李玉衡

近年來(lái)，隨著人們對(duì)藥品不良反應(yīng)問(wèn)題的重視，有關(guān)中藥的不良反應(yīng)也逐漸引起關(guān)注。2006年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局先后通報(bào)了13種中藥?kù)o脈注射劑的不良反應(yīng)。全國(guó)政協(xié)委員、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究員周超凡近年經(jīng)過(guò)對(duì)朱砂、雄黃及中藥注射劑用藥安全進(jìn)行充分調(diào)研后，發(fā)現(xiàn)成方制劑中朱砂、雄黃劑量超標(biāo)問(wèn)題很嚴(yán)重，其中不乏朱砂安神丸、牛黃解毒丸等經(jīng)典名藥。在2007年的兩會(huì)上，周超凡提出關(guān)于“加強(qiáng)朱砂、雄黃藥用價(jià)值及中藥注射劑用藥安全再評(píng)價(jià)”提案［周超凡等33位委員提出的關(guān)于應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)朱砂、雄黃藥用價(jià)值的再評(píng)價(jià)的提案，被列為政協(xié)十屆全國(guó)委員會(huì)第五次會(huì)議第2871號(hào)（醫(yī)藥衛(wèi)體類245號(hào)）提案］引起廣泛關(guān)注。近日，本刊記者就此問(wèn)題專訪了周超凡研究員。

記者：今（2007）年的兩會(huì)中、您提出了關(guān)于加強(qiáng)朱砂、雄黃藥用價(jià)值的再評(píng)價(jià)的議案，您能否先介紹一下目前朱砂、雄黃在我國(guó)中成藥中的使用情況？

周超凡：中醫(yī)以礦物入藥的歷史悠久，重鎮(zhèn)安神的朱砂、辟蛇蝎毒蟲的雄黃就是其中的代表。我國(guó)應(yīng)用朱砂、雄黃已經(jīng)有兩千多年歷史，但由于古代歷史條件的限制，臨床對(duì)于朱砂、雄黃的不良反應(yīng)問(wèn)題不可能很清楚，也更不清楚里面含有的化學(xué)成分，所以一直在用?，F(xiàn)在經(jīng)科學(xué)測(cè)定，朱砂含汞，雄黃含砷，都是國(guó)際社會(huì)嚴(yán)格限用于藥品的成分。朱砂的主要成分是硫化汞（HgS），含朱砂的中藥制劑不良反應(yīng)多是因汞引起的，曾經(jīng)就有報(bào)道長(zhǎng)期服用朱砂安神丸引起汞中毒的病例。現(xiàn)在很多熱衷于減肥的女性喜歡服用一些具有清熱、通便、安神作用的制劑，殊不知其中就含有朱砂。若長(zhǎng)期服用這些汞、砷超標(biāo)的中藥，會(huì)導(dǎo)致汞、砷等在體內(nèi)蓄積，造成嚴(yán)重的肝、腎功能損害，并可能損害人的血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。

雄黃的主要成分是二硫化二砷（As2S2），含雄黃的中藥制劑不良反應(yīng)很可能就是砷引起的，如果含雄黃的中藥制劑炮制、制備或儲(chǔ)存不當(dāng)，可能導(dǎo)致雄黃中的二硫化二砷氧化為As2O3，砷對(duì)人的危害取決于其水溶性，水溶性高的As2O3是劇毒物。砷及其化合物對(duì)人體各系統(tǒng)的毒性反應(yīng)表現(xiàn)為急性和慢性毒性，慢性砷中毒患者更容易發(fā)生皮膚的惡性腫瘤，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，As2O3經(jīng)口服成人中毒劑量為10～15mg，致死量為60mg。

記者：您什么時(shí)候開始關(guān)注朱砂、雄黃的安全性問(wèn)題？我國(guó)目前的中成藥含朱砂、雄黃的數(shù)量多嗎？

周超凡：20世紀(jì)90年代我就寫過(guò)關(guān)于朱砂、雄黃在成方制劑中應(yīng)用安全性問(wèn)題的文章?！吨袊?guó)藥典》曾經(jīng)兩次大幅度降低朱砂、雄黃的劑量，但仍有很多相關(guān)超劑量的成方制劑存在。這次為了弄清朱砂、雄黃的藥用情況，我和我的同事用了兩個(gè)多月的時(shí)間，全部人工檢出了我國(guó)現(xiàn)行4大國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中含朱砂、雄黃的成方制劑數(shù)量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)行4大國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中含朱砂、雄黃的成方制劑多達(dá)440種，占所收載的全部成方制劑的6．34%，其中不乏朱砂安神丸、牛黃解毒丸等經(jīng)典名藥。

