一、卵巢腫瘤抗原

隨著單克隆抗體技術(shù)和免疫標(biāo)記技術(shù)的發(fā)展，檢測診斷癌癥的相關(guān)抗原越來越多。

1.糖類抗原125（CA125） 在惡性腫瘤尤其是卵巢腫瘤診斷中已被廣泛使用。胚胎發(fā)育期的體腔上皮可找到此抗原，如子宮內(nèi)膜、宮頸內(nèi)膜、腹膜、胸膜及心包膜等，但正常胎兒及成年人正常卵巢組織中不存在。CA125是用卵巢漿液性囊腺癌細(xì)胞免疫小鼠并與骨髓瘤細(xì)胞雜交得到的單克隆抗體，取名為OC125，所能識別的抗原，是一種位于染色體19p13.2區(qū)域，并含有5797個堿基對的跨膜糖蛋白，屬于IgG1。由于其氨基酸序列具有一些黏蛋白分子的特性，故將其命名為CA125?；?yàn)镸UC16，而且通過轉(zhuǎn)染技術(shù)已經(jīng)證實(shí)MUC16就是CA125。CA125相對分子質(zhì)量為20萬～100萬，為高分子糖蛋白。外形呈環(huán)行結(jié)構(gòu)，含24%的糖類，是一種類似黏蛋白的糖蛋白復(fù)合物，屬于IgG。健康成年人IgG1的濃度＜35U/ml。CA125是由Bast1981年首先用卵巢漿液性腺癌細(xì)胞系制備成單克隆抗體（OC125）。因其主要在卵巢中發(fā)現(xiàn)，故又稱卵巢相關(guān)抗原B。正常細(xì)胞系、胎兒、成年人的正常組織或良性卵巢組織無OC125抗原。

自卵巢癌相關(guān)抗原CA125應(yīng)用于臨床之后，眾多學(xué)者對其進(jìn)行了廣泛深入研究，赫平和李昌忠的研究結(jié)果表明，CA125與卵巢上皮癌臨床分期有明顯關(guān)系。在各期陽性率從高到低依次為Ⅳ期、Ⅲ期、Ⅱ期、Ⅰ期。雖然早期（Ⅰ期）診斷陽性率低，部分病例漏診，但動態(tài)觀察CA125隨著病情發(fā)展其明顯升高，兩者呈平行關(guān)系。沙玲等認(rèn)為，術(shù)后2個月內(nèi)的血清CA125水平有可能不能準(zhǔn)確地反映手術(shù)腫瘤減滅程度，而術(shù)后24個月內(nèi)的血清CA125水平可以反映手術(shù)腫瘤減滅程度。一些學(xué)者曾用二次探查術(shù)評價CA125對病情監(jiān)測的準(zhǔn)確性，并以CA125＞35U/ml為陽性界值，陽性預(yù)告值為100%，但陰性預(yù)告值僅為50%。當(dāng)CA125＞35U/ml時總是預(yù)示有腫瘤的存在。即便剖腹術(shù)后一時找不到復(fù)發(fā)灶也不可放棄努力。很可能在腹膜后淋巴結(jié)群中找到轉(zhuǎn)移灶。同理CA125＜35U/ml也不可忽視。因?yàn)镃A125＞35U/ml時有85%的患者有癌組織存在，而CA125＜35U/ml的患者癌組織存在者僅占28%。同樣有很多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，血清CA125值在20～35U/ml的化療患者，二次探查術(shù)中發(fā)現(xiàn)部分患者有腫瘤復(fù)發(fā)，甚至有學(xué)者提出CA125安全值應(yīng)定在15U/ml以下。這些研究均表明，對臨界值以下的CA125水平動態(tài)觀察有重要的臨床價值?？傊瓹A125在卵巢癌的診斷、療效監(jiān)測和免疫治療方面顯示出可喜的應(yīng)用前景。

2.HE4 是由位于染色體20q12-13.1的HE4基因（又名WFDC2）編碼，為含有乳清酸型4個二硫鍵核心域（WFDC）的蛋白質(zhì)，相對分子質(zhì)量為13 000左右。HE4可通過血清檢測，主要在生殖系統(tǒng)、上呼吸道、乳腺上皮、腎遠(yuǎn)曲小管、結(jié)腸黏膜中表達(dá)，正常卵巢表面上皮中無HE4表達(dá)；在卵巢漿液性癌中的表達(dá)水平最高，在肺癌、乳腺癌、移行細(xì)胞癌、胰腺癌中HE4也有中到高水平表達(dá)，在結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、前列腺癌中則多為低水平表達(dá)。1999年，Schummer等通過cDNA微陣列、反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和Northerm印跡雜交等方法分析了不同來源的卵巢癌及癌旁組織中的HE4基因表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)其mRNA在卵巢癌組織高表達(dá)，但在癌旁組織中不表達(dá)。隨后Hough等應(yīng)用基因表達(dá)大規(guī)模序列分析法證實(shí)了上述研究結(jié)果。Bingle等報道，HE4蛋白雖可表達(dá)于正常組織，并非腫瘤特異性蛋白，但與卵巢癌組織比較存在表達(dá)量的差異，說明HE4有可能成為提高卵巢癌診斷敏感性的新的標(biāo)志物。2003年，Hellstrom等通過免疫組化方法以及對卵巢癌患者和健康人血清中的HE4蛋白水平的比較，發(fā)現(xiàn)HE4在卵巢癌組織中表達(dá)普遍上調(diào)，并且在大多數(shù)卵巢癌患者的血清中含量水平升高，證實(shí)該蛋白可作為臨床診斷卵巢癌的一個新指標(biāo)。Moore等對與卵巢癌高度相關(guān)的數(shù)個盆腔包塊患者的標(biāo)志物進(jìn)行一系列的血清學(xué)檢測，并建立對數(shù)回歸模型水平進(jìn)行交叉組合分析發(fā)現(xiàn)，就單一標(biāo)志物而言，HE4在良性疾病中的表達(dá)小于CA125，有更好的特異性；就組合標(biāo)志物而言，HE4與CA125聯(lián)合檢測不僅是不同的腫瘤標(biāo)志物組合中敏感度最高的，而且HE4還可增加CA125的敏感性和特異性，具有最高的預(yù)測性。

