一、缺血中風(fēng)的病因病理學(xué)

近年來，隨著缺血性中風(fēng)的發(fā)病率升高，關(guān)于缺血性中風(fēng)的發(fā)病機(jī)制研究很多，其發(fā)病機(jī)制較明確的有易損斑塊、動(dòng)脈夾層、腦盜血綜合征、高同型半胱氨酸血癥、放射性血管損傷。

（一）易損斑塊

腦血管病是世界上發(fā)病率與病死率最高的三大疾病之一，在我國各類疾病中居第1位，腦動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（cerebral artery stenosis，CAS）是缺血性腦血管病的最重要的病因和危險(xiǎn)因素。

1．動(dòng)脈粥樣硬化成分及主要分型　動(dòng)脈粥樣硬化病灶主要有3種成分。①細(xì)胞：包括平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其他白細(xì)胞；②結(jié)締組織：包括膠原、彈性纖維和蛋白聚糖；③沉積于細(xì)胞內(nèi)外的脂質(zhì)。在不同階段，這3種成分的含量是不同的。美國心臟病協(xié)會(huì)（AHA）將其分為8型，Ⅲ-Ⅵ型為不穩(wěn)定斑塊。

Ⅰ型（初始型）：分散的巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞。

Ⅱ型（脂紋）：細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的沉積及多層泡沫細(xì)胞。

Ⅲ型（中間型）：彌漫血管增厚。

Ⅳ型（粥樣型）：含有脂質(zhì)核心的粥樣硬化斑塊。

Ⅴ型（纖維粥樣瘤）：粥樣硬化斑塊和纖維帽。

Ⅵ型（復(fù)合斑塊）：斑塊伴有表面缺損，血腫-出血，血栓。

Ⅶ型：鈣化斑塊。

Ⅷ型：無脂質(zhì)核心纖維化斑塊，完全纖維化。

國外報(bào)道缺血性卒中30%是由頸動(dòng)脈病變引起（圖1-48至圖1-52圖文引自：Jian-ming Cai，Circulation. 2002,106:1368-1373）。

圖1-48?、?Ⅱ分型斑塊

（組織學(xué)檢測(cè)：巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞），MRI多序列掃描圖像顯示：頸動(dòng)脈壁為正常厚度（箭頭所指）；*．管腔；JV．頸內(nèi)靜脈；HE染色．蘇木精和伊紅，原始放大10倍

圖1-49　Ⅳ-Ⅴ型斑塊

（組織學(xué)檢測(cè)：脂質(zhì)豐富的核心易致壞死）。用MRI多序列掃描圖像顯示，偏心性的脂質(zhì)核心壞死（箭頭，在T1WI及TOF呈現(xiàn)等高信號(hào)，在DWI和T2WI圖像則呈現(xiàn)稍高信號(hào)；管腔中度狹窄；*．管腔，原始放大10倍，Mallory’s Trichrome. Mallory三色染色法（固綠FCF、變色素及磷鎢酸）

圖1-50?、鲂桶邏K

箭頭所指為組織學(xué)檢測(cè)的急性和亞急性混合出血MRI多序列掃描圖像，混合出血在TOF和T1WI呈現(xiàn)高信號(hào)，在PDWI和T2WI上呈現(xiàn)等高信號(hào)；*．血管腔，組織原始放大10倍；Mallory’s Trichrome：Mallory三色染色法（固綠FCF、變色素及磷鎢酸）

圖1-51?、餍桶邏K

組織學(xué)顯示斑塊存在廣泛性鈣化（鈣化區(qū)邊界清晰），用MRI多序列掃描圖像顯示：鈣化區(qū)（箭頭所指）在所有掃描圖像呈現(xiàn)低信號(hào)；*．管腔；JV．頸內(nèi)靜脈；HE染色，蘇木精和伊紅，原始放大10倍

