山重水復(fù)疑無路　柳暗花明又一村
——抗瘧奇藥青蒿素發(fā)現(xiàn)始末

如果介紹古老的中華文明，造紙術(shù)、指南針、火藥、活字印刷術(shù)這古代“四大發(fā)明”是必須要提到的，這也幾乎是每個中國人耳熟能詳?shù)摹？扇绻獑栔袊?dāng)代“新四大發(fā)明”是什么？估計能夠說出個一二的人就不多了，答案就是復(fù)方蒿甲醚（青蒿素）、雜交水稻、漢字激光照排和人工合成胰島素。雖然這“新四大發(fā)明”的說法也只是民間意見，并非官方認(rèn)定，但萬千發(fā)明中，獨選此四，定有其非同尋常之處。本文擇其一，獨看看這青蒿素的神奇之處。

復(fù)方蒿甲醚是青蒿素的衍生物，是青蒿素類抗瘧藥物中的一種。

發(fā)明一種藥怎么會有這么大的轟動？

那要看這種藥治的是什么病，這種病叫瘧疾。

一、瘧疾之虐

瘧疾算是一個非常古老的疾病，古老到始于何時已不可考。但上了一定年紀(jì)的人應(yīng)該都還記得過去瘧疾多發(fā)的情景。因為肉眼看不見的瘧原蟲在血液里的鼓搗，病人的癥狀相當(dāng)痛苦。高熱起來，恨不得把衣服全脫光了都還不解熱；發(fā)起寒戰(zhàn)來，幾床被子壓著依然感覺寒氣透骨。民間俗稱“打擺子”，現(xiàn)在多見于描寫古代或舊時生活的影視作品，幾番折騰下來，病人非常虛弱，時間長了，病人就會變得骨瘦如柴，有的甚至因此而丟了性命。

瘧疾是由寄生蟲瘧原蟲引起的疾病，直至今天仍是全球感染人數(shù)最多的疾病，每年2－3億人感染，200萬人死亡。人類社會也一直致力與瘧疾抗?fàn)帲?9世紀(jì)從南美洲金雞納樹皮中得到的奎寧曾成為最有效的藥物，治愈了眾多的瘧疾患者。第二次世界大戰(zhàn)后模仿奎寧基本結(jié)構(gòu)而合成的一批新藥如氯喹、伯喹也在那個年代救治過無數(shù)的病人。但是，瘧原蟲經(jīng)過幾十年與奎寧的“斗爭”，逐漸掌握了規(guī)律——產(chǎn)生了抗藥性。隨著20世紀(jì)60年代出現(xiàn)抗藥性瘧原蟲后，以往常用的抗瘧藥（如氯喹、磺胺、奎寧等）便效果不再，以致造成了無藥可醫(yī)的局面。

當(dāng)時瘧疾的重災(zāi)區(qū)在東南亞和非洲，對新型抗瘧藥的需求也更迫切。許多國家都投入力量，尋找抗瘧特效藥，可為什么偏偏是中國第一個發(fā)現(xiàn)了呢？

這里邊有一個曲折的故事。

二、523

數(shù)字本身是最簡單直白的，誰都認(rèn)識，也都能看得懂；可當(dāng)數(shù)字作為代號出現(xiàn)時，它又成了最神秘的，因為你不知道那簡單的數(shù)字背后有著什么樣的秘密。早期以數(shù)字為代號標(biāo)示一個工程或行動大多帶有軍方色彩，有時也是國家級機(jī)密研究計劃所特有的標(biāo)志。保密是第一目的，即便是現(xiàn)在，軍隊的番號還是數(shù)字形式的。但現(xiàn)在也有一些非軍方項目開始采用這種標(biāo)示方法了，不知是為了方便易記，還是為了顯示其莊嚴(yán)神秘，比如211工程、985工程等。

我們這里單說這523，它就帶有明顯的軍方色彩，又稱523工程。

20世紀(jì)60年代越南戰(zhàn)爭期間，作為社會主義國家的蘇聯(lián)和中國絕對不會袖手旁觀，于是全力以赴地支持北越政府。越戰(zhàn)逐步升級，除了提供財物支援越南北方政府以外，中國政府派遣中國人民解放軍6886部隊秘密入越參戰(zhàn)。當(dāng)然，士兵身上沒有任何中國人民解放軍的標(biāo)志，戰(zhàn)士穿著和越南人民軍同樣的服裝，在越南的叢林中周旋。

前文說了，東南亞是瘧疾的重災(zāi)區(qū)之一，越戰(zhàn)不久，瘧疾成了戰(zhàn)爭的第三方，瘧原蟲成了所有參戰(zhàn)國士兵的敵人。當(dāng)時交戰(zhàn)雙方因瘧疾而失去戰(zhàn)斗力的人數(shù)遠(yuǎn)多于真正倒在槍林彈雨中的，戰(zhàn)士們紛紛感染瘧疾，其中惡性瘧疾死亡率極高，極大地影響戰(zhàn)斗力。原因就是這里的瘧原蟲已經(jīng)對當(dāng)時的特效藥氯奎產(chǎn)生了抗藥性。