3.甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）

1924年Abeler在生長肝癌的小鼠血清中發(fā)現(xiàn)，因其電泳位置相當(dāng)于a球蛋白，又存在于胎兒血清中，故名AFP。胚胎蛋白中除AFP外，還有a2HF，βSFP及γFP。AFP在胚胎早期血中可達(dá)4～5mg/L，以后逐漸下降，成年人時血清中不超過2～15ng/ml。AFP是—種糖蛋白，具有一個多肽鏈，理化性質(zhì)與血清蛋白相近。能與雌激素結(jié)合，抑制淋巴細(xì)胞的活力。它在哺乳動物胚胎期由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和卵黃囊細(xì)胞合成，來源于內(nèi)胚層的胃腸道黏膜細(xì)胞也可以少量合成。當(dāng)干細(xì)胞或生殖胚胎組織發(fā)生惡性病變時有關(guān)基因重新被激活，使原來已喪失合成AFP能力的細(xì)胞又重新開始合成，以致血中的AFP含量明顯升高。對成年人肝癌、卵巢內(nèi)胚竇瘤、未成熟畸胎瘤、胚胎癌、睪丸生殖細(xì)胞瘤等，均可在血清中測出，孕婦血中峰值在妊娠15周左右，也可用于檢測胚胎的神經(jīng)管異常，如脊柱裂、無腦兒等。肝癌、肝炎、肝硬化患者，均有不同程度升高。

4.癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA） 1965年Gold等提出的一種糖蛋白，是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的可溶性糖蛋白，每一分子平均由45%的蛋白質(zhì)及55%糖類組成，含有巖藻糖、甘露糖、半乳糖及唾液酸。其抗原決定簇較多，不僅存在于正常6～24周胎兒胃腸道上皮細(xì)胞膜上，還存在于腸道腺癌細(xì)胞中，也見于肺癌、乳腺癌、膀胱癌等。相對分子質(zhì)量約為200×103。研究表明，它的組分并非單一。CEA的編碼基因位于19號染色體。1965年Gold和Freedman首先從人的結(jié)腸癌的組織發(fā)現(xiàn)胚胎性致癌抗原。正常成年人血清CEA水平極低，而失去極性的癌細(xì)胞分泌CEA進(jìn)入血液和淋巴，導(dǎo)致血液中CEA水平增高。CEA并非一種癌的特異性抗原，而是癌的一種相關(guān)抗原，缺少特異性。女性生殖系統(tǒng)腫瘤的診斷也有一定參考價值。在婦科惡性腫瘤中，子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢上皮癌及非上皮性癌、血清陽性率分別為41.4%，27.6%，39.5%，30.0%。25%～60%的卵巢癌患者CEA可為陽性，其血清值與卵巢癌的分期、分級、預(yù)后及組織類型有關(guān)。CEA對卵巢上皮性腫瘤較敏感，特別是卵巢黏液性癌的診斷有一定參考價值。

5.細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶1（cytoso licthym idinekinas-1，TK1） 近年新發(fā)現(xiàn)的與DNA合成和細(xì)胞增殖緊密相關(guān)的關(guān)鍵酶之一。正常人血清中的TK1活性和濃度水平極微，隨著癌細(xì)胞的增殖，TK1的活性和含量增高。TK1是嘧啶代謝循環(huán)的關(guān)鍵酶之一，在ATP為供者和Mg2＋參與的條件下，催化脫氧胸苷為胸苷單磷酸（thymidine monophosphate，TMP），TK1是胸苷激酶的同工酶，定位于細(xì)胞質(zhì)，免疫組織化學(xué)染色表現(xiàn)為細(xì)胞質(zhì)呈棕黃色。測定TK1在組織中的表達(dá)情況可為判斷患者的預(yù)后提供一定依據(jù)。研究表明TK1表達(dá)程度和表達(dá)強(qiáng)度可能為判斷上皮細(xì)胞從良性到惡性變化提供依據(jù)。此外，原始干細(xì)胞所在位置常為TK1表達(dá)陽性的位置，說明干細(xì)胞的增殖與TK1的表達(dá)有關(guān)。

6.配對盒基因2（paired box2，Pax 2）

發(fā)育調(diào)控基因Pax基因家族的一個重要成員，與人類許多重要器官的發(fā)育密切相關(guān)。Pax2通過抑制p53基因啟動子和p53反式激活而發(fā)揮抑制p53基因表達(dá)的功能。免疫組化染色陽性定位于細(xì)胞核。Tung等認(rèn)為，低度惡性潛能的卵巢腫瘤和低級別漿液性卵巢癌與高級別漿液性卵巢癌在致腫瘤的連續(xù)譜中代表不同的分化階段以及不同的發(fā)展路徑，并且通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Pax2在低級別卵巢漿液性癌腫是一個上調(diào)基因，免疫組化染色發(fā)現(xiàn)具有低度惡性潛能的腫瘤和低級別癌較高級別卵巢癌中的核染色更為明顯。因此Pax2可以用來作為卵巢腫瘤分級的一個客觀指標(biāo)，這對卵巢腫瘤的生物學(xué)研究將是一個新的嘗試。

7.Wilms瘤基因1（Wilms tumor suppressor gene 1，WT 1） 位于11p13。在泌尿生殖道的發(fā)育中起作用，具有抑癌功能。Wilms瘤基因產(chǎn)物是細(xì)胞核內(nèi)的一種DNA結(jié)合蛋白。免疫組化染色陽性定位于細(xì)胞核。Wirote等研究發(fā)現(xiàn)，50%的卵巢高分化漿液性癌WT 1呈陽性表達(dá)。也有報道在卵巢漿液性癌中的表達(dá)陽性率為93%，陽性率表達(dá)的差異性原因尚不清楚。Wirote等還發(fā)現(xiàn)，WT 1的基因表達(dá)與Pax2有關(guān)，從而闡述了WT 1可能與卵巢癌的細(xì)胞分化有關(guān)，高級別卵巢癌WT 1基因的高表達(dá)提示可能預(yù)后不良。