在2005年版《中國(guó)藥典》中，收載了含朱砂、雄黃的成方制劑53種，占其收載的全部成方制劑的10%；《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·中藥成方制劑》（以下簡(jiǎn)稱《部頒標(biāo)準(zhǔn)》）中收載319種，占其全部成方制劑的7．87%；《國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編·中成藥地方標(biāo)準(zhǔn)上升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)部分》（以下簡(jiǎn)稱《地升國(guó)標(biāo)準(zhǔn)》）中收載53種，占其全部成方制劑的3．49%?！秶?guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)·新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》（以下簡(jiǎn)稱《新藥標(biāo)準(zhǔn)》）中收載15種，占其全部成方制劑的1．79%。

目前，《中國(guó)藥典》規(guī)定的朱砂和雄黃的日用劑量分別為0．1～0．5g和0．05～0．1g。然而從所調(diào)查的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載的藥物來(lái)看，含超劑量朱砂的成方制劑有170種，含超劑量雄黃的有66種。其中，在《中國(guó)藥典》中未發(fā)現(xiàn)含超劑量朱砂的成方制劑，但含超劑量雄黃的有11種；《部頒標(biāo)準(zhǔn)》中含超劑量朱砂的成方制劑有167種，含超劑量雄黃的有48種；《地升國(guó)標(biāo)準(zhǔn)》中含超劑量朱砂的成方制劑有3種，含超劑量雄黃的有7種，除了一些含量不清的藥物，現(xiàn)已查明在含朱砂、雄黃的成方制劑中，含朱砂的有247種，含雄黃的有78種，兼含朱砂、雄黃的有115種。在這些成方制劑中，供內(nèi)服的有392種，局部給藥的有33種，小兒專用藥有100種，兼供小兒應(yīng)用的有79種。近年來(lái)，由于國(guó)內(nèi)的中藥成方制劑中朱砂和雄黃劑量嚴(yán)重超標(biāo)而屢屢被國(guó)外禁用，我國(guó)曾經(jīng)出口給英國(guó)的中藥中就被查出汞的含量是英國(guó)國(guó)家允許含量的11．7萬(wàn)倍。

記者：成方制劑中朱砂和雄黃劑量超標(biāo)令人擔(dān)憂，您的提案中還提到了成方制劑中含朱砂和雄黃的鑒別方法、含量測(cè)定的缺失等問(wèn)題，您能否詳細(xì)介紹一下？

周超凡：鑒別方法是識(shí)別藥品真?zhèn)蔚囊罁?jù)，也是控制藥品質(zhì)量最基本的指標(biāo)之一。在我們調(diào)查的440種含有朱砂、雄黃的成方制劑中，有82種含朱砂、雄黃的成方制劑根本沒有鑒別方法。沒有鑒別方法就無(wú)法鑒別藥物真?zhèn)?，若不及時(shí)補(bǔ)上這一漏洞，保證藥品質(zhì)量就是一句空話。

缺乏含量測(cè)定也是此類中成藥用藥安全的一大隱患。目前發(fā)現(xiàn)，含量測(cè)定中以朱砂為指標(biāo)的只有27種，以雄黃為指標(biāo)的只有1種。而《新藥標(biāo)準(zhǔn)》中，因?yàn)槭蛰d的此類成方制劑只有組成藥物名稱，沒有組成藥物劑量，導(dǎo)致多項(xiàng)指標(biāo)無(wú)法計(jì)算。朱砂所含的汞和雄黃所含的砷均屬有毒元素，若成方中不測(cè)其含量，將給患者用藥安全埋下隱患。

記者：您認(rèn)為國(guó)家現(xiàn)在應(yīng)該從哪些方面對(duì)含朱砂和雄黃成方制劑的藥用價(jià)值進(jìn)行研究？

周超凡：盡管我們國(guó)家現(xiàn)在含有朱砂、雄黃的成方制劑很多，但對(duì)朱砂和雄黃的藥用價(jià)值研究還不深入，急需組織有關(guān)科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)對(duì)其進(jìn)行研究。