圖1-52?、桶邏K

免疫細(xì)胞化學(xué)將結(jié)締組織的組織特點(diǎn)概括為早期基質(zhì)內(nèi)含有豐富的蛋白，用MRI多序列掃描圖像顯示：不同強(qiáng)度信號(hào)，嚴(yán)重狹窄的管腔標(biāo)有星號(hào)，原始放大10倍，Mallory’s Trichrome. Mallory三色染色法（固綠FCF、變色素及磷鎢酸）

2．易損斑塊引發(fā)卒中的發(fā)病機(jī)制　動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）本身是一種慢性進(jìn)展性累及全身動(dòng)脈的疾病病變，最早可從兒童期發(fā)生，可見到脂紋纖維斑塊和混雜斑塊等各種病理改變，在體內(nèi)炎性因子的復(fù)雜作用下，脂質(zhì)條紋逐漸發(fā)展成為動(dòng)脈粥樣斑塊。隨著疾病的發(fā)展，血管壁重塑、斑塊向血管腔侵犯，最后造成血管狹窄，甚至斑塊破裂、出血或脫落，導(dǎo)致血管腔完全閉塞，引起急性心腦血管事件的發(fā)生。斑塊進(jìn)展早期不會(huì)引發(fā)卒中，只有當(dāng)斑塊性質(zhì)不穩(wěn)定，易脫落并堵塞腦血管時(shí)才會(huì)導(dǎo)致卒中的發(fā)生，從而引申出“易損斑塊”這一概念?！耙讚p斑塊”是斑塊亞型的術(shù)語，常常提示輕至中度血管狹窄性斑塊，斑塊有破裂傾向或糜爛，常常導(dǎo)致急性冠脈綜合征和心源性猝死。大量死亡后評(píng)估顯示：有破裂傾向的斑塊具有薄的纖維帽（＜65μm）、大的脂質(zhì)池、巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)的特征。

易損斑塊引發(fā)卒中機(jī)制有3方面：一是斑塊脫落形成栓子，造成顱內(nèi)動(dòng)脈的栓塞；二是顱內(nèi)、外動(dòng)脈粥樣硬化狹窄遠(yuǎn)端腦血流低灌注狀態(tài)；三是腦動(dòng)脈狹窄局部繼發(fā)性血栓形成。

（1）不穩(wěn)定斑塊的發(fā)病機(jī)制度：內(nèi)皮細(xì)胞功能不良、斑塊內(nèi)蛋白酶活性升高、斑塊內(nèi)細(xì)胞凋亡、斑塊內(nèi)新生血管增多等因素，均能造成晚期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊—即易損斑塊的形成。內(nèi)皮細(xì)胞功能不良使大量單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞聚集到粥樣斑塊并被激活，導(dǎo)致斑塊的纖維帽薄弱，增大斑塊的不穩(wěn)定性；斑塊內(nèi)蛋白酶活性升高及細(xì)胞凋亡均能導(dǎo)致纖維帽強(qiáng)度減弱，致使斑塊易發(fā)生破裂；斑塊內(nèi)新生血管增多，誘發(fā)脂質(zhì)、炎性細(xì)胞持續(xù)進(jìn)入斑塊，導(dǎo)致斑塊在結(jié)構(gòu)上沒有完整的基膜及其他結(jié)締組織，脆性增強(qiáng)，斑塊出血、破裂的可能性均增大。頸動(dòng)脈內(nèi)膜上的易損斑塊一旦脫落形成栓子，極易堵塞腦血管，造成局部腦組織缺血，引發(fā)卒中。