“抗瘧特效藥”，此時成了決定兩軍勝負(fù)的重要因素。美國不惜投入，篩選出20多萬種化合物，最終也未找到理想的抗瘧新藥。越南當(dāng)時已飽受戰(zhàn)爭之苦，民貧國弱，只好向中蘇求援，再加上中國自己對抗瘧藥物的需求也很大，醫(yī)護(hù)人員對大量非戰(zhàn)斗減員一籌莫展。毛澤東和中央軍委對此十分關(guān)注，1967年5月23日，毛澤東下令在全國范圍內(nèi)開展研究工作，要尋找能夠替代氯喹治療瘧疾的新藥。

這個旨在援外備戰(zhàn)的緊急軍事項目：聯(lián)合研發(fā)抗瘧新藥，由于啟動日期是5月23日，項目被命名為“523”計劃。

三、山重水復(fù)

周恩來總理直接參與了“523”，國務(wù)院專門成立“523”辦公室。國家科委和總后勤部調(diào)集了全國43個單位、1000多名科學(xué)家。包括衛(wèi)生部中醫(yī)研究院中藥研究所、山東省中醫(yī)藥研究所等數(shù)十家國家級和省市級的研究機(jī)構(gòu)在各大軍區(qū)所屬的“523”辦公室領(lǐng)導(dǎo)下，承擔(dān)了這項當(dāng)時較為秘密和重大的科研工作。

一場全國性協(xié)作、全國集團(tuán)軍式的“抗瘧”戰(zhàn)斗悄無聲息地展開了。

這項工程涉及面有多廣？我們僅看看云南省的數(shù)據(jù)就可見一斑。

根據(jù)全國“523”項目領(lǐng)導(dǎo)小組的統(tǒng)一安排，云南省于1971年成立了“昆明523領(lǐng)導(dǎo)小組”，以昆明軍區(qū)后勤衛(wèi)生部、省衛(wèi)生廳、省科委等單位為成員，部隊和地方共有30多個科研機(jī)構(gòu)參加，直接參與研究工作的科研人員前后約320多人；全省涉及16個地州的30多個縣，1400多個生產(chǎn)隊，搜集民間抗瘧疾中草藥單方、驗方4300余個；其他省主要參與研制的單位有6個，主要協(xié)作單位有39個。

1967年5月至1972年底的五年中，各地承擔(dān)523項目的科研人員把中醫(yī)藥老祖宗幾千年留下來的瓶瓶罐罐翻了個底朝天，檢驗了無數(shù)的中草藥治療瘧疾的成方、單方、驗方、秘方?；ǖ袅艘詢|元計算的人民幣，大量的人力物力，結(jié)果是一無所獲。

從選取的研究方向可以看出，項目協(xié)作組一開始就把研究重心放在了傳統(tǒng)的中醫(yī)藥上，符合當(dāng)時中央扶植提倡中醫(yī)的政治氣氛。為此各研究組在1967年至1969年間篩選了4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥，但沒有得到令人滿意的發(fā)現(xiàn)。

這可怎么向毛主席交代呢？后人又會怎么評說呢？

四、柳暗花明

花開兩朵，各表一枝。在其他科研團(tuán)隊紛紛受阻的情況下，我們再來看看在北京的衛(wèi)生部中醫(yī)研究院。

1969年1月21日，中醫(yī)研究院任命北大生物藥學(xué)專業(yè)畢業(yè)生屠呦呦為科研組長，參加“523”。造化弄人，也許連屠呦呦自己也沒有想到，這樣一項任命，最終成就了屠呦呦作為青蒿素第一發(fā)明人的盛譽(yù)，也成就了新中國醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的歷史性突破，當(dāng)然，最受益的是成千上萬急需青蒿素治療的嚴(yán)重瘧疾患者。

在此之前，國內(nèi)其他的科研機(jī)構(gòu)已篩選了4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥，未果。屠呦呦首先從系統(tǒng)收集整理歷代醫(yī)籍、本草入手，并收集地方藥志及中醫(yī)研究院建院以來的群眾來信，尋訪老大夫總結(jié)實際經(jīng)驗等，匯總了植物、動物和礦物等2000余種內(nèi)服外用方藥，從中整理出一冊《抗瘧單驗方集》，包含640多種草藥，其中就有后來聲名遠(yuǎn)揚(yáng)的青蒿。不過，在藥物篩選實驗中，青蒿提取物對瘧疾的抑制率很差，甚至還不及胡椒有效。因此，在相當(dāng)長的一段時間里，青蒿并沒有引起重視。