第一是解決安全性問(wèn)題。因?yàn)楝F(xiàn)在還沒有確切的研究數(shù)據(jù)能說(shuō)明朱砂、雄黃的成方制劑如何使用才能安全有效，具體應(yīng)用多長(zhǎng)時(shí)間、多大劑量才會(huì)引起不良反應(yīng)。特別是專供小兒、孕婦、哺乳期婦女使用的含朱砂、雄黃的成方制劑的安全性問(wèn)題，均需要對(duì)其再評(píng)價(jià)給出明確答案。

第二是有效性問(wèn)題。幾千年前選用朱砂、雄黃入藥有其合理性，因?yàn)楫?dāng)時(shí)的歷史條件所限，缺乏安神定志、解毒辟穢的藥物，所以將有此功效的朱砂、雄黃入藥無(wú)可厚非?？茖W(xué)發(fā)展到了今天，功效與之相同甚至更好，服用方便、安全的藥物有很多，但現(xiàn)在環(huán)境污染嚴(yán)重，人體的礦物質(zhì)和重金屬的蓄積已經(jīng)超過(guò)古人，如果這時(shí)還將有著潛在危險(xiǎn)的朱砂、雄黃入藥，就很有可能不但治不好病，還會(huì)雪上加霜。因此，含朱砂、雄黃的成方制劑是否確實(shí)有效等都需要進(jìn)行再評(píng)價(jià)。

第三是合理性問(wèn)題。目前含有朱砂、雄黃的成方制劑中，有的品種組成的藥多達(dá)94味，有的品種中朱砂、雄黃含量微乎其微。朱砂、雄黃在其中的作用如何，是否有存在的必要；小兒患者使用含朱砂、雄黃的成方制劑是否合理；有些含朱砂、雄黃的藥物組成、用量比例雷同，只是品名、劑型不同是否都應(yīng)保留等，均需要再評(píng)價(jià)。此外，現(xiàn)行《中國(guó)藥典》對(duì)朱砂、雄黃的相關(guān)規(guī)定自相矛盾?！吨袊?guó)藥典》規(guī)定汞的含量為微克級(jí)水平，砷的含量為納克級(jí)水平。且含朱砂、雄黃的成方制劑的名稱、組成藥物名稱、藥物組成寫法、藥品說(shuō)明書寫法等，也需要進(jìn)行規(guī)范。

記者：您的另一個(gè)提案是建議對(duì)中藥注射劑的不良反應(yīng)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，是不是現(xiàn)在中藥注射劑不良反應(yīng)現(xiàn)象比較多？

周超凡：目前中藥不良反應(yīng)的比例占所有藥品不良反應(yīng)的14%。我們?cè)趯?duì)中藥的安全性研究中發(fā)現(xiàn)，在所有中藥引起的不良反應(yīng)中，不良反應(yīng)比例最高、危害最大的當(dāng)屬中藥注射劑，中藥注射劑的不良反應(yīng)占所有中藥不良反應(yīng)的比例為75%，占了3／4；其他丸、散、膏、丹、顆粒劑、膠囊劑等44種劑型只占1／4。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2006年《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》第1～10期通報(bào)的16種中成藥不良反應(yīng)藥品中，中藥注射劑占8種。因此需要盡快對(duì)上市后的所有中藥注射劑安全性進(jìn)行再評(píng)價(jià)。

記者：聽說(shuō)您曾經(jīng)寫了10篇文章分別從中藥注射劑的處方組成、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床療效、安全評(píng)價(jià)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等多個(gè)方面，系統(tǒng)地分析了中藥注射劑，您能否為我們?cè)俳榻B一下？

周超凡：中藥注射劑目前正處于產(chǎn)量大、研發(fā)勢(shì)頭強(qiáng)勁的狀態(tài)，但其化學(xué)成分復(fù)雜、制備工藝不完善、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠合理、臨床療效缺乏嚴(yán)格觀察、不良反應(yīng)較多，需要通過(guò)上市后再評(píng)價(jià)為今后的發(fā)展提供依據(jù)。

