8　中藥新藥研制的方法學(xué)誤區(qū)及對(duì)策

中藥新藥研制是中藥劑型改革和多途徑給藥的必然要求，也是中醫(yī)臨床研究的客觀需要。近年來，一大批中藥新藥廣泛應(yīng)用于各科臨床，既方便了患者，也大大促進(jìn)了中藥產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，特別是近幾年來在國(guó)家食品藥品監(jiān)督局制定的藥物試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)的指導(dǎo)下，中藥新藥研制更趨規(guī)范，已成為中醫(yī)發(fā)展和進(jìn)步的重要標(biāo)志之一。但是，我們也應(yīng)該清醒地看到，目前中藥新藥研制在指導(dǎo)思想、試驗(yàn)方法與模式、試驗(yàn)方案的執(zhí)行與運(yùn)作方面還存在一些誤區(qū)與偏差。因此，雖然每年對(duì)新藥研制投入大量人力物力，每年也有不少新藥投入生產(chǎn)與臨床應(yīng)用，但真正公認(rèn)確有良好療效的中成藥少之又少，這既造成了極大的資源浪費(fèi)，也阻礙了中醫(yī)學(xué)臨床研究的進(jìn)展。

中藥新藥研制的方法學(xué)誤區(qū)主要有以下幾個(gè)方面。

一、指導(dǎo)思想的偏差與誤區(qū)

中藥新藥研制在指導(dǎo)思想上的偏差與誤區(qū)主要反映在研制者對(duì)針對(duì)目標(biāo)的貪大求全，如有的新藥針對(duì)的是某某疾病如乙型肝炎、糖尿病等，期望通過某種中成藥使這些疾病的所有問題都能得到解決，這顯然是不現(xiàn)實(shí)的，既不符合中醫(yī)藥的療效定位，也違背了中醫(yī)藥的作用特點(diǎn)，自然也就難以達(dá)到預(yù)期的治療效果。

導(dǎo)致指導(dǎo)思想發(fā)生偏差的首要原因是研制者對(duì)中醫(yī)藥的療效定位缺乏正確認(rèn)知。實(shí)踐證明，中醫(yī)藥可以在疾病的許多方面發(fā)揮作用，但其最確切的療效還是體現(xiàn)在改善和消除疾病的中醫(yī)證候即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之癥狀和體征方面。因?yàn)椤白C”是中醫(yī)辨證最主要的依據(jù)，中成藥亦然，如木香順氣丸之理氣消脹，四消丸之和胃消食，皆對(duì)“證”而設(shè)，藥有所指，針對(duì)性強(qiáng)，療效確切，因此，長(zhǎng)期受到醫(yī)患的信賴，至今仍為臨床所常用。而對(duì)于疾病發(fā)生過程中某些病變實(shí)質(zhì)和客觀指標(biāo)的異常也可能具有一定和較好的作用，但這些往往是不確定的，因此，在設(shè)定中藥新藥的針對(duì)目標(biāo)時(shí)，這些只能是從屬的或兼顧的。

其次，作用和目標(biāo)不明確。研制者對(duì)中醫(yī)藥治療疾病的治療作用、增效作用、減毒作用及糾偏作用等主要的療效體現(xiàn)并不知曉，也不明確要求研制之藥應(yīng)該發(fā)揮主導(dǎo)治療、輔助治療或善后治療的不同作用目標(biāo)，這自然會(huì)影響治法的確立和組方選藥的準(zhǔn)確性。

再次，忽視環(huán)節(jié)用藥的基本規(guī)律。毫無疑問，中藥新藥是以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病為針對(duì)目標(biāo)的，而每一疾病應(yīng)當(dāng)解決的問題絕非一個(gè)，治療的環(huán)節(jié)也往往有數(shù)個(gè)或多個(gè)，如慢性乙型肝炎可能有脅痛、腹脹、低熱、食少、乏力、失眠、黃疸、出血等若干治療環(huán)節(jié)需要我們?nèi)ソ鉀Q，我們可以針對(duì)一個(gè)環(huán)節(jié)，也可以同時(shí)針對(duì)兩個(gè)或幾個(gè)環(huán)節(jié)，但一定要分清主次。如果對(duì)疾病不同的治療環(huán)節(jié)和主次先后、輕重緩急都不明確，制定新藥研制方案的盲目性也就難以避免。

二、組方用藥的盲目性與片面性

組方用藥是中藥新藥研制成敗的最關(guān)鍵甚至是決定性的因素，對(duì)新藥組方用藥的要求當(dāng)然是準(zhǔn)確、對(duì)目標(biāo)針對(duì)性強(qiáng)，既要符合中醫(yī)理法方藥的理論指導(dǎo)、符合君臣佐使的配伍原則，又要體現(xiàn)研制者的經(jīng)驗(yàn)，還要體現(xiàn)對(duì)現(xiàn)代科學(xué)成果的借鑒，要融入現(xiàn)代科學(xué)的理念;既要體現(xiàn)對(duì)疾病的宏觀調(diào)控，又要反映對(duì)疾病某些環(huán)節(jié)的具體針對(duì)，只有這樣才能保證療效的獲得，同時(shí)，還要確保無毒，使用藥的安全性得到保證。