8.p53基因 全長約20 000 bp，定位于人類染色體17p13.1，分為野生型和突變型2種。野生型p53基因可使DNA受損傷的細(xì)胞停止于G1期，如損傷的DNA被修復(fù)，則可進(jìn)入S期；如果損傷嚴(yán)重而不能修復(fù)，則出現(xiàn)程序性死亡。因此p53又被形象地稱為“分子警察”。突變型p53則具有癌基因的作用，促進(jìn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，用免疫組織化學(xué)方法檢測腫瘤組織，過表達(dá)提示存在p53基因突變。p53基因的突變和p53蛋白的過度表達(dá)提示患者不良預(yù)后和復(fù)發(fā)的可能。由于p53突變機(jī)制的不同，可能與卵巢癌的病理級別有一定關(guān)系，不同的病理分級p53的基因表達(dá)程度不同。因此，p53表達(dá)異?？赡軈⑴c了卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展過程，與卵巢癌臨床病理因素及預(yù)后密切相關(guān)，可作為判斷卵巢癌預(yù)后的重要生物學(xué)指標(biāo)。

9.survivin與livin 是一種細(xì)胞凋亡抑制蛋白，其表達(dá)時間為G2/M期。其作用是阻礙gaspase激活來抑制細(xì)胞凋亡，survivin在細(xì)胞分裂的前、中期濃集于染色體的著絲粒，后期定位于中間紡錘體和中間體，顯示其也參與對細(xì)胞有絲分裂的調(diào)控。Cohen等通過免疫組織學(xué)學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌不同病理級別Survivin表達(dá)不同，說明survivin陽性表達(dá)可能在卵巢腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，與卵巢癌的臨床分期、病理分級有密切的相關(guān)性，可能成為卵巢上皮性癌預(yù)測預(yù)后的一個有用指標(biāo)。

與survivin同屬于一個家族的livin蛋白，與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。根據(jù)livin基因結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，Livin可能參與調(diào)控胱蛋白天冬酶信號通路、絲裂原激活蛋白激酶途徑與Wnt/beta-catenin信號通路，有研究指出，livin表達(dá)升高在卵巢上皮癌的發(fā)生、分化進(jìn)展過程中起重要作用。

10.維A酸類化合物 維生素A的衍生物，通過激活其特異核受體[維A酸核受體（retinoic acid receptor，RAR）和維A類X受體（retinoid X receptor，RXR）]蛋白來調(diào)控核基因的表達(dá)。RAR和RXR各自有α，β，γ等3個亞型，與卵巢癌關(guān)系最為密切的核受體為RARα和RXRβ。全反式維A酸（all-trans retinoic acid，ATRA）是一經(jīng)典的細(xì)胞誘導(dǎo)分化劑，可以誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞向高分化甚至良性方向轉(zhuǎn)化，降低腫瘤的惡性程度，同時幾乎沒有化療藥物的細(xì)胞毒作用，ATRA主要作用于RAR和RXR，通過核受體形成RARα-RXRα異二聚體。劉琦等認(rèn)為，ATRA可使卵巢癌細(xì)胞停滯于G1中晚期，抑制其進(jìn)入S期，從而對卵巢癌具有抑制作用。免疫組織化學(xué)染色RAR及RXR陽性主要定位于核，其中RARα的表達(dá)與臨床分期、病理分級有關(guān)，分期越晚，陽性表達(dá)率越高，惡性程度也越高，但與卵巢癌的病理類型及浸潤情況無關(guān)。

11.CD24 一種細(xì)胞膜表面的膜糖蛋白，參與了細(xì)胞間黏附過程，在細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)過程中發(fā)揮調(diào)控作用。CD24作為一種細(xì)胞黏附分子與腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)化、生長、增殖演進(jìn)過程中具有不可估量的作用。CD24的研究目前主要集中在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展上，更多數(shù)據(jù)支持CD24具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等作用，并與預(yù)后密切相關(guān)。Baumann等發(fā)現(xiàn)，CD24在不同來源的癌細(xì)胞株生長過程中起重要作用。Nestl等應(yīng)用Northern雜交印跡和免疫組化方法對小鼠腫瘤細(xì)胞及人類腫瘤組織進(jìn)行研究，證實(shí)CD24表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移表型相關(guān)，提示CD24高表達(dá)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移行為發(fā)生。Lee等通過meta分析研究，在女性生殖道腫瘤CD24的陽性率為68%，結(jié)果強(qiáng)烈支持CD24是一個預(yù)后不良的重要標(biāo)記物，尤其是促進(jìn)卵巢癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。因此，CD24有望成為一個非常有用的腫瘤生物治療靶點(diǎn)的標(biāo)記物。

12.CD44分子 屬于細(xì)胞黏附分子家族，人類CD 44基因位于11號染色體短臂上，是具有20個外顯子的單基因，其中10個外顯子編碼正常的CD44（H-CAM），另外10個外顯子（v1-v10）表達(dá)產(chǎn)物為細(xì)胞特異黏附分子CD44剪接變異體。目前研究最多的為CD44v3，v5，v6及H等。CD44v3與腫瘤的特征、局部免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。CD44v5主要出現(xiàn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，通過細(xì)胞內(nèi)氨基端結(jié)構(gòu)影響細(xì)胞內(nèi)骨架蛋白的構(gòu)成和分布，參與腫瘤轉(zhuǎn)移。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤病理分化程度的降低，CD44v5陽性表達(dá)率均呈增高趨勢。CD44v6在卵巢惡性上皮性腫瘤的表達(dá)表明該腫瘤可能已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，且預(yù)后差，在其他類型癌中已證實(shí)CD44v6與腫瘤的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。CD44 H又稱歸巢黏附分子，是參與卵巢癌種植轉(zhuǎn)移的必要因素，還是間質(zhì)干細(xì)胞的標(biāo)記物。它在間質(zhì)中分布廣泛，是介導(dǎo)細(xì)胞信息傳遞的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，能模仿淋巴細(xì)胞歸巢過程，參與腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。CD44的變異糖基化有促進(jìn)腫瘤黏附的作用，變異的CD44常在轉(zhuǎn)移灶中被發(fā)現(xiàn)，因此，隨著卵巢癌臨床分期的進(jìn)展及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，CD44v5/v6陽性表達(dá)率均顯著增加。有研究表明，CD44的表達(dá)陽性率增高，與卵巢癌的增殖相關(guān)。目前很多研究都認(rèn)為，CD44可能是腫瘤干細(xì)胞的免疫表型特征之一。

