近日，與《自然》（Nature）《科學(xué)》（Science）雜志齊名的《美國科學(xué)院院報》（PNAS）刊登了一篇醫(yī)學(xué)論文，該文指出新一代治療性癌癥疫苗Globo H-DT（OBI-833）可以在癌細(xì)胞的干細(xì)胞上找到Globo抗原，與它結(jié)合并將其消滅。這一發(fā)現(xiàn)于藥物治療癌癥而言具有里程碑式的意義，因為癌癥干細(xì)胞如果可以被抗體找到并消滅，那么即使癌細(xì)胞發(fā)生了轉(zhuǎn)移，其源頭也可尋覓，使得治療更有成效。

該研究成果，不僅將論文撰寫方臺灣中央研究院的聲譽(yù)推向了新的高度，也讓其合作方臺灣浩鼎生技股份有限公司（OBI Pharma,Inc.，以下簡稱浩鼎）走進(jìn)了更多人的視線。進(jìn)一步挖掘后，輿論發(fā)現(xiàn)，在癌癥主動免疫療法與Globo-H抗原研究領(lǐng)域，浩鼎已經(jīng)深耕十余年，其研發(fā)成果已近成熟，或?qū)⒏淖儼┌Y藥物治療領(lǐng)域的現(xiàn)有格局。

時至今日，藥物治療癌癥技術(shù)已經(jīng)相對完善，化療以外的方向主要分為兩類，一類是單株抗體，標(biāo)靶并找到癌細(xì)胞，再利用身體的免疫系統(tǒng)將其消滅。這類方法已有很多成功的例子，市場上的藥物大多歸屬此類。另一種方法是不用單株抗體，利用身體本有的機(jī)制創(chuàng)造特殊抗體消滅癌細(xì)胞，稱為主動免疫療法?！皢沃昕贵w已經(jīng)有十來種成果，但是主動免疫療法盡管已經(jīng)提出了30多年，卻還沒有成功的例子?！焙贫ι紕?chuàng)始人、董事長張念慈介紹說。相較單株抗體療法，主動免疫療法的定位準(zhǔn)確度更高，副作用非常小，能針對細(xì)胞的特異性，實現(xiàn)個性化治療。

要實現(xiàn)主動免疫療法，必須先找到一個顯著的癌細(xì)胞抗原。癌細(xì)胞的表面會發(fā)生不同于正常細(xì)胞的變化，其中大多數(shù)變化是量變而非質(zhì)變，檢測起來易造成混淆和錯誤。從20世紀(jì)90年代開始，張念慈和他的團(tuán)隊就開始研究跟蹤癌細(xì)胞的變化，希望找出其中易檢測的質(zhì)變，并最終成功鎖定了Globo-H（六醣醣脂質(zhì)）這一抗原。Globo-H的特殊性在于它只會在癌細(xì)胞上體現(xiàn)出來，正常細(xì)胞不會體現(xiàn)，所以由Globo-H引發(fā)的特殊本有抗體絕對不會攻擊正常的細(xì)胞，不僅精確度高，而且于患者的副作用小。

為了將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為藥物成果，張念慈經(jīng)歷了漫長的試驗與等待過程：“主動免疫療法之前沒有成功的經(jīng)驗，我們不清楚產(chǎn)生的抗體夠不夠量，能不能有效殺死癌細(xì)胞，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，直至幫助患者痊愈，這些都需要試驗證明?！?/p>

試驗始于20世紀(jì)90年代末期，當(dāng)時張念慈團(tuán)隊的合作方是紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(MSKCC)，后者是世界上歷史最悠久、規(guī)模最大的私立癌癥中心。試驗針對兩類癌癥患者，一類是晚期乳癌患者（四期、五期），一類是晚期前列腺癌患者。在八年的追蹤時間過后，這一試驗取得了堪稱奇跡般的成效。27個參與試驗的晚期乳癌患者，最終有14個存活并且痊愈，而眾所周知，普遍晚期乳癌患者的存活率是25%。此外，21名晚期前列腺癌病人中，追蹤的10名病患也有9名存活8年以上。

張念慈近照

這一結(jié)果給予了張念慈無盡動力?！拔覀冎肋@個方向是有希望的，所以從2002年開始，我們首先將Globo-H的應(yīng)用方向鎖定在了晚期乳癌患者上?！彼f。當(dāng)時MSKCC的試驗并未采用雙盲法（病人及醫(yī)護(hù)人員均不能分辨治療藥品或?qū)φ账幤罚瑸榱嗽鰪?qiáng)藥品的說服力，張念慈遵循最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男滤幜鞒蹋_始了新一輪臨床試驗。

這一次，他將治愈率數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)對準(zhǔn)了業(yè)內(nèi)知名藥物赫賽?。℉erceptin、曲妥珠單抗）。赫賽汀是針對乳癌細(xì)胞表面荷爾蒙的一個單株抗體，它是轉(zhuǎn)移性乳癌標(biāo)靶藥物市場上的唯一選擇，能將患者的均復(fù)發(fā)期從6個月延長至9個月，存活率從25%提升到50%，其年銷售額高達(dá)60億美元。

