一個神經(jīng)元所接受的位相性抑制的型式，顯然取決于突觸前GABA釋放神經(jīng)元的數(shù)目、種類及活性，但有關(guān)張力性抑制是否也同樣取決于神經(jīng)元的活性，相對不那么清楚。如果這種形式的抑制反映了神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)活性，那么有一種能力來調(diào)制張力性電導(dǎo)似乎是必需的。另一可能性是張力性抑制僅為神經(jīng)元的興奮性提供簡單的、經(jīng)常性的剎車樣作用。突觸傳遞依賴于許多緊密相關(guān)的調(diào)節(jié)過程的相互作用，它們一起決定了突觸后反應(yīng)的時間、幅度和動力學(xué)，而每個過程都可以受到調(diào)制。張力性抑制顯示了較少程度的自由度；然而部分地由于低受體占領(lǐng)，這里的動態(tài)調(diào)制范圍可能潛在地要大一些。從理論上說，位相性和張力性的抑制可以被調(diào)制，通過GABA的釋放或攝取，及/或受體數(shù)目和特征的改變［1］。

如果從突觸間隙釋放的GABA總是有助于張力性抑制的話，那么可以預(yù)期，突觸前活性變化或釋放變化將會修飾張力性電導(dǎo)的幅度。在海馬實驗中看到的事情就是如此。在那里，不論在錐體神經(jīng)元還是中間神經(jīng)元上，通過谷氨酸受體激動劑紅藻氨酸刺激中間神經(jīng)元放電，都可以增加GABAA受體介導(dǎo)的張力性電導(dǎo)。此外，在小腦顆粒細胞上，由乙酰膽堿引起的GABA釋放易化，會導(dǎo)致鈣依賴的、動作電位不依賴的張力性電導(dǎo)增加。因為小腦接受膽堿能神經(jīng)支配，后者的機制可以提供生理上相關(guān)的顆粒細胞的興奮性調(diào)制。應(yīng)用TTX阻斷動作電位放電，也顯示培養(yǎng)的海馬和小腦神經(jīng)元的張力性電導(dǎo)減少［1］。

已經(jīng)知道，GABA轉(zhuǎn)運蛋白對位相性抑制有確定性的效果，對細胞周圍的GABA也有重要影響。細胞外GABA濃度與細胞周圍的GABA處于平衡狀態(tài)，因此GABA流動的大小將隨著膜電位和為運輸?shù)孜铮℅ABA、Na+、Cl-）工作的跨膜梯度而改變。這也意味著，在病理的或給藥的情況下，它們作為GABA潛在來源的能力將具有極大的重要性。這兩種情況都會增加細胞內(nèi)GABA的濃度。已經(jīng)認識到，轉(zhuǎn)運蛋白可以在細胞表面和細胞內(nèi)區(qū)隔之間實現(xiàn)快速重新分布，它們的功能也可以通過磷酸化或通過分子間相互作用來改變，即使GABA釋放并沒有改變。所以，細胞周圍的GABA濃度以及張力性抑制，有可能因GABA攝取的變化而被調(diào)制［1］。

已經(jīng)知道，有許多過程可以調(diào)制GABAA受體的數(shù)目和功能，因而有可能關(guān)系到張力性的和位相性的抑制兩者。例如β和γ亞單位的細胞內(nèi)襻含有磷酸化位點，可以被不同的蛋白激酶磷酸化；還有γ2亞單位的細胞內(nèi)襻是通過硫代酰轉(zhuǎn)移酶（thioacyl transferase）起蛋白質(zhì)棕櫚化作用的底物。這些可逆的翻譯后修飾，可以影響GABAA受體的性質(zhì)和亞細胞定位。GABAA受體可以快速地在細胞表面和細胞內(nèi)區(qū)隔之間循環(huán)周轉(zhuǎn)，也有可能在膜表面作側(cè)向運動。此外，通過與不同胞液蛋白質(zhì)的相互作用，它們可以在突觸位點和非突觸位點成簇。這種動態(tài)行為不僅允許受體數(shù)目有快速的改變，也可能引導(dǎo)受體的性質(zhì)發(fā)生變化。例如，重組GABAA受體的成簇，可以通過GABA受體相關(guān)蛋白（GABA receptor-associated protein，GABARAP）而發(fā)生改變，既改變其動力學(xué)行為，也改變其單通道電導(dǎo)；在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中，細胞骨架的破裂可以降低受體成簇，改變突觸內(nèi)及突觸外區(qū)受體的行為。最后，不同的病理條件例如癲癇、激素波動及慢性酒精戒斷，被證明可以區(qū)別性地影響參與張力性和位相性抑制亞單位的表達［1］。

