二、發(fā)病機制及病理生理

全身性感染的發(fā)病機制仍然是重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點與難點之一。盡管臟器功能支持水平不斷提高，但是臨床治愈率仍未有大的提高，病死率始終徘徊在30%～50%。究其原因，關(guān)鍵是全身性感染及感染性休克的根本發(fā)病機制尚未明了，它涉及復(fù)雜的機體全身炎癥網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)、基因多態(tài)性、免疫功能障礙、凝血及組織損害以及宿主對不同感染病原微生物及其毒素的不同反應(yīng)等多個方面，與機體多系統(tǒng)、多器官病理生理改變密切相關(guān)。

(一)炎癥介質(zhì)與全身性感染

感染激活機體單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)及其他炎性反應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生并釋放大量炎性介質(zhì)，是導(dǎo)致全身性感染發(fā)生的基本原因。內(nèi)源性炎性介質(zhì)，包括血管活性物質(zhì)、細(xì)胞因子、趨化因子、氧自由基、急性期反應(yīng)物質(zhì)、生物活性脂質(zhì)、血漿酶系統(tǒng)產(chǎn)物以及血纖維蛋白溶解途徑等。它們互相作用形成網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)，一旦失控，可引起全身各系統(tǒng)、各器官的廣泛損傷。細(xì)胞因子是由效應(yīng)細(xì)胞分泌的細(xì)胞外信號蛋白，具有強大的生物學(xué)活性和調(diào)節(jié)自身細(xì)胞、鄰近細(xì)胞和遠(yuǎn)隔部位細(xì)胞行為的作用。細(xì)胞因子通?？煞譃榇傺准?xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子。其中腫瘤壞死因子－ɑ(TNF－ɑ)可能在全身性感染的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。健康動物注射內(nèi)毒素后可在血漿中測出游離TNF－ɑ，并誘發(fā)許多類似革蘭陰性菌感染的癥狀;動物注射抗TNF－ɑ單克隆抗體具有保護作用，特別是在給予內(nèi)毒素之前注射抗體時。但TNF－ɑ并非單獨發(fā)揮作用，內(nèi)毒素和上述細(xì)胞因子可廣泛影響各種細(xì)胞(包括內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肝細(xì)胞和血小板等)和血漿成分(如補體、凝血系統(tǒng)等)，導(dǎo)致各種內(nèi)源性介質(zhì)(IL－1、IL－6、IL－8、PAF、前列腺素、白三烯等)進一步釋放，從而觸發(fā)對機體有害的級聯(lián)反應(yīng)。

(二)細(xì)菌內(nèi)毒素與全身性感染

在全身性感染的發(fā)病機制中，一般認(rèn)為細(xì)菌的內(nèi)毒素對其發(fā)展可能具體促進作用。大量研究揭示，內(nèi)毒素具有極廣泛而又復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)，全身性感染、MODS病理生理過程中出現(xiàn)的失控炎性反應(yīng)、免疫功能紊亂、高代謝狀態(tài)及多器官功能損害均可由內(nèi)毒素或間接觸發(fā)。

內(nèi)毒素是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)成分，見于細(xì)胞壁的外膜，細(xì)菌溶解時被釋放。脂多糖分子包含3個部分:最外層是一系列低聚糖，根據(jù)細(xì)菌種類不同具有多種結(jié)構(gòu)和抗原性;中間區(qū)域的低聚糖在革蘭陰性菌中具有相似性，抗原多樣性較少;最內(nèi)部分是脂質(zhì)A，見于需氧和厭氧的革蘭陰性桿菌，具有高度的免疫活性，被認(rèn)為與內(nèi)毒素的大多數(shù)毒性作用有關(guān)。

初步證實，革蘭陽性菌、真菌、病毒和寄生蟲病原體的成分也通過激活其他相應(yīng)的TLRs觸發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)，而釋放TNF－ɑ和其他細(xì)胞因子。目前認(rèn)為，TLR是機體天然免疫反應(yīng)的重要環(huán)節(jié)，激活后所釋放的細(xì)胞因子在機體抗病、修復(fù)和愈合中起重要作用。健康時，促炎性因子與抗炎性因子的活性處于精微的平衡狀態(tài)。疾病狀態(tài)下，促炎和抗炎反應(yīng)一旦失衡，則可能導(dǎo)致器官功能損害。

(三)免疫功能紊亂與全身感染

免疫功能紊亂在全身性感染發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用。全身性感染的發(fā)生、發(fā)展和機體過度釋放眾多炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致失控性全身炎癥反應(yīng)和免疫功能紊亂密切相關(guān)。嚴(yán)重全身性感染及MODS后期，患者免疫力往往減弱，尤其是細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重受抑。全身性感染免疫功能紊亂的機制，一方面是T細(xì)胞功能失調(diào)，即炎癥介質(zhì)向抗炎反應(yīng)漂移，另一方面則表現(xiàn)為細(xì)胞凋亡與免疫無反應(yīng)性。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)作為免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)細(xì)胞之一，在全身性感染復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中主要發(fā)揮著對細(xì)胞免疫的抑制作用。全身性感染時機體表現(xiàn)為Treg水平持續(xù)增高，從而加劇免疫無反應(yīng)狀態(tài)，表現(xiàn)為對抗原刺激不良反應(yīng)性增殖并且也不分泌細(xì)胞因子IL－2。因此，清除機體內(nèi)過多的Treg可能是免疫調(diào)理全身性感染的新思路。目前的觀點認(rèn)為，在全身性感染中機體啟動促炎反應(yīng)的同時也啟動了抗炎反應(yīng)，只是在炎癥發(fā)展的不同階段二者作用主次不同，表現(xiàn)為早期以炎癥反應(yīng)為主，晚期則以抗炎反應(yīng)為主或表現(xiàn)為混合抗炎反應(yīng)。其中值得關(guān)注的是，全身炎癥反應(yīng)能夠?qū)е露喾N免疫細(xì)胞凋亡程序發(fā)生改變，后者反過來又進一步造成或加劇了免疫炎癥反應(yīng)紊亂。所以，無論實施抗炎或免疫刺激，單一治療均不足以有效逆轉(zhuǎn)免疫炎癥反應(yīng)紊亂，如何調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，恢復(fù)促炎和抗炎的平衡值得進一步研究。