第四章　影響藥物作用的因素

學(xué)習(xí)目標(biāo)

■藥物的相互作用及其對(duì)臨床用藥的意義。

■影響藥物作用的藥物因素、機(jī)體因素。

藥物作用常受到多種因素的影響，主要有機(jī)體方面、藥物方面及藥物相互作用等因素。臨床用藥應(yīng)掌握藥理作用和影響藥物作用的因素等知識(shí)，研究用藥的個(gè)體化，最大限度地發(fā)揮藥物的防治作用和減少藥物的不良反應(yīng)。各方面的影響因素見圖4-1所示。

圖4-1　影響藥物作用因素關(guān)系圖

一、機(jī)體方面的因素

（一）年齡

不同年齡的人代謝功能和生理特點(diǎn)均有差異性，可影響藥物的效應(yīng)和體內(nèi)過(guò)程，尤其應(yīng)該注意小兒和老年人的用藥監(jiān)護(hù)。國(guó)家藥典規(guī)定用藥劑量在14歲以下為兒童劑量，14～60歲為成人劑量，60歲以上為老人劑量。藥物的常用量是成人劑量，適應(yīng)于成年人，兒童和老人的劑量應(yīng)以成人劑量為參考酌情減量。

1.小兒

小兒各種生理功能和自身調(diào)節(jié)功能發(fā)育不完善，對(duì)藥物的處理能力低下且敏感性高。如嬰幼兒體液占體重比例大，水鹽轉(zhuǎn)換率較快；血漿蛋白總量較少,藥物血漿蛋白結(jié)合率較低；肝腎功能尚未發(fā)育充分，藥物清除率下降，等等。因此，對(duì)要經(jīng)肝臟代謝的藥物及腎臟排泄的藥物、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、利尿藥、激素類藥物特別敏感，在用藥劑量上應(yīng)嚴(yán)格按藥典規(guī)定的小兒用藥的計(jì)算方法給藥。

（1）用藥須知?、侔葱簜€(gè)體情況選擇藥物劑量、劑型和給藥途徑。

②對(duì)尚無(wú)主訴能力的小兒用藥要充分估計(jì)和嚴(yán)格觀察藥物的作用和毒副反應(yīng)，并向其家長(zhǎng)說(shuō)明藥物反應(yīng)的可能性，讓其協(xié)助觀察并及時(shí)報(bào)告。

③嬰幼兒口服用藥宜選用水劑，粉劑或片劑須經(jīng)水溶化后喂入;口服給藥要爭(zhēng)取小兒的配合，如小兒拒服時(shí)，勿用捏鼻方法灌藥，以免將藥物吸入氣管,導(dǎo)致窒息。如不能合作時(shí)，可改用注射給藥。

④肌內(nèi)注射用藥時(shí)注射部位要準(zhǔn)確，防止損傷坐骨神經(jīng)?？刹捎梅稚⒆⒁饬Φ姆椒?，使臂部肌肉松弛，便于注射。

（2）藥量計(jì)算?、俑鶕?jù)年齡計(jì)算：可按老人和兒童劑量折算表進(jìn)行（表4-1）。但該表僅供參考,使用時(shí)根據(jù)病人的體質(zhì)、病情及藥物作用的強(qiáng)弱和不良反應(yīng)的輕重等方面的具體情況斟酌決定。

②根據(jù)體重計(jì)算：是兒科最常用的方法。其公式如下：

表4－1　老人和兒童劑量折算表（成人劑量的1/18～1/14）

1～6個(gè)月　體重（kg）=月齡（足月）×0.6+3

7～12個(gè)月　體重（kg）=月齡（足月）×0.5+3

1周歲以上　體重（kg）=年齡（周歲）×2+8

每日（次）劑量=患兒體重（kg）×每日（次）每kg體重所需藥量

2.老年人

在醫(yī)學(xué)上一般把60歲以上者稱老年人。老年人生理功能和自身調(diào)節(jié)功能逐漸減退，對(duì)某些藥物處理能力下降，且敏感性也發(fā)生了變化。老年人血漿蛋白含量較低，藥物血漿蛋白結(jié)合率偏低；心血管系統(tǒng)的順應(yīng)性降低，對(duì)影響血壓和心率的藥物較敏感；記憶力減退，用藥的依從性較差等。對(duì)心血管藥、中樞抑制藥、利尿藥、胰島素等藥物反應(yīng)比較敏感，易出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此，用藥劑量一般為成人的3／4。用藥須知：