如同GABAA受體的生物物理學(xué)特點是由其亞單位組成所決定的那樣，它們的藥理學(xué)特征也是如此。經(jīng)常被引用的例子是α亞單位的作用，它規(guī)定了受體對于苯二氮的親和力，而苯二氮是GABAA受體的變構(gòu)調(diào)制物。由α1、α2、α3、α5亞單位，同時還有2個β和1個γ2亞單位組成的這種受體，對苯甲二氮卓（diazepam）有高親和力，而苯甲二氮卓是經(jīng)典的苯二氮激動劑。含有α1亞單位的受體也對咪唑并吡啶坦（imidazopyridine zolpidem）具有高親和力。把α亞單位改變?yōu)棣?或α6，就取消了對苯二氮和唑吡坦的敏感度，用δ、ε或π亞單位取代γ2亞單位也一樣。在五聚體里面，亞單位的位置也是關(guān)鍵性的，例如苯二氮敏感性受到與γ2亞單位鄰近的α亞單位類型的影響［1］。

如所預(yù)期，突觸區(qū)、突觸外區(qū)或突觸周圍受體亞單位組成的區(qū)別，反映在位相性和張力性抑制如何受苯二氮位點配基的區(qū)別性調(diào)制上面。在齒狀回顆粒細胞上，唑吡坦延長IPSC的衰減，但對于張力性電導(dǎo)沒有影響，這被認為是由苯甲二氮卓不敏感的α4βδ受體所介導(dǎo)的。在小腦顆粒細胞上應(yīng)用苯二氮，也看到類似的區(qū)別性效應(yīng)，這種情況下的張力性電導(dǎo)是由α6βδ GABAA受體介導(dǎo)的。在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元上，IPSC被咪達唑侖和唑吡坦延長；而在存在GABA轉(zhuǎn)氨抑制劑氨己烯酸（vigabatrin）的條件下，張力性抑制僅可以被咪達唑侖所增強。以上事實符合α5β3γ2受體的張力性激活。相反，CA1中間神經(jīng)元的張力性電導(dǎo)可被低濃度的唑吡坦所增強，此結(jié)果與這類細胞含α5亞單位受體的激活不一致。應(yīng)該注意的是，當存在正性異構(gòu)性調(diào)制物的時候，張力性電導(dǎo)的增強不太容易被解釋為無效果，因為任何一個藥物誘導(dǎo)的受體親和力的增加，都可能有受體群體的募集（包括突觸受體），而這些在正常情況下是不能被低的細胞周圍GABA濃度所激活的［1］。

圖4-6　神經(jīng)活性甾體調(diào)制含δ亞單位的GABAA受體（彩圖見圖版此處）

（a）神經(jīng)活性甾體是在神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞里由新合成或由循環(huán)帶來的前體代謝物產(chǎn)生的，前體生成于外周甾體生成器官。膠質(zhì)細胞的神經(jīng)甾體生成通路之一顯示，膽固醇通過甾體產(chǎn)生的急性調(diào)節(jié)蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）及外周苯二氮卓受體（peripheral benzodiazepine receptor，PBAR）被線粒體攝入。孕烯醇酮通過細胞色素酶P450側(cè)鏈分裂（P450 scc）形成。在此例中，光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的代謝通過孕酮和5α-二氫孕酮（5α DHP）導(dǎo)致形成3α5α-四氫孕酮（3α，5α-THP；別異烯醇酮，allopregnanolone）。膠質(zhì)細胞的分泌用粗箭頭表示。（b）別四氫脫氧皮質(zhì)酮（THDOC）是一個甾體化合物，它由腎上腺分泌，在腦內(nèi)也可由外周分泌的前體脫氧皮質(zhì)酮形成。THDOC可以在人胚胎腎細胞293T中差別性地調(diào)制α1β3γ2L和α1β3δ受體的表達。經(jīng)α1β3γ2L受體誘導(dǎo)的電流很少受到THDOC（1 μmol/L）的影響，但含α1β3δ受體的電流顯著地被增強。（c）低濃度THDOC選擇性地增強小腦顆粒細胞突觸外區(qū)α6βδ受體（a中的藍色受體）所介導(dǎo)的張力電流幅度，它對于突觸反應(yīng)僅有很小的影響（a中的黃色受體）。電流值為10 ms間期、在100 ms時間里的平均值。水平橫條線表明給予THDOC（灰色）及GABAA型拮抗劑SR-95531（黑色）。虛線是在完全阻斷GABAA受體后觀察到的平均電流值，是為了計算張力性GABAA受體介導(dǎo)的電導(dǎo)而做的。在10 nmol/L及100 nmol/L THDOC的時候，電導(dǎo)（上面圖）增加；下面曲線為自發(fā)性抑制性突觸后電位（IPSC），它僅受很小的影響。直方圖顯示THDOC對于張力性電導(dǎo)（綠）以及通過位相性IPSC的平均電荷轉(zhuǎn)移（藍）效應(yīng)，表達方式是對照值的百分比，對照（虛線）是沒有THDOC的。*表示統(tǒng)計學(xué)顯著性。（圖引自［1］）