（2）血管狹窄引起的腦卒中發(fā)病機(jī)制：據(jù)報(bào)道20%～30%的缺血性腦卒中是由于頸動(dòng)脈狹窄性病變進(jìn)行性發(fā)展所致，狹窄>70%者發(fā)生缺血性腦卒中的危險(xiǎn)性更大。顱內(nèi)、外動(dòng)脈狹窄引起腦卒中的發(fā)病機(jī)制不同，顱外動(dòng)脈狹窄致腦卒中常由潰瘍或不穩(wěn)定斑塊破裂引起；顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄引起腦卒中病理多為纖維化或纖維鈣化斑塊。顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄自然機(jī)制方面的研究顯示，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者卒中發(fā)病率明顯增高，是導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)重要原因。頸動(dòng)脈是聯(lián)系心、腦的橋梁，顱外頸動(dòng)脈被證實(shí)也是AS最易累及的部位之一，作為全身性動(dòng)脈硬化的一個(gè)標(biāo)志，可預(yù)示腦血管事件的發(fā)生，頸動(dòng)脈顱外段粥樣硬化、狹窄導(dǎo)致低灌注或斑塊脫落引起栓塞機(jī)制，被認(rèn)為是引起缺血性卒中的重要原因。Kern等研究癥狀性頸動(dòng)脈狹窄年卒中發(fā)生率為7.3%，癥狀性大腦中動(dòng)脈狹窄患者的年卒中發(fā)生率為12.5%（當(dāng)頸動(dòng)脈狹窄伴有視網(wǎng)膜或腦缺血癥狀時(shí)，稱為有癥狀頸動(dòng)脈狹窄。具有頸動(dòng)脈狹窄病理變化，而尚未發(fā)生臨床癥狀的頸動(dòng)脈狹窄稱之為無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄）。彩色多普勒將頸內(nèi)動(dòng)脈血管腔狹窄程度分為：正?；蜉p度狹窄（＜50%），PSV≤155 cm/s；中度狹窄（50%～60%），PSV＞155～170 cm/s；重度狹窄（70%～90%），PSV≥170 cm/s；完全閉塞則無血流信號(hào)。

（3）動(dòng)脈粥樣硬化繼發(fā)性血栓形成的發(fā)病機(jī)制：動(dòng)脈粥樣硬化病是血管內(nèi)皮與吸煙、高脂血癥和糖尿病等多種危險(xiǎn)因素之間長期的相互作用的結(jié)果。早期，病灶局部的細(xì)胞外脂質(zhì)累積，吸引單核細(xì)胞遷移至發(fā)展中的病灶中并分化為巨噬細(xì)胞，通過清道夫受體結(jié)合并吞噬氧化的脂蛋白，成為被脂肪填塞的空泡細(xì)胞而死亡，其細(xì)胞內(nèi)容物促進(jìn)發(fā)展中的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的壞死性脂質(zhì)核心的產(chǎn)生。繼而，細(xì)胞和局部的血管壁細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子和生長因子，進(jìn)一步擴(kuò)大白細(xì)胞聚集和加強(qiáng)平滑肌細(xì)胞遷移及增殖的作用。隨著時(shí)間的推移，炎性調(diào)節(jié)因子上調(diào)組織因子和Ⅶ/Ⅶa因子通路的相關(guān)活化因子的表達(dá)，活化基質(zhì)降解蛋白酶系統(tǒng)中的金屬蛋白酶通路，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的纖維帽變薄、破裂。纖維帽破裂后，血液成分暴露于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的組織因子，觸發(fā)一系列凝血反應(yīng)，形成富含血小板的血栓。血小板黏附、活化和聚集，并釋放血栓素A2、五羥色胺、二磷酸腺苷（ADP）、血小板活化因子和凝血酶（TM），繼而進(jìn)一步聚集血小板，阻塞狹窄動(dòng)脈，導(dǎo)致卒中的發(fā)生。

因此，我們可以將頸動(dòng)脈“易損斑塊”引發(fā)卒中機(jī)制概括為：①斑塊導(dǎo)致的血管腔狹窄處血流速度越快，遠(yuǎn)段血流速度下降越明顯，腦血流低灌注狀態(tài)越嚴(yán)重；②狹窄段的血流速度越高，相對(duì)于斑塊表面形成的血流切應(yīng)力的作用越大，越容易破裂并形成新的血栓，脫落形成栓子；③同時(shí)，狹窄段的湍流形成，血液中的有形成分聚集，局部形成血栓。若三種作用機(jī)制疊加，導(dǎo)致缺血性卒中的危險(xiǎn)性會(huì)明顯升高。