案例分析

某患兒，4歲，因感染需應(yīng)用抗生素治療，已知該藥每日每千克所需藥量為2.5mg，請(qǐng)計(jì)算出每日所需要的藥量。

（1）根據(jù)老年人生理功能的特殊性，選擇有效、安全及方便的藥物，盡量減少藥物的種類、劑量和用藥次數(shù)。用藥前向患者解釋用藥的目的、方法、藥物的作用和可能發(fā)生的毒副作用。

（2）老年人肌肉組織彈性較差，注射部位易出血，需數(shù)次注射時(shí)，應(yīng)更換注射部位。

（3）老年人血管較脆弱，靜脈給藥時(shí)嚴(yán)密觀察，避免藥液外漏。

（4）用藥后定期檢查重要臟器的功能變化和觀察藥物的反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)異常反應(yīng)，立即報(bào)告，妥善處理。

（二）性別

性別一般對(duì)藥物作用的性質(zhì)無(wú)明顯的差異。但在女性的月經(jīng)、妊娠、分娩和哺乳的特殊生理時(shí)期，對(duì)藥物的反應(yīng)與一般情況有所不同，用藥時(shí)應(yīng)適當(dāng)考慮。如用藥不當(dāng)，可造成不良反應(yīng)或者嚴(yán)重不良后果。如月經(jīng)期及妊娠期禁用劇瀉藥和抗凝藥，以免盆腔充血、月經(jīng)過(guò)多及流產(chǎn)；妊娠早期禁用致畸藥如鋰鹽、苯妥英鈉、性激素等藥物；妊娠晚期和哺乳期應(yīng)考慮藥物可以通過(guò)胎盤及乳汁對(duì)胎兒和嬰兒發(fā)育的影響，因?yàn)樘ケP及乳腺對(duì)藥物沒有屏障作用。如嗎啡能從乳汁中排泄，會(huì)引起乳兒呼吸抑制。

（三）營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)

營(yíng)養(yǎng)不良者體重輕、脂肪少且血漿蛋白含量少，影響藥物分布和藥物血漿蛋白結(jié)合率，使血中游離藥物濃度增加；肝藥酶含量少或活性較低，影響藥物的代謝。結(jié)果表現(xiàn)為藥物作用增強(qiáng)；同時(shí)，機(jī)體應(yīng)激功能、免疫功能及調(diào)節(jié)功能降低，影響藥物的效應(yīng)，增加不良反應(yīng)。

（四）精神因素

人的心理和精神狀態(tài)，對(duì)藥物效應(yīng)可產(chǎn)生明顯影響。樂(lè)觀的情緒有利于藥物作用的發(fā)揮，而恐懼或消極情緒，不利于疾病的治療。家屬及醫(yī)護(hù)人員的語(yǔ)言和態(tài)度，也會(huì)影響患者的情緒。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該以病人為中心，從生理、心理等多方面熱情服務(wù)，鼓勵(lì)病人樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，更好地發(fā)揮藥物作用。根據(jù)患者精神因素的特點(diǎn)，必要時(shí)可采取安慰劑療法，消除其對(duì)藥物效應(yīng)的影響。安慰劑（placebo）是指某些無(wú)藥理活性、外觀與有藥理活性的藥物完全一樣的制劑，其對(duì)一些與精神活動(dòng)有關(guān)的慢性疾病或一般的主觀癥狀（如神經(jīng)官能癥）可取得相當(dāng)?shù)寞熜А?/p>

（五）晝夜節(jié)律

有些藥物的體內(nèi)過(guò)程和藥物作用有明顯的晝夜節(jié)律性，如人的腎上腺皮質(zhì)激素分泌高峰在清晨（8～10點(diǎn)），中午分泌下降，午夜分泌量達(dá)到最低值。據(jù)此，臨床上對(duì)于某些需長(zhǎng)期用皮質(zhì)激素治療的慢性疾病，采取清晨一次頓服腎上腺皮質(zhì)激素的方法，既有明顯的治療作用，又減少了不良反應(yīng)。

課堂互動(dòng)

作為一名醫(yī)護(hù)人員如何在藥物治療過(guò)程中，通過(guò)改變病人精神狀態(tài)來(lái)發(fā)揮藥物的作用？

（六）病理狀態(tài)

機(jī)體病理改變可影響機(jī)體對(duì)藥物的敏感性，也可改變藥物的體內(nèi)過(guò)程，從而影響藥物的作用。肝臟病變時(shí)患者肝臟血流量減少，肝細(xì)胞形態(tài)改變和功能受損，肝藥酶的活性降低，藥物代謝速率降低。要避免 使用在肝臟代謝，經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄或?qū)Ω闻K有損害的藥物。肝臟功能不全者禁用的藥物有嗎啡、巴比妥類、四環(huán)素及異煙肼等。腎功能不全時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)和分泌功能降低，主要經(jīng)腎臟排泄的藥物消除速度減慢，半衰期延長(zhǎng)。腎臟功能不良者禁用的藥物有氨基糖苷類、第一代頭孢菌素類及多粘菌素等藥物。心功能不全時(shí)心輸出量減少，胃腸血流量不足，功能減弱，多種藥物吸收減少，生物利用度降低；肝臟和腎臟對(duì)藥物的消除能力降低；交感神經(jīng)張力反射性增高。因此，心功能不全者應(yīng)慎用普萘洛爾、肼屈嗪等藥物。

（七）遺傳因素

遺傳基因組成的差別構(gòu)成了人對(duì)藥物反應(yīng)的差異性。大多數(shù)人在年齡、性別、體重等基本條件相同情況下，對(duì)藥物的反應(yīng)是相似的，但有少數(shù)人表現(xiàn)不同，稱為個(gè)體差異。具體表現(xiàn)有量的區(qū)別，也有質(zhì)的不同。少數(shù)人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，使用的劑量低于常用量即可產(chǎn)生較強(qiáng)的作用，稱為高敏性（hypersensitivity）。反之，有些個(gè)體對(duì)藥物不敏感，需使用高于常用量的藥量方能出現(xiàn)藥物效應(yīng)，稱為低敏性（hyposensitivity）或耐受性（圖4-2）。少數(shù)人用治療量的藥物后，出現(xiàn)與原有作用不同的反應(yīng)，此類個(gè)體稱為特質(zhì)體質(zhì)。主要與體內(nèi)某些基因缺失有關(guān)。如高鐵血紅蛋白還原酶缺乏者，使用硝酸酯類可致組織缺氧、發(fā)紺等。

圖4-2　對(duì)藥物反應(yīng)個(gè)體差異示意圖

二、藥物方面的因素

（一）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是其產(chǎn)生藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。一般來(lái)說(shuō)，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物其藥理作用相似，如青霉素類抗生素既具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)又有相似的抗菌作用；但有些化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，卻出現(xiàn)相互拮抗的作用，如華法林與維生素K，前者具有抗凝血作用，而后者則具有促凝血作用。藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，也可使其理化性質(zhì)改變，影響藥物的吸收、分布及排泄，進(jìn)而影響藥物作用的快慢、強(qiáng)弱及維持時(shí)間的長(zhǎng)短。

（二）藥物的劑量

用藥劑量是影響藥物作用的主要因素。藥物作用的強(qiáng)度取決于體內(nèi)藥物的濃度，而體內(nèi)藥物的濃度又取決于給藥劑量。因此，藥物的劑量可決定藥物和機(jī)體相互作用的程度，在一定范圍內(nèi)，劑量愈大，藥物濃度愈高，藥物作用愈強(qiáng)；劑量愈小，則作用愈弱。

（三）藥物制劑

藥物制劑是根據(jù)醫(yī)療需要，將原料藥按國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)制成具有一定形態(tài)和規(guī)格的藥物。制劑的形態(tài)稱為劑型。藥物制劑有多種，常用的有液體、固體、半固體制劑。同一藥物不同劑型其生物利用度不同，血藥濃度也有差異。吸收快的劑型，藥物的血藥濃度峰值較高，起效快，作用強(qiáng)，維持時(shí)間短。反之，吸收慢的劑型，起效慢，作用較弱，維持時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)?？诜苿┤缈诜?、片劑、膠囊劑給藥時(shí)，液體制劑比固體制劑吸收快；注射劑中水劑、乳劑及油劑在注射部位釋放速率不同，藥物的吸收和藥效也有差別。另外，生物制劑學(xué)的近年來(lái)發(fā)展，為臨床提供了一些新的制劑，如可以控制藥物釋放速度的控釋制劑或緩釋制劑，它們可按一定速率緩慢釋放，較長(zhǎng)時(shí)間維持血藥濃度，產(chǎn)生持久的藥效；還有靶向藥物制劑，能定向分布于某些組織和器官產(chǎn)生作用，而在其他組織分布少作用小。

三、給藥方面的因素

（一）給藥途徑

不同的給藥途徑引起藥物的吸收、分布不同，藥物吸收速度和量也不同，因此，可影響藥物作用的快慢和強(qiáng)弱，有時(shí)甚至影響藥物作用的性質(zhì)?？诜o藥起效較慢，但方便安全，故常用。注射給藥起效快，吸收量較準(zhǔn)確，但要求嚴(yán)格，常用于危重病人或不宜口服的藥物。吸入給藥作用迅速，可產(chǎn)生局部作用或吸收作用。皮膚給藥血藥濃度波動(dòng)小，安全性高。舌下給藥和直腸給藥吸收快，吸收面積小，但可避免首關(guān)消除。

（二）用藥時(shí)間與給藥次數(shù)

1.給藥時(shí)間

不同的藥物有不同的用藥時(shí)間規(guī)定，應(yīng)根據(jù)病情、藥物和適應(yīng)證的特點(diǎn)選擇適宜的給藥時(shí)間。如對(duì)胃腸有刺激性的藥物宜飯后服用，催眠藥應(yīng)睡前服用，胰島素飯前服用，助消化藥宜飯時(shí)服用，驅(qū)蟲藥宜空腹或半空腹時(shí)服用等。凡受生物節(jié)律影響的藥物應(yīng)按其節(jié)律用藥，既能較好地發(fā)揮藥物療效，又可減少不良反應(yīng)。

2.用藥間隔

給藥的間隔時(shí)間應(yīng)該參考藥物的t1/2。一般以藥物的一個(gè)t1/2或半個(gè)t1/2作為用藥間隔時(shí)間。肝腎功能不良時(shí)，某些藥物t1/2延長(zhǎng)，用藥時(shí)應(yīng)適當(dāng)減量并調(diào)整給藥間隔時(shí)間，既保證藥效，又避免藥物蓄積產(chǎn)生中毒。

（三）藥物的相互作用

藥物相互作用（drug interaction）是指兩種或兩種以上的藥物同時(shí)或間隔一定時(shí)間應(yīng)用時(shí)，藥物之間相互影響或干擾，以致使藥物的效應(yīng)或毒性發(fā)生變化的現(xiàn)象。藥物相互作用在體內(nèi)或體外均可出現(xiàn)。

1.藥物在體內(nèi)的相互作用

藥物在體內(nèi)可發(fā)生藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的相互作用。前者是指同時(shí)或連續(xù)使用兩種或兩種以上藥物時(shí)，藥物的體內(nèi)過(guò)程被其他藥物所干擾，導(dǎo)致有效血藥濃度改變，使藥物效應(yīng)增強(qiáng)或減弱。如四環(huán)素影響鐵劑從腸道吸收，減弱其藥效；丙磺舒抑制青霉素從腎小管分泌，延長(zhǎng)其作用時(shí)間等。后者是指同時(shí)或連續(xù)使用兩種或兩種以上藥物時(shí)，機(jī)體器官或細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)被他藥改變，導(dǎo)致藥物效應(yīng)增強(qiáng)或減弱。如酚妥拉明阻斷琢受體對(duì)抗去甲腎上腺素激動(dòng)琢受體的作用；磺胺甲惡唑與甲氧芐啶合用增強(qiáng)抗菌作用等。

2.藥物在體外的相互作用

藥物在體外的相互作用又稱配伍禁忌，即兩種或兩種以上的藥物調(diào)配在一起時(shí)，藥物與藥物、藥物與溶媒等之間發(fā)生理化反應(yīng)（如混濁、沉淀、變色、減效、失效或產(chǎn)生有害物質(zhì)）而使藥效降低或毒性增強(qiáng)的現(xiàn)象。例如，青霉素能與鏈霉素藥物發(fā)生相互作用，為靜脈滴注配伍禁忌。

本章小結(jié)

藥物作用常受到多種因素的影響，主要有機(jī)體方面、藥物方面給藥方面因素。機(jī)體方面常見的有年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、精神因素、晝夜節(jié)律、病理狀態(tài)、遺傳方面的因素。藥物方面因素主要包括藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)、藥物的劑量、藥物制劑。給藥方面因素有給藥途徑、用藥時(shí)間與給藥次數(shù)、藥物相互作用。藥物相互作用是指兩種或兩種以上的藥物同時(shí)或先后應(yīng)用時(shí)，藥物之間相互影響或干擾，致使藥物的效應(yīng)或毒性發(fā)生變化的現(xiàn)象，包括藥物在體內(nèi)的相互作用和藥物在體外的相互作用。藥物相互作用可使藥效增強(qiáng)或不良反應(yīng)降低，也可使藥效降低或不良反應(yīng)加重。臨床常多種藥物合用，應(yīng)采取合理的聯(lián)合用藥，以提高藥效和降低不良反應(yīng)。

復(fù)習(xí)思考題

1.影響藥物作用的因素有哪幾個(gè)方面?試總結(jié)分析其與臨床用藥的關(guān)系。

2.如何在臨床工作中合理應(yīng)用藥物？