一、纖溶酶原激活物／纖溶酶原激活物抑制因子

纖溶酶原激活物（plasminogen activator，PA）屬于絲氨酸蛋白酶系統(tǒng)，是ECM重要的降解酶系統(tǒng)之一。PA可分為組織型（t－PA）和尿激酶型（u－PA）。在腎臟，PA主要由腎小管上皮細(xì)胞合成，腎小球上皮細(xì)胞也產(chǎn)生少量t－PA和u－PA。近年來，經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，腎小球系膜細(xì)胞也能合成t－PA和u－PA。PA活性主要受Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子（plas－minogen activator inhibitor－1，PAI－1）的調(diào)節(jié)。已知PAI－1廣泛分布在人肝、脾、腎、心、腦等組織中，腎小球固有細(xì)胞（系膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）也都能合成PAI－1，它可與t－PA或u－PA發(fā)生特異性結(jié)合而抑制PA活性。

PA在炎癥中的作用已由大量實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)，病變組織中浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞可釋放大量炎癥介質(zhì)，如IL－1、IL－6及多種蛋白酶，可使組織中無活性的單鏈PA轉(zhuǎn)化為活性的雙鏈PA。體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)用IL－1刺激人系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞，可促進(jìn)其分泌t－PA，后者催化纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，使腎小球內(nèi)沉積的纖維蛋白、FN等ECM成分降解。同時(shí)，纖溶酶還可激活另一基質(zhì)降解酶系統(tǒng)——基質(zhì)金屬蛋白酶系（MMPs），從而形成PA／纖溶酶／MMP瀑布式放大效應(yīng)，加劇炎癥損傷，使腎小球結(jié)構(gòu)分解破壞，毛細(xì)血管壁通透性增強(qiáng)，引起蛋白尿，并刺激系膜細(xì)胞增生及ECM合成增加。與此同時(shí)，作為炎癥修復(fù)反應(yīng)，纖溶酶原激活物抑制因子PAI－1和金屬蛋白酶抑制因子TIMP的表達(dá)也開始增強(qiáng)，逐漸使降解酶活性受抑制，ECM成分開始在腎小球內(nèi)積聚。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)的骨化性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的滑膜細(xì)胞中均有u－PA及PAI－1的表達(dá)，還發(fā)現(xiàn)在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的滑膜細(xì)胞中，8h先有u－PA及MMP－8、MMP－9的升高，至24h才出現(xiàn)TIMP－1、PAI－1、PAI－2的升高。

Aya等（1992年）曾應(yīng)用免疫熒光法對(duì)人腎穿活檢標(biāo)本檢測(cè)PA，發(fā)現(xiàn)在部分增生性腎小球腎炎，如IgA腎病、狼瘡性腎炎等病例的病變腎小球中有組織型纖溶酶原激活物（t－PA）的表達(dá)，但未檢測(cè)到u－PA。作者實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用免疫酶標(biāo)法證實(shí)人類各種不同病理類型的腎小球腎炎病例的腎小球中均有u－PA和PAI－1的表達(dá)，其中PAI－1的表達(dá)強(qiáng)于u－PA，其陽(yáng)性顆?？煞植加谀I小球系膜區(qū)，也可表達(dá)于部分毛細(xì)血管襻。兩者在腎小球內(nèi)的表達(dá)強(qiáng)度與腎小球腎炎的病理類型和病變程度有關(guān)。同時(shí)在分析腎小球病變即細(xì)胞增生（PCNA陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)）和ECM成分沉積（Ⅳ型膠原免疫組化染色）程度與上述兩者表達(dá)的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)均與腎小球u－PA表達(dá)呈正相關(guān)，腎小球中PAI－1的表達(dá)也與Ⅳ型膠原的合成呈正相關(guān)。由此可以看出，u－PA／PAI－1酶系在腎小球病變發(fā)生發(fā)展及Ⅳ型膠原的沉積過程中起著重要作用。