13.CD133蛋白 是在人類造血干/祖細(xì)胞上的一種跨膜糖蛋白，最初被認(rèn)定為造血干細(xì)胞的特異性標(biāo)志。后來發(fā)現(xiàn)CD133蛋白在神經(jīng)干細(xì)胞、表皮干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞等多種干/祖細(xì)胞中都有表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，CD133在白血病干細(xì)胞、腦腫瘤干細(xì)胞、大腸癌干細(xì)胞、前列腺癌干細(xì)胞、肝癌干細(xì)胞等多種實(shí)體腫瘤干細(xì)胞中均有表達(dá)，提示CD133可能是腫瘤干細(xì)胞的一種廣譜標(biāo)志物，在腫瘤干細(xì)胞的篩選和鑒定中具有一定的參考價值。Bao等證實(shí)CD133陽性的細(xì)胞具有抵抗放療的作用，具有腫瘤干細(xì)胞的特征。Singh等通過對腦腫瘤干細(xì)胞的研究認(rèn)為，CD133可以作為篩選干細(xì)胞的獨(dú)立因素，可以和其他標(biāo)志物共同作為篩選干細(xì)胞的標(biāo)志，Kusumbe等研究報道卵巢癌常表達(dá)CD133，且CD133與卵巢癌轉(zhuǎn)移灶的脈管形成有關(guān)。

二、機(jī)體抗腫瘤作用機(jī)制

腫瘤宿主通過免疫反應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤作用，抵抗腫瘤在體內(nèi)增生，稱為免疫監(jiān)視，主要包括體液免疫及細(xì)胞免疫。

（一）體液免疫機(jī)制

一般認(rèn)為細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主力，體液免疫僅在某些情況下起協(xié)同作用。對于大多數(shù)免疫原性強(qiáng)的腫瘤，特異性免疫應(yīng)答是主要的，而對于免疫原性弱的腫瘤，非特異性免疫應(yīng)答可能具有更重要的意義?？鼓[瘤抗體可通過以下幾種方式起作用。

1.激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞（CDC）

細(xì)胞毒性抗體（Ig M）和某些IgG亞類（IgG1，IgG3）與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后在補(bǔ)體參與下能溶解細(xì)胞。

2.抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用

（ADCC） IgG類抗體能使多種效應(yīng)細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等發(fā)揮ADCC效應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞溶解。

3.抗體的調(diào)理作用 吞噬細(xì)胞通過表面Fc R吞噬結(jié)合了抗體的腫瘤細(xì)胞。

4.抗體封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體

例如轉(zhuǎn)鐵蛋白可促進(jìn)某些腫瘤細(xì)胞生長，其抗體可通過腫瘤細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體阻礙其功能，抑制細(xì)胞的生長。

5.抗體使腫瘤細(xì)胞的黏附特性改變或消失 抗體與腫瘤細(xì)胞膜抗原結(jié)合后，可使腫瘤細(xì)胞黏附特性發(fā)生改變或喪失，有助于控制腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移。

抗體通過以上5種方式可發(fā)揮抗腫瘤作用，用單克隆抗體治療某些腫瘤也取得一定效果，值得注意的是有些實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，在荷瘤宿主的自然狀態(tài)下抗腫瘤體液免疫應(yīng)答似乎與宿主對腫瘤的抵抗性無關(guān)，相反在某些情況下，腫瘤特異性抗體非但不能殺傷腫瘤細(xì)胞，反而會干擾特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。這種具有促進(jìn)腫瘤生長作用的抗體被稱為增強(qiáng)抗體。一般認(rèn)為，增強(qiáng)抗體是通過覆蓋腫瘤抗原位點(diǎn)而封閉了殺傷性免疫作用。因此，單抗雜交瘤細(xì)胞株篩選十分重要。

（二）細(xì)胞免疫機(jī)制

細(xì)胞免疫比體液免疫在腫瘤免疫效應(yīng)中有更重要的作用。除了下述幾種在細(xì)胞免疫機(jī)制中起主要作用的效應(yīng)細(xì)胞外，目前認(rèn)為中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞也參與抗腫瘤作用。

1.T細(xì)胞 介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)在控制具有免疫原性腫瘤細(xì)胞的生長中起重要作用?？乖罨腡細(xì)胞只能特異地殺傷、溶解帶有相應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞，并受MHC限制。具體包括MHCⅠ類抗原限制的CD8＋細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和MHCⅡ類抗原限制的CD4＋輔助淋巴細(xì)胞。若要誘導(dǎo)、激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，需要雙重信號的刺激，即抗原與抗原特異性受體結(jié)合后的特異性信號和APC上某些分子（如B7）與T細(xì)胞上相應(yīng)受體（CD28/CTLA-4）結(jié)合后的協(xié)同刺激信號。許多腫瘤細(xì)胞表達(dá)MHC-Ⅰ類抗原分子較低，常常缺乏B7，不能有效提呈抗原，也就不能有效激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。

目前認(rèn)為，CD8＋CTL是抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，其殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制為2種：①由其抗原受體識別腫瘤細(xì)胞上的腫瘤抗原并與之結(jié)合，借助溶細(xì)胞作用直接殺傷腫瘤細(xì)胞。②由分泌多種細(xì)胞因子，如γ-干擾素、腫瘤壞死因子（TNF），間接殺傷腫瘤細(xì)胞。CD4＋Th細(xì)胞在CD8＋CTL的激活中起重要輔助作用。在許多情況下CD4＋Th細(xì)胞必須維持對腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)及免疫記憶。目前發(fā)現(xiàn)CD4＋Th細(xì)胞對直接殺傷腫瘤細(xì)胞也有一定的作用。但多數(shù)情況下它參與抗腫瘤細(xì)胞免疫效應(yīng)，主要通過釋放細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-2（IL-2）及γ-IFN等，激活單核-巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞，并增強(qiáng)CD8＋CTL的殺傷功能。