為了實驗性地研究張力性和位相性的抑制，有幾種競爭性和非競爭性GABAA受體拮抗劑很有用，不僅由于它們對產(chǎn)生張力性和位相性電流的受體親和力有差別，而且因為它們的功能依賴于受體與GABA的親和力，也依賴于受體激活條件。所有GABAA受體介導(dǎo)的電導(dǎo)，都可以被高濃度的荷包牡丹堿、木防己苦毒素、SR-95531所阻斷。然而，亞毫摩爾濃度的SR-95531可以選擇性地阻斷位相性電流。將介導(dǎo)位相性電流的受體與介導(dǎo)張力性電流的受體相比時，此現(xiàn)象與這種受體對GABA具低親和力相一致。使用開放通道阻斷劑青霉素時，這種區(qū)別性地阻斷位相性和張力性電流的現(xiàn)象也可看到，被認為反映了介導(dǎo)張力性電導(dǎo)受體的低占據(jù)率。GABAA受體的少數(shù)拮抗劑顯示明顯的亞單位選擇性，但利尿劑速尿（furosemide）對于含α6亞單位的受體較之含α1亞單位的受體，有1000倍高的選擇性，因此曾被用來測定小腦顆粒細胞突觸和突觸外區(qū)含α6受體的作用。唯一的激動劑加波沙朵｛gaboxadol；THIP；4，5，6，7-tetrahydro-isothiazolo-［5，4-c］pyridin-3-ol（四氫異噻唑吡啶醇）｝對突觸或突觸外區(qū)類型的受體顯示明顯的不同作用剖面。此化合物是α4β3γ2受體的部分激動劑，但對α4β3δ受體就像是一個全或“超”激動劑，其產(chǎn)生的最大反應(yīng)大于GABA引起的反應(yīng)［1］。

看起來，張力性抑制似乎也對臨床相關(guān)的不同物質(zhì)的調(diào)制高度敏感，包括內(nèi)源性神經(jīng)活性甾體激素、靜脈和吸入麻醉劑、某些親精神性（nootropic）物質(zhì)及酒精。與神經(jīng)甾體作用于含δ亞單位的受體而選擇性地增強GABA的反應(yīng)相符合，低濃度別四氫脫氧皮質(zhì)酮（allotetrahydrodeoxycorticosterone，THDOC）明顯地增加齒狀回和小腦顆粒細胞的張力性電導(dǎo)，而不修飾位相性電流。類似地，α4βδ受體對乙醇的高敏感度，鏡像性地表現(xiàn)為選擇性增強齒狀回顆粒細胞的張力性抑制。近來的證據(jù)提示，應(yīng)用特殊α6亞單位形成的α6β3δ GABAA受體（這種亞單位具有同樣的點突變，如同酒精不耐受的鼠），發(fā)現(xiàn)這種受體對于被乙醇所增強特別敏感。這可能是酒精消耗引起運動受損的基礎(chǔ)。對乙醇和神經(jīng)甾體來講，能夠區(qū)分長期暴露于這些物質(zhì)或者戒斷所引起的相對緩慢變化與急性異構(gòu)性調(diào)制效應(yīng)，將特別具有挑戰(zhàn)性［1］。

在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中，遺忘藥物異丙酚（propofol）、異氟烷（isoflurane）能優(yōu)先增強GABAA受體介導(dǎo)的張力性電導(dǎo)，而精神性的α5選擇性反向激動劑L-655，708優(yōu)先地抑制張力性電導(dǎo)。此事實跟一種看法是相一致的，即突觸外區(qū)含α5亞單位受體，在調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶中起作用［1］。