對(duì)照以上組方用藥的基本要求，綜觀近十幾年來國(guó)內(nèi)中藥研制在組方用藥方面還存在較為普遍的盲目性與片面性，主要表現(xiàn)在選用某些中藥時(shí)只注意其作用功效，而忽略了其對(duì)臟器組織的毒性和其他不良反應(yīng)。例如:用桃仁活血化瘀治療肝硬化，卻忽視了其所含苯甲醛、氫氰酸對(duì)肝臟的毒性;用川楝子理氣止痛，卻忽視了川楝子破壞肝細(xì)胞的副作用，用之有害無益;治療肝源性糖尿病應(yīng)用天花粉，則只注意了天花粉生津止渴對(duì)消渴的治療作用，卻忽視了天花粉的肝臟毒性，用后反使肝臟炎癥加重;用何首烏治療脂肪肝，則只注意了何首烏的降脂功效，卻忽略了其破壞肝組織的毒性作用，久用則肝損傷反而加重，事與愿違;治療高血壓忽略了甘草造成的水鈉潴留反可使血壓升高的副反應(yīng)，用之使血壓更高等等。

組方用藥的盲目性還體現(xiàn)在違反疾病發(fā)生發(fā)展的基本規(guī)律，如肝損傷本應(yīng)選用具有免疫抑制的藥物，有的卻在護(hù)肝降酶藥中加入靈芝、茯苓等具免疫促進(jìn)作用的滋補(bǔ)中藥，用后反而使ALT升高，加重肝損傷程度，凡此種種，皆是研制者學(xué)識(shí)不足，缺乏經(jīng)驗(yàn)所致。

三、實(shí)施規(guī)則的程式化與表象化

目前，中藥新藥臨床試驗(yàn)的程序和資料要求看起來似乎是嚴(yán)密的、合理的、可行的，但是在許多情況下，這些規(guī)則和要求過于程式化和表象化，有時(shí)甚至成為一種潛規(guī)則，所要求的資料也往往是因文設(shè)議，如中標(biāo)資料中必有的用中醫(yī)理論闡述適應(yīng)證的病因病機(jī)，對(duì)方藥配伍的君臣佐使的分析，中藥方解及現(xiàn)代藥理研究綜述等，這些資料是為新藥試驗(yàn)通過審批服務(wù)的，并不能從本質(zhì)上提高新藥的研制質(zhì)量，稱其為文字游戲，似乎并不為過。經(jīng)常有研制者單獨(dú)另請(qǐng)有關(guān)人員撰寫方解等有關(guān)材料的現(xiàn)象發(fā)生，這實(shí)際上是一種文字粉飾和造假。

至于臨床試驗(yàn)方案的執(zhí)行和運(yùn)作中幾乎難以見到失敗的案例，一張表格，一行數(shù)字的真實(shí)性究竟如何，有無數(shù)字游戲，也使人心中難免忐忑，因?yàn)槲覀兂３２荒軐?duì)這些臨床試驗(yàn)資料作出準(zhǔn)確的判定。正因如此，一些知名專家甚至臨床大家的良方效方往往因人力、財(cái)力等因素影響而不能進(jìn)入這一規(guī)則并進(jìn)行新藥研制，而進(jìn)入新藥研制的組方則可能是一些既缺乏理論基礎(chǔ)，又無經(jīng)驗(yàn)積累的平庸組方，浪費(fèi)大量的人力物力資源，投入臨床應(yīng)用卻收不到應(yīng)有的療效，有的很快即被淘汰，這也正是目前中藥新藥良莠不齊的根本原因所在。

此外，由于受利益的驅(qū)使，目前中藥新藥研制的申報(bào)存在著很大的隨意性，這一方面使新藥研制質(zhì)量難以保證，同時(shí)也造成病種之間新藥品種的多寡失衡。

四、中藥新藥研制應(yīng)該注意的幾個(gè)關(guān)鍵問題

1．首先在中藥新藥研制在指導(dǎo)原則的把握上，應(yīng)當(dāng)明確中醫(yī)藥在某些疾病的作用領(lǐng)域和療效定位，分清某一新藥對(duì)某一疾病所要發(fā)揮的主導(dǎo)作用、輔助作用和善后作用等不同目標(biāo)，這樣技術(shù)路線和試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)才能目標(biāo)明確、科學(xué)實(shí)用。

2．要明確某些疾病可能有許多環(huán)節(jié)要解決，中成藥生藥含量較低，有時(shí)不可能解決所有問題，因此，針對(duì)面不能太寬，針對(duì)性要強(qiáng)，才能保證療效。如肝硬化，可以研制利膽退黃藥、利水藥、止血藥、活血散結(jié)藥，分別解決患者出現(xiàn)的黃疸、腹水、齒衄及肝纖維化等問題。根據(jù)病情，可先用一種，或幾種同時(shí)應(yīng)用，這種環(huán)節(jié)用藥的思路對(duì)中藥新藥研制是適用的。

3．決定中藥新藥質(zhì)量和藥效的關(guān)鍵是組方用藥，而決定組方用藥水平的決定因素是相關(guān)臨床專家，國(guó)家有關(guān)部門應(yīng)該有計(jì)劃地組織國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的各專業(yè)知名專家協(xié)作攻關(guān)、集體討論，共同擬定各專業(yè)各病種的新藥組方，然后與藥理專家商討共同確定藥物劑型，再按程序進(jìn)入新藥研制的軌道，最大限度地改變目前新藥研制申報(bào)的隨意性，同時(shí)解決中藥新藥研制各病種之間的不均衡問題。