2.NK細(xì)胞 是細(xì)胞免疫中非特異性的成分，不依賴于抗體或補(bǔ)體、不需預(yù)活化即可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，殺傷作用無腫瘤特異性和MHC限制性。NK細(xì)胞是一類早期抗腫瘤免疫機(jī)制中起重要作用的效應(yīng)細(xì)胞。NK細(xì)胞亦可經(jīng)ADCC機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞。

3.巨噬細(xì)胞 在抗腫瘤免疫中巨噬細(xì)胞的作用不僅是提呈抗原的APC，而且還可溶解腫瘤細(xì)胞。巨噬細(xì)胞在誘導(dǎo)機(jī)體特異性體液免疫、細(xì)胞免疫應(yīng)答和發(fā)揮抗腫瘤免疫細(xì)胞應(yīng)答中起重要作用，但巨噬細(xì)胞是一群異質(zhì)性很強(qiáng)的細(xì)胞，靜息或處于非活化狀態(tài)的巨噬細(xì)胞無殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。在某些情況下浸潤入腫瘤細(xì)胞局部的一類巨噬細(xì)胞非但不殺傷腫瘤細(xì)胞，反而通過產(chǎn)生表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等能促進(jìn)腫瘤產(chǎn)生生長和轉(zhuǎn)移的因子和酶類，促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。表明巨噬細(xì)胞在抗腫瘤免疫應(yīng)答中具有雙重性。

（三）卵巢腫瘤的免疫治療

近年來，隨著相關(guān)學(xué)科的迅速發(fā)展，腫瘤與免疫的研究日益深入，免疫在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后及治療中的作用日趨明顯，免疫治療亦逐漸由實(shí)驗(yàn)研究、臨床研究階段走向臨床應(yīng)用。免疫治療即利用機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)來直接或間接殺死腫瘤細(xì)胞，或能減輕一些腫瘤治療時產(chǎn)生的不良反應(yīng)。其作為繼手術(shù)、放療、化療之后的第4種腫瘤治療模式，愈加受到重視，包括細(xì)胞因子療法、腫瘤疫苗療法及腫瘤基因療法等。

1.細(xì)胞因子療法 細(xì)胞因子被認(rèn)為與多種疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，并且在腫瘤的免疫治療中顯示出巨大的潛力。目前對卵巢癌免疫治療有效的細(xì)胞因子主要有以下幾種。

（1）白細(xì)胞介素-2（IL-2）：是T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一種免疫調(diào)節(jié)因子，相對分子量15 600 000，主要參與免疫反應(yīng)，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖與分化，有著廣譜的免疫增強(qiáng)活性。研究表明，卵巢癌細(xì)胞能抑制IL-2受體β和γ鏈的表達(dá)，阻斷細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)蛋白酪氨酸激酶-下游轉(zhuǎn)錄因子（JAK-STAT）途徑，抑制T淋巴細(xì)胞的增殖，從而造成患者免疫力低下。已證明，IL-2多種生物學(xué)功能，其中非常重要的一點(diǎn)就是可以誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）、自然殺傷細(xì)胞（NK）、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）等多種殺傷細(xì)胞分化和效應(yīng)的功能，并誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)性纖維結(jié)合素γ（IFNγ）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

近期的研究還表明，IL-2能顯著提高NK和CD3＋，CD4＋，CD8＋，CD25＋等細(xì)胞的數(shù)量及活性，增強(qiáng)外周血單核細(xì)胞（PBMC）分化和效應(yīng)的功能，從而進(jìn)一步提高機(jī)體的免疫力，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。Lustgarten J報道在IL-2存在的情況下，CD4＋或CD8＋可以直接殺死腫瘤細(xì)胞而不依賴抗體以及不受主要組織相容性抗原復(fù)合（MH C）的限制，同時闡明了IL-2參與的一種新的腫瘤凋亡機(jī)制并利用IL-2的誘導(dǎo)作用使之用于卵巢癌等癌癥的免疫治療。而Frost P等對兩組卵巢癌和乳腺癌病人外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）術(shù)后，早期分別采用粒細(xì)胞集落刺激因子/促紅細(xì)胞生成素（G-CSF/EPO）和G-CSF/EPO配合低劑量IL-2給藥，比較發(fā)現(xiàn)后者NK和多形核白細(xì)胞（PMN）數(shù)量顯著增高，說明IL-2對卵巢癌患者外周血干細(xì)胞移植術(shù)后的骨髓及免疫重建起到了重要的作用。而針對如何提高腫瘤細(xì)胞對IL-2的敏感性這一問題的有效方法是在腫瘤局部提供有效的細(xì)胞因子濃度，提高機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的“異己”識別和排斥能力，增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫力。目前解決方案，是將細(xì)胞因子通過基因工程方法和腫瘤特異性抗體進(jìn)行融合，使細(xì)胞因子靶向于腫瘤局部，誘發(fā)局部有效的抗腫瘤活性，但不引起全身性的不良反應(yīng)。

（2）腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）：是指位于腫瘤細(xì)胞組織周圍的淋巴細(xì)胞。具有殺傷腫瘤細(xì)胞，降低轉(zhuǎn)移潛能的作用，因其與腫瘤細(xì)胞密切接觸而被認(rèn)為是宿主對腫瘤識別的直接而特異的表現(xiàn)，腫瘤組織中浸潤免疫細(xì)胞數(shù)量和功能的變化在一定程度上反映了機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)的強(qiáng)度和總體水平。TIL因其對腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的特異性殺傷作用，因而一直是國內(nèi)外惡性腫瘤生物治療的熱點(diǎn)之一。