撇開單株抗體的副作用不論，赫賽汀的應(yīng)用被局限在了HER-2陽性乳癌，而HER-2這個受體，乳癌病人中只有三分之一的患者群具有，剩余的三分之二只能采取化療或是其他有毒性荷爾蒙療法。

與之對照的是，浩鼎生技的第一代產(chǎn)品OBI-822，其臨床試驗的適用人群占乳癌患者的85%以上，已完成第一期臨床實驗的治愈率更是高達(dá)75%。這一令業(yè)界矚目的數(shù)據(jù)也使得張念慈本人更信心滿滿，在新藥審批的申請中，他將OBI-822的治愈率定在了與單株抗體藥品持平的50%這一高水準(zhǔn)。

如今，OBI-822已經(jīng)步入了三期大型臨床試驗，參與試驗的患者包括了亞洲、美洲等多種族、多年齡層次的逾300人，主要針對四期轉(zhuǎn)移性的乳癌，即至少兩個器官以上的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移?！叭榘┑霓D(zhuǎn)移一半都是骨骼轉(zhuǎn)移，我們的試驗病患則是再加上另外一個轉(zhuǎn)移器官，較常見的是大腸、肺部和卵巢。”張念慈介紹說。

在一代藥品臨床試驗的過程中，十余年主動免疫療法的探索研究厚積薄發(fā)，給了張念慈更多驚喜。團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，Globo-H的適用度很高，不僅在乳癌細(xì)胞上顯著，在卵巢癌、胰臟癌、肺癌、胃癌等其他八大類常見癌癥上，都有高度的表現(xiàn)。同時，在OBI-822的基礎(chǔ)上，浩鼎的團(tuán)隊研發(fā)出了第二代產(chǎn)品OBI-833?！拔覀兊乃幤纷⒅丶ぐl(fā)人體免疫系統(tǒng)的特殊抗癌抗體，抗體分屬于體液免疫系統(tǒng)（Ig M）和細(xì)胞免疫系統(tǒng)（Ig G），第一代產(chǎn)品是Ig M比較強(qiáng)，第二代則是以Ig G為主。”更強(qiáng)的細(xì)胞免疫系統(tǒng)有更長的記憶時間，可以被應(yīng)用于頑固的癌細(xì)胞，如卵巢癌、肺癌、胰臟癌等，因為細(xì)胞免疫系統(tǒng)持續(xù)的時間更長，攻擊性更強(qiáng)。

手握兩代產(chǎn)品，張念慈將主動免疫療法的路線進(jìn)行了劃分，兩代產(chǎn)品各自推進(jìn)，針對不同的病癥。在他的計劃里，二代產(chǎn)品OBI-833將首先試驗于目前極難治療的轉(zhuǎn)移胰臟癌。此前，晚期胰臟癌與死亡幾乎劃上了等號，四期五期患者的存活時間往往只有一年左右。OBI-833則有望成為這一生死天平上的重要砝碼。

另一方面，在Globo-H臨床藥理學(xué)的測試中，張念慈和團(tuán)隊還有意外收獲，這一收獲的意義，甚至不亞于兩代藥品。“我們發(fā)現(xiàn)可以利用這個平臺，偵測到極為少量的針對癌癥的自然抗體?！睆埬畲冉榻B說。產(chǎn)生癌細(xì)胞后，人的身體里會自然生出與Globo-H相關(guān)的抗體，有這類抗體，表明身體里曾經(jīng)有過癌細(xì)胞或是現(xiàn)在仍有癌細(xì)胞。這類抗體絕大多數(shù)無法產(chǎn)生有意義的療效，但Globo-H這一平臺，可以提供比目前市場上檢測平臺精準(zhǔn)度至少高1000倍的數(shù)據(jù)，而且不會引起正常細(xì)胞的反應(yīng)。在這一平臺的支持下，浩鼎可以研發(fā)出非常早期的癌癥檢測和預(yù)防體系?！昂芏喟┌Y早期是沒有癥狀的，等到癥狀出現(xiàn)，癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散，便很難根治了。比如胰臟癌轉(zhuǎn)移到肝部，那基本就很困難了。我們現(xiàn)在的理論是在腫瘤產(chǎn)生之前，檢測出身體的反應(yīng)。”張念慈說。

延伸并確保第一代產(chǎn)品的穩(wěn)定性，推廣試驗第二代產(chǎn)品的應(yīng)用范圍，建立可應(yīng)用的Globo-H檢測平臺，這三條主線，構(gòu)成了浩鼎生技的癌癥檢測、治療體系。這一體系，不僅契合了當(dāng)下最火熱的主動免疫療法市場，更代表了癌癥治療這一超過2000億美元市場的未來方向。

從個人的角度來看，這一體系也實現(xiàn)了張念慈的經(jīng)年夙愿。20余年前，他就提出了以醣基為核心的藥物發(fā)展方向，卻因種種紛擾未能如愿。如今看來，長年積淀并非弊事，它使得浩鼎生技的每一步都走得更為穩(wěn)健。