我們先從處方組成上說(shuō)。發(fā)達(dá)國(guó)家（如歐盟諸國(guó)）的植物藥制劑一般都由單味藥制成；即使復(fù)方制劑，其藥味也多在2～3味，以不超過(guò)5味為其基本要求。而我國(guó)當(dāng)前列入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑中，屬于復(fù)方制劑有50種（45．87%），其中原料藥3味以上的34種（31．12%），超過(guò)5味的16種（如復(fù)方大青葉注射液、復(fù)方風(fēng)濕寧注射液等），超過(guò)7味的6種（如伊痛寧注射液、清開靈注射液、復(fù)方蛤青注射液等），有的多達(dá)12味（如清熱解毒注射液）。藥物組成決定藥物的性質(zhì)。從組成藥味品種看，在59種單味注射劑所涉及的51種原料藥中，非藥典法定品種占37．24%，多達(dá)19種，有的復(fù)方注射劑6味原料藥中就有4味藥屬于非藥典法定品種（如某注射液中的七葉蓮、寬筋藤、過(guò)崗龍、雞骨香）。注射劑的原料藥味越多，成分越復(fù)雜，制備工藝難度越大，越容易引起不良反應(yīng)。以非藥典法定品種為原料，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、化學(xué)成分、毒性大小等往往資料更少，會(huì)加大安全性研究難度；有些難溶性的礦物質(zhì)如石膏、赤石脂等是否適合選為注射劑原料很值得研究。

再?gòu)闹苽涔に嚿峡?，?dāng)前列入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑，其制備工藝采用提取有效成分單體占5．50%（6種），提取有效部位占12．84%（14種），水煎醇沉占32．11%（35種），醇提水沉占8．26%（9種），水蒸氣蒸餾占10．9%（11種），綜合法占17．34%（19種），工藝保密占11．1%（12種），其他占2．75%（3種）去12個(gè)保密品種工藝不得而知外，在97個(gè)品種中，很少見有新方法、新技術(shù)、新工藝的應(yīng)用；除去6個(gè)提取有效成分單體的品種和其他個(gè)別品種外，包括提取有效部位和綜合法制備的絕大部分品種在內(nèi)，不僅成品所含成分很復(fù)雜、難免混入許多雜質(zhì)，而且由于普遍采用反復(fù)醇沉和活性炭處理，勢(shì)必丟失不少有效成分。僅用上述幾種簡(jiǎn)單的提取、制備工藝來(lái)生產(chǎn)藥物組成各不相同、化學(xué)成分極其復(fù)雜的中藥注射劑是否合理，很需要對(duì)其制備工藝進(jìn)行再評(píng)價(jià)。

含量測(cè)定是控制藥品質(zhì)量不可或缺的重要指標(biāo)，注射劑直接注入人體，屬于質(zhì)量管理最嚴(yán)格的現(xiàn)代常用劑型，我國(guó)的相關(guān)法規(guī)也明確規(guī)定注射劑要做含量測(cè)定。然而，出人意料的是有9種中藥注射劑沒有含量測(cè)定，占109種注射劑的8．26%，如含有作用較強(qiáng)烈的蟾酥、附子制成的9味藥復(fù)方注射液，也未設(shè)立含量測(cè)定項(xiàng)目。像中藥這樣影響因素多，原藥材質(zhì)量不夠穩(wěn)定的天然藥，即使單獨(dú)一味藥，其制劑質(zhì)量已經(jīng)不容易控制了，十多味藥組成的復(fù)方注射劑連含量測(cè)定項(xiàng)目都沒有，其質(zhì)量怎能保證！

療效可靠是藥品上市的基本條件。我們?cè)趯?duì)中藥注射劑的有效性研究中發(fā)現(xiàn)，很多中藥注射劑療效不確切，以治療感染性疾病的雙黃連注射劑為例，在對(duì)其482份研究病歷中發(fā)現(xiàn)，只有45份（占1．3%）未合用西藥抗菌藥物。中藥單獨(dú)使用臨床療效如何，聯(lián)合使用臨床療效提高多少，都還是一個(gè)未知數(shù)。

中藥注射劑沒有明確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也是一個(gè)令人擔(dān)憂的問(wèn)題。放眼世界，尚未見有如中藥注射劑那樣直接將天然原料藥經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單工藝制作，用專屬性不強(qiáng)的定性、定量指標(biāo)去控制化學(xué)成分非常復(fù)雜的注射劑；也未見到有效物質(zhì)含量不低于總固體量70%（靜脈用不低于80%）就能認(rèn)可的注射劑；更未見有10多個(gè)由不同天然藥制成、功能主治有別而含量測(cè)定指標(biāo)一樣（如都測(cè)定總黃酮）的注射劑。因此，現(xiàn)有中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)究竟應(yīng)該怎樣定，豈能不需要再評(píng)價(jià)？