屠呦呦重新把古代文獻(xiàn)搬了出來，一本一本地細(xì)細(xì)翻查。最后，東晉葛洪《肘后備急方》中“青蒿一握，水一升漬，絞取汁服，可治久瘧”幾句話給了她啟發(fā)，想到很有可能是高溫破壞了青蒿的有效成分。于是改進(jìn)提取方法，用沸點較低的乙醚進(jìn)行實驗。她在60攝氏度下制取青蒿提取物，終于在1971年10月4日，第191次實驗中，觀察到青蒿提取物對瘧原蟲的抑制率達(dá)到了100%！

于是，青蒿素終于被發(fā)現(xiàn)。

五、青黃之辨

許多人會想當(dāng)然：青蒿素當(dāng)然是從青蒿中提取出來的。

事實并非如此，這里邊有一個多少年來就一直在糾纏的名稱問題。

自古以來，各地中醫(yī)都使用不同蒿草入藥，以求清熱、祛風(fēng)、止癢等功效。

事實上，在《本草綱目》中，青蒿（圖中D）和黃花蒿（圖中E）是被歸為一類的，統(tǒng)稱“青蒿”（圖中B），它又和《本草綱目》中的“黃花蒿”（圖中C），統(tǒng)稱草蒿（圖中A）。也就是說，傳統(tǒng)中藥的青蒿（圖中B）包括的兩個品種中，學(xué)名為黃花蒿（圖中E）的具有抗瘧作用，而學(xué)名為青蒿（圖中D）的沒有任何抗瘧作用。黃花蒿（圖中E）因氣味濃郁，被稱為臭蒿、苦蒿，屬于蒿草中較“次”的一種。但在各種蒿草中，唯獨黃花蒿（圖中E）含有特殊的有效成分——青蒿素。

而現(xiàn)代的植物分類采用了西方的分類方式，將青蒿（圖中F）和黃花蒿（圖中G）區(qū)分開來，在《本草綱目》中原本有記錄的黃花蒿（圖中C），新分類方式中并沒有提及。

在青蒿素發(fā)現(xiàn)之后，命名問題也是經(jīng)過爭論的，在青蒿素、黃花蒿素、黃蒿素幾個名字中意見不一，但最后定名為青蒿素。于是，世界上都叫青蒿和青蒿素（漢語拼音）。

可笑的是，《中國植物志》和《中國藥典》仍然將含青蒿素的植物稱為黃花蒿，因而也就有人堅持稱黃花蒿素而不叫青蒿素。真是有一種固執(zhí)的堅持精神??！

六、前車之鑒

青蒿素雖然發(fā)現(xiàn)了，有人可能會擔(dān)心，既然19世紀(jì)最有效的藥物奎寧后來都失效了，那么，瘧原蟲會不會對青蒿素也逐漸產(chǎn)生耐藥性呢？

這個擔(dān)心是完全必要的，因為問題的答案是肯定的。

發(fā)現(xiàn)青蒿素只是個開始，研究工作似乎才剛剛開始。

1972年，青蒿素被成功分離；1976年，通過X射線衍射晶體分析方法，解決了青蒿素的化學(xué)和空間結(jié)構(gòu)與絕對構(gòu)型問題；1978年全國科技大會召開，青蒿素的全合成研究項目立項；1982年1月6日，天然青蒿素的人工合成完成。1984年初，雙氫青蒿酸全合成實現(xiàn)，宣告了青蒿素全合成的成功。

近年來，青蒿素及其衍生物的抗癌作用開始受到廣泛關(guān)注，美國國家癌癥研究所（NCI）已將其納入抗癌藥物篩選與抗癌活性研究計劃。美國科學(xué)家最新研究發(fā)現(xiàn)青蒿素可預(yù)防乳腺癌，我國科研人員也發(fā)現(xiàn)青蒿素有望用來抗擊卵巢癌。

毫無疑問，青蒿素是我國在世界首先研制成功的一種抗瘧新藥，是由我國科學(xué)家自主研究開發(fā)，并在國際上注冊的為數(shù)不多的一類新藥之一，是被世界衛(wèi)生組織評價為治療惡性瘧疾唯一真正有效的藥物。

后來由于國人當(dāng)時缺乏知識產(chǎn)權(quán)意識等原因，我國沒有獲得青蒿素的知識產(chǎn)權(quán)，也就是說，這樣一個對全世界而言都是一個非常重大的發(fā)明并沒有給我們國家?guī)韺嶋H的經(jīng)濟(jì)效益。但如果看看青蒿素為人類健康和保健事業(yè)做出的不朽貢獻(xiàn)，我們不應(yīng)該遺憾。

由于產(chǎn)生抗藥性的擔(dān)心永遠(yuǎn)存在，青蒿素二次開發(fā)的挑戰(zhàn)也將永遠(yuǎn)存在，當(dāng)然，這也是我們擁有自主知識產(chǎn)權(quán)新制劑的一次機(jī)遇。