TIL的抗瘤機(jī)制為：腫瘤抗原與MHC分子形成復(fù)合物，即MH C限制。MHCiv類分子與CD8＋T細(xì)胞結(jié)合，而MHC類分子與CD4＋T細(xì)胞結(jié)合。然后在B7分子、細(xì)胞間黏附分子（ICAM）、淋巴因子功能相關(guān)抗原（LEA-3）等共刺激因子作用下，已形成的Ag-MHC復(fù)合物激活T細(xì)胞，如B7分子可與T細(xì)胞的CD28/CTL及A-4受體結(jié)合，激活CD4＋及CD8＋細(xì)胞。被激活的CD8＋細(xì)胞可釋放穿孔素及各種酶（如蛋白酶），使腫瘤細(xì)胞膜的鈣離子通道失去平衡，導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，細(xì)胞水腫而凋亡從而直接消化腫瘤細(xì)胞。激活的CD4＋細(xì)胞可釋放多種細(xì)胞因子如IL-2，IL-4，IL-10，IL-12，IFN等，從而激活巨噬細(xì)胞，釋放出IL-1，IL-6，TNF。這些細(xì)胞因子相互作用，通過直接殺傷溶解腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤區(qū)血管生成，切斷腫瘤營養(yǎng)、上調(diào)MHC功能，便于腫瘤抗原提呈等途徑抑制腫瘤生長。此外研究表明，TIL還有一個特殊的功能即定向聚集能力。TIL的這種定向聚集能力對于惡性腫瘤的特異性殺傷可能具有重要意義。TIL還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，但易產(chǎn)生脫敏及耐受，而有細(xì)胞因子或化療藥物的存在下TIL可恢復(fù)敏感性。有學(xué)者研究提示，卵巢癌中人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）復(fù)合體表達(dá)的變化和TIL的質(zhì)量明顯相關(guān)，人白細(xì)胞位點(diǎn)DR抗原（HLA-DR）的表達(dá)與這些淋巴細(xì)胞數(shù)量的增加相關(guān)聯(lián)。

（3）血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）：是迄今發(fā)現(xiàn)的最重要的血管生成因子之一，在卵巢癌中有高表達(dá)。因此，有關(guān)VEGF及其受體的生物靶點(diǎn)治療成為有吸引力的抗卵巢癌治療的研究重點(diǎn)。其目的是用抗VEGF抗體來抑制VEGF活性，從而抑制腫瘤血管生成而達(dá)到治療腫瘤的目的。Monk等報道證實(shí)該治療的可行性，由于該方法很少產(chǎn)生耐藥性，不良反應(yīng)少，可長期用藥或與幾種抗血管藥物或與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，在卵巢癌臨床觀察中已取得了良好的療效。

2.腫瘤疫苗療法 與以預(yù)防感染性疾病為主要目的傳統(tǒng)疫苗所不同，腫瘤疫苗的作用為加強(qiáng)和提高機(jī)體自身免疫功能和識別腫瘤抗原能力、避免腫瘤逃避免疫監(jiān)視、啟動自身主動的生理免疫抗瘤能力。在根治已有腫瘤的同時，不對正常組織造成損傷，并產(chǎn)生長期的免疫記憶來保護(hù)宿主免于復(fù)發(fā)，這也是它優(yōu)于化療或者放療的地方。隨著對腫瘤免疫機(jī)制的深入研究，人們進(jìn)一步認(rèn)識到存在于腫瘤逃逸和免疫治療之間的種種障礙，如腫瘤患者常常存在多種免疫下調(diào)機(jī)制，腫瘤部位缺乏引起抗腫瘤免疫的危險信號，腫瘤抗原的抗原性弱或大部分腫瘤相關(guān)抗原是自身抗原以及抗原呈遞細(xì)胞活性差等。因此，多種以激發(fā)免疫系統(tǒng)活性，克服免疫系統(tǒng)對腫瘤抗原耐受的技術(shù)正在研究之中。研究較多的腫瘤疫苗如下。

（1）樹突狀細(xì)胞疫苗（dendritic cells vaccines）：樹突狀細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞，主要來源是骨髓、外周血、臍帶血，能高表達(dá)MHCⅡ及MHCⅠ等免疫刺激分子，其特點(diǎn)是能有效地呈遞腫瘤抗原，并有效刺激靜息T細(xì)胞、使其能被T細(xì)胞識別從而激活機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。而機(jī)體其他抗原提呈細(xì)胞均無此特性。通過不同形式的抗原修飾的DC可增強(qiáng)其抗腫瘤的免疫原性。目前以DC疫苗為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗已在非小細(xì)胞性肺癌、腎癌、肝癌等研究中先后完成了臨床試驗(yàn)。腫瘤細(xì)胞與DC的融合疫苗，其優(yōu)越性在于無須確知特異性腫瘤抗原，并通過DC強(qiáng)大的抗原呈遞作用將腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞，刺激T細(xì)胞增殖，從而誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生特異性CTL活性及抗腫瘤免疫應(yīng)答。有報道用卵巢癌患者單個核細(xì)胞體外培養(yǎng)成熟DC與經(jīng)輻射致凋亡的其自身腫瘤細(xì)胞在體外融合，可激發(fā)增殖更多腫瘤特異性T細(xì)胞，加速腫瘤細(xì)胞凋亡，延長T細(xì)胞的保護(hù)作用時間。此研究促進(jìn)了融合疫苗進(jìn)入臨床的研究進(jìn)展，同時揭示，個體化DC融合瘤細(xì)胞疫苗對自身卵巢癌患者免疫治療的可行性。而腫瘤相關(guān)抗原肽負(fù)載DC疫苗利用腫瘤抗原肽致敏DC的良好靶向性，顯著誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗原特異性CTL，產(chǎn)生保護(hù)性反應(yīng)。Ueda等報道，從13例腫瘤晚期的患者外周血中成功地誘導(dǎo)了成熟的DC，對其在癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）抗原肽的修飾下作為腫瘤疫苗有效性和安全性進(jìn)行檢測。