再看中藥注射劑對(duì)照品的應(yīng)用和化學(xué)反應(yīng)的應(yīng)用。在復(fù)方中藥注射劑的薄層色譜鑒法別中，有用一種對(duì)照品同時(shí)鑒別兩種藥物的情況。如用烏頭堿同時(shí)對(duì)照鑒別川烏和草烏、用阿魏酸同時(shí)對(duì)照鑒別當(dāng)歸和川芎、用綠原酸同時(shí)對(duì)照鑒別金銀花和茵陳等，因?yàn)楸昏b別的兩種藥物都含有對(duì)照品成分。因此，只要有一味藥存在就能出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，有兩味藥存在也會(huì)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，這種鑒別方法顯然是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹?/p>

此外，在復(fù)方中藥注射劑中，還存在用一種化學(xué)反應(yīng)同時(shí)鑒別兩種或更多種藥物的情況，如用苷糖和糖的反應(yīng)同時(shí)鑒別大黃、羌活、拳參（此3種藥都屬于陽(yáng)性），用對(duì)二甲氨基苯甲醛硫酸反應(yīng)同時(shí)對(duì)照鑒別板藍(lán)根和大青葉（這2種藥都屬于陽(yáng)性），用鑒別揮發(fā)油的香草醛硫酸反應(yīng)對(duì)照鑒別牡丹皮、金錢草、柴胡的總揮發(fā)油和對(duì)照鑒別川芎、當(dāng)歸、羌活、獨(dú)活、防風(fēng)、白芷、細(xì)辛的總揮發(fā)油等，這樣的方法就更不科學(xué)了。

最后從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)來(lái)看中藥注射劑。以每天的劑量比較，注射劑較其他常規(guī)劑型價(jià)格昂貴。而目前治療同一種病往往有許多不同辦法（含非藥物療法）可供選擇，總結(jié)中藥注射劑在什么情況是非用不可的，從節(jié)約資源、減輕國(guó)家和個(gè)人負(fù)擔(dān)的角度出發(fā)，都有必要從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度進(jìn)行全面的上市后再評(píng)價(jià)。

記者：您當(dāng)選全國(guó)政協(xié)委員有20年了，每年都有很多新提案，這次您為什么會(huì)提出這兩個(gè)關(guān)于中藥再評(píng)價(jià)的議案？

周超凡：藥品是否安全、有效是人命關(guān)天的大事。我認(rèn)為作為一個(gè)醫(yī)藥衛(wèi)生工作者，應(yīng)具有強(qiáng)烈的社會(huì)責(zé)任感，做到時(shí)時(shí)關(guān)注人們的用藥安全。以往多數(shù)人認(rèn)為中藥無(wú)毒性反應(yīng)和（或）副作用或較小，但近年來(lái)，隨著人們對(duì)藥品不良反應(yīng)的日益重視，中藥的不良反應(yīng)問(wèn)題也逐漸浮出水而。

為保證人民的用藥安全，需要對(duì)那些易發(fā)生不良反應(yīng)的中藥進(jìn)行再評(píng)價(jià)工作。藥品再評(píng)價(jià)工作在國(guó)際上是藥品監(jiān)管的重點(diǎn)，在我國(guó)藥監(jiān)工作中也占重要位置。但藥品上市后再評(píng)價(jià)工作是個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，在我國(guó)剛剛起步，我們應(yīng)該從保障人民用藥安全的高度出發(fā)，重視藥品的再評(píng)價(jià)工作，制定工作目標(biāo)，構(gòu)建技術(shù)評(píng)價(jià)體系，采取企業(yè)自行再評(píng)價(jià)和國(guó)家強(qiáng)制性再評(píng)價(jià)相結(jié)合的辦法，先從問(wèn)題較多，用量較大的重點(diǎn)品種入手，尤其是對(duì)于那些毒性反應(yīng)很大，對(duì)人民生命安全造成極大威脅的藥物，該用的就用，不該用的就得淘汰，否則中藥就無(wú)法跟國(guó)際接軌了。

【原文見李玉衡．中藥注射劑及含朱砂、雄黃制劑安全性再評(píng)價(jià)刻不容緩——中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究員周超凡談朱砂、雄黃及中藥注射劑的用藥安全［J］．首都醫(yī)藥，2007，14（5）：30－32．】