（二）動(dòng)脈夾層

動(dòng)脈夾層（AD）是指動(dòng)脈壁層內(nèi)的退行病變或外傷引起內(nèi)膜的撕裂，在血壓的作用下導(dǎo)致血液成分通過破損的血管內(nèi)膜進(jìn)入血管壁，使血管壁分層，造成血管狹窄、閉塞或形成假性動(dòng)脈瘤。當(dāng)血腫聚積在內(nèi)膜及中層之間時(shí)可造成管腔狹窄；當(dāng)血腫主要累及中膜與外膜時(shí)則可形成動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張。發(fā)生于頸動(dòng)脈（通常為頸動(dòng)脈顱外段）的夾層為頸動(dòng)脈夾層（CAD）。CAD為AD的一種類型，是青壯年缺血性卒中的重要原因。

CAD可分為自發(fā)性和外傷性兩類。據(jù)報(bào)道約15%的自發(fā)性患者有肌纖維發(fā)育不良，或Ⅳ型埃勒斯-當(dāng)洛斯綜合征、馬方綜合征、彈力纖維性假黃瘤、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、網(wǎng)狀內(nèi)皮膠原和彈力纖維異常等伴發(fā)疾病。高血壓、偏頭痛、分娩、呼吸道感染、全身麻醉、有夾層家族史、血漿高胱氨酸升高等也是CAD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。此外，由輕微活動(dòng)（例如：咳嗽、嘔吐、體育鍛煉、按摩、長時(shí)間屈頸接電話等）引起的CAD也屬于自發(fā)性范疇。外傷性CAD多由頸部鈍傷、刺傷或交通事故引起，有些女性患者的發(fā)病與家庭暴力有關(guān)。頸動(dòng)脈夾層發(fā)病機(jī)制如下：

1．高血壓　高血壓是CAD發(fā)生的重要因素。隨著血壓升高，動(dòng)脈管壁上壓力負(fù)荷的主要承擔(dān)部分由彈性纖維向非彈性膠原纖維轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致動(dòng)脈纖維性硬化，血管僵硬度增加，包括管壁增厚、膠原增生和管徑增大，動(dòng)脈順應(yīng)性下降，血管壁的應(yīng)力和阻力增加，其機(jī)械特性發(fā)生改變，血管內(nèi)膜容易撕裂而引起AD。高血壓除了通過血壓機(jī)械改變細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用外，還可以通過增高血管壓力影響內(nèi)皮細(xì)胞。高血壓通過調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)、生長因子和黏附分子等的合成、分泌及表達(dá)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌內(nèi)皮素、依前列醇等，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)、排列發(fā)生變化，細(xì)胞發(fā)生遷移、增殖和凋亡，引起內(nèi)皮細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和細(xì)胞間連接發(fā)生變化。隨著血壓增高，內(nèi)皮素/一氧化氮水平失衡加劇，擴(kuò)血管物質(zhì)相對(duì)減少，縮血管物質(zhì)增加，導(dǎo)致外周阻力增加。高血壓導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化可使動(dòng)脈中層的氧供發(fā)生障礙，從而促進(jìn)動(dòng)脈中層缺血性損傷和退變，可進(jìn)一步加劇夾層的形成。

2．高同型半胱氨酸血癥　同型半胱氨酸可促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致動(dòng)脈中層的氧供和營養(yǎng)受損，促進(jìn)動(dòng)脈中層缺血性損傷和退變。同型半胱氨酸也可激活金屬蛋白酶和絲氨酸彈性蛋白酶，直接或間接導(dǎo)致血管壁的彈性蛋白和膠原蛋白含量的減少，使彈性纖維分散，鄰近細(xì)胞外基質(zhì)退化，使動(dòng)脈中層變性受損，破壞了動(dòng)脈壁的穩(wěn)定性和完整性，誘發(fā)或?qū)е翪AD。

3．埃勒斯-當(dāng)洛綜合征、馬方綜合征等　遺傳缺陷導(dǎo)致結(jié)締組織編碼基因突變，細(xì)胞外基質(zhì)成分如膠原蛋白和蛋白多糖出現(xiàn)異常，使血管發(fā)生病變導(dǎo)致CAD。大