體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，修飾后的DC疫苗可明顯引起腫瘤患者免疫應(yīng)答，刺激T細(xì)胞增殖和毒性，殺傷腫瘤細(xì)胞。為以DC疫苗為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療臨床應(yīng)用的可行性，安全性提供了重要依據(jù)。單克隆抗體的運(yùn)用，進(jìn)一步推動了疫苗在腫瘤免疫治療中的作用。Cioca等利用人卵巢癌單克隆抗體修飾成熟的DC細(xì)胞，可抑制腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原的表達(dá)，并能促進(jìn)利于DC細(xì)胞提呈的抗原充分表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，比多肽抗原和凋亡細(xì)胞修飾的DC疫苗的增殖高出近1倍。這種融合疫苗不僅有利于提高腫瘤免疫治療的效果，同時利于解決腫瘤疫苗高效性與致瘤性的矛盾。Li等的研究表明，腫瘤細(xì)胞提取物負(fù)載的DC疫苗可以明顯誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性的免疫反應(yīng)。亞細(xì)胞性抗原表位的腫瘤排斥抗原exosome具有腫瘤免疫原性，可轉(zhuǎn)運(yùn)MHC及肽復(fù)合體、抗原或熱休克蛋白，參與免疫調(diào)節(jié)。腫瘤細(xì)胞分泌的exosome與健康者DC負(fù)載制成的疫苗，具有明顯刺激CTL淋巴細(xì)胞增殖和毒性的能力。Navabi等的研究表明，exosome用于晚期卵巢癌患者的臨床治療，效果顯著，安全性高。腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen，TAA）聯(lián)合細(xì)胞因子融合DC可直接提高特異抗腫瘤免疫反應(yīng)的效應(yīng)。Bontkes等報道，將TAA和IL-12 mRNA共轉(zhuǎn)染成熟的DC，體外研究發(fā)現(xiàn)，DC疫苗組與對照組相比，可以明顯增加CTL和自然殺傷（NK）細(xì)胞活性。顯示此種治療方法在卵巢癌免疫治療中的良好前景。

（2）抗獨(dú)特型抗體疫苗（anti-idiotype vaccine）：抗獨(dú)特型抗體具有模擬抗原和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，它可模擬抗原成為疫苗。因其只需選出抗原的單克隆抗體作為免疫原制備抗體，故便于制作，尤其是用于某些分子結(jié)構(gòu)尚不明確、無法進(jìn)行化學(xué)合成或DNA重組的腫瘤相關(guān)抗原的疫苗制備。近年的研究顯示，這是一種有前景的腫瘤疫苗?；诖蟛糠致殉矏盒阅[瘤都表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原CA125的理論基礎(chǔ)，UweWagner曾報道，應(yīng)用抗CA125單克隆抗獨(dú)特型抗體疫苗（AA125）治療42例經(jīng)鉑類藥物治療后復(fù)發(fā)性卵巢癌病人，結(jié)果表明，應(yīng)用合適的抗獨(dú)特型抗體治療腫瘤是一種能有效誘導(dǎo)獨(dú)特的免疫反應(yīng)的、有效的途徑，并對延長病人的生存期有積極的影響。

此外，B43.13是一個種抗CA125的鼠源單抗，已作為治療性抗體被批準(zhǔn)進(jìn)行卵巢癌的臨床試驗(yàn)。Mobu等對接受B43.13治療的44例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進(jìn)行了回顧性調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，44例患者中的32例抗CA125抗體陽性，其中28%的患者比基礎(chǔ)值高出3倍，56.8%的患者經(jīng)治療后生存率超過12個月，其中有34%的患者生存率超過24個月，產(chǎn)生人抗鼠特異性抗體的病人生存期是未產(chǎn)生該抗體的病人的3倍，抗體（Ab2）的患者的生存率是未出現(xiàn)Ab2患者的2倍。表明B43.13可用于治療有CA125表達(dá)的卵巢癌患者。由于其所需劑量低，不會引起不良反應(yīng)，是一種安全、可接受的治療方法。還有研究表明，對入選卵巢癌患者首先靜脈或腹腔給予25 mg的鼠單克隆抗體HMFGI（抗MUC1）獨(dú)特型疫苗的致敏量，其后1個月內(nèi)間斷6次皮下給予疫苗注射，發(fā)現(xiàn)入選對象均無臨床不良反應(yīng)發(fā)生。在完成了整個療程的患者中，抗獨(dú)特型抗體Ab2有顯著水平升高，但不同劑量抗體誘導(dǎo)產(chǎn)生Ab2水平無顯著性差異。同時研究顯示，通過改變單克隆抗獨(dú)特型抗體的結(jié)構(gòu)或?qū)慰寺】躬?dú)特型抗體與細(xì)胞因子基因重組成融合蛋白以增強(qiáng)免疫原性，可進(jìn)一步提高疫苗的作用。如Cui等將鼠粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）c DNA基因與卵巢癌抗獨(dú)特型抗體6B11單鏈Fv抗體（6Bll ScFv）構(gòu)成的6B11 mGM融合基因，可與原發(fā)抗卵巢癌單克隆抗體（COC166-9）及鼠抗鼠GM-CSF單克隆抗體特異性結(jié)合，個別甚至能刺激鼠GM-CSF依賴性細(xì)胞株（NFS-60細(xì)胞）的生長。用抗獨(dú)特型融合蛋白代替卵巢抗原免疫BALB/C小鼠，無需載體蛋白和佐劑便能誘導(dǎo)特異性抗瘤免疫應(yīng)答。除產(chǎn)生Ab3外，融合蛋白還刺激BALA/C小鼠脾CD4＋T細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞增殖。

3.腫瘤的基因治療 研究表明，卵巢癌的發(fā)生是癌基因和抑癌基因多階段相互作用的結(jié)果?；蛑委煟╣ene therapy）是指用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)，將外源基因?qū)肽[瘤細(xì)胞或病人體細(xì)胞，通過外源基因的表達(dá)或?qū)λ拗骷?xì)胞遺傳物質(zhì)表達(dá)的影響，殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞，或?yàn)槠渌[瘤治療方法提供條件的治療方法。其目的是：優(yōu)化放化療的效果和轉(zhuǎn)移多藥抗性免疫基因治療、增強(qiáng)宿主抗癌免疫、恢復(fù)抗癌基因功能、封閉癌基因的表達(dá)等。目前常用的治療性基因主要有“自殺”基因和抑癌基因。

（1）自殺基因治療（cytotoxic or suicide gentherapy）：“自殺”基因其原理是將一種基因轉(zhuǎn)入癌細(xì)胞，這種基因編碼的蛋白能把無害的藥物前體（prodrug）在腫瘤局部轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌拱┳饔玫乃幬?，從而將癌?xì)胞殺死。此治療以其具有明顯的“旁觀者效應(yīng)”而顯著優(yōu)于抗癌基因或?qū)胍职┗虻拇鷥斝曰蛑委煼椒?。如自殺基?Ⅰ型單純皰疹病毒胸昔激酶（herpes simplex virus type I-thymidine kinase，HSV1-TK）基因來源于Ⅰ型單純皰疹病毒，與人類的TK基因不同，HSV1-TK能有效地催化核苷類似物更昔洛韋（ganciclovir GCV）三磷酸化，后者進(jìn)一步干擾DNA的復(fù)制，從而阻止細(xì)胞分化。

以HSV1-TK基因修飾的腫瘤細(xì)胞通過直接作用或旁觀者效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，作為一種腫瘤的基因療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)已有十余年的歷史，文獻(xiàn)報道該療法是安全的，并且有一定的療效。10名曾經(jīng)2次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者接受了ADV-HSVTK治療，抗皰疹藥物前體和托泊替康（topotecan）自腹腔灌注?；蛑委熀?個月有5例病人接受了二次探查術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤組織縮小，成纖維反應(yīng)提高，腫瘤的Ki-67表達(dá)增加；2例病人在二次探查術(shù)中未發(fā)現(xiàn)有腫瘤組織生長，腹腔活組織檢查均未發(fā)現(xiàn)載體DNA（vector DNA）。所有病人的激素受體，p53，c-erbB2表達(dá)在治療前后無明顯改變。另有報道將HSV-TK基因與周期素依賴性激酶抑制基因（Cip1/Waf1）通過腺病毒載體共轉(zhuǎn)染至人卵巢癌細(xì)胞株，然后用GCV處理細(xì)胞，結(jié)果表明，HSV-TK基因治療可使卵巢癌組織消退。

（2）抑癌基因治療（antisense nucleotide gene therapy）：抑癌基因（tumor suppressor gene）指正常細(xì)胞內(nèi)存在的，能抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生的一類基因群，其抑癌功能主要是通過在細(xì)胞增殖周期對細(xì)胞分裂和生長進(jìn)行負(fù)調(diào)控，防止細(xì)胞周期失控變成無限制地增殖而實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)它們受到各種因子的作用失活后，細(xì)胞的生長分化失控，增加了細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的可能性。抑癌基因療法是指采用基因治療的方法轉(zhuǎn)染抑癌或抗癌基因，從而逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的增殖與分化，特異性的抑制癌基因的過多表達(dá)和激活。如發(fā)現(xiàn)的p16基因即多腫瘤抑制基因1（multiple tumor suppressor 1，MTS1），定位于人類多種惡性腫瘤頻繁發(fā)生缺失的染色體區(qū)域9p21，p16表達(dá)產(chǎn)物的基本功能是作為細(xì)胞周期素依賴激酶4（cyclin dependent kinase 4，CDK4）抑制蛋白。

而目前認(rèn)為與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因之一是p53基因，該基因定位于17p13.1，編碼的核磷酸蛋白具有轉(zhuǎn)錄激活的作用，是參與細(xì)胞凋亡的重要基因。正常的p53基因具有抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用，且DNA損傷后可觸發(fā)細(xì)胞凋亡，防止惡變。野生型p53基因使細(xì)胞在離子輻射、藥物刺激引起DNA損傷后停留在G1期進(jìn)行修復(fù)，若DNA修復(fù)失敗，細(xì)胞就進(jìn)入凋亡。若p53基因發(fā)生突變，則細(xì)胞對DNA損傷因素引起的細(xì)胞凋亡耐受性增加，因此突變型p53基因可影響放療、化療的療效。研究顯示，晚期卵巢癌患者血清中表達(dá)抗p53基因的腫瘤特異性抗體可提高其生存率。利用腺病毒p53治療對鉑類和紫杉醇耐藥卵巢癌患者的一期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，腺病毒載體介導(dǎo)的p53基因通過在腹腔內(nèi)給藥治療耐化療藥卵巢癌是安全可行的，還可降低部分患者的CA125水平，穩(wěn)定病情，現(xiàn)計劃組織臨床二期試驗(yàn)，也可能用于復(fù)發(fā)性卵巢癌。凋亡抑制蛋白（IAPs）家族成員survivin異常高表達(dá)于卵巢癌、肺癌、胃癌、白血病等各種惡性腫瘤，此種蛋白能抑制紫外線、化療藥物等所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，具有抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的雙重功能。雖然目前survivin引發(fā)卵巢癌的詳細(xì)機(jī)制尚未完全闡明，但已有研究證實(shí)，survivin的高表達(dá)與卵巢癌惡性程度相關(guān)，且與腫瘤的化療耐藥和復(fù)發(fā)率關(guān)系密切。故目前研究主要集中在以survivin為治療靶點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)對癌細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)和增殖抑制、逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞耐藥性、增加癌細(xì)胞對化療藥物敏感性等方面。如降低其表達(dá)的survivin抑制劑——反義寡核苷酸可在穩(wěn)定轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中抑制內(nèi)源性survivin的表達(dá)，從而對癌細(xì)胞起到凋亡誘導(dǎo)和增殖抑制的作用。

綜上所述，卵巢癌的免疫治療取得了很大進(jìn)展，正在成為一種具有獨(dú)特療效的獨(dú)立療法，同時又是一種具有良好配合療效的輔助療法。若免疫療法與手術(shù)、放療、化療合理配用，能減少術(shù)后轉(zhuǎn)移，降低放、化療的不良反應(yīng)，發(fā)揮其他療法無法發(fā)揮的特點(diǎn)。但目前尚缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證療效。免疫方法治療卵巢癌的前景廣闊，要將更多、更好的治療手段大規(guī)模應(yīng)用于臨床，尚有不少需要解決的問題，仍需我們不斷努力。

（郝　敏　姬艷飛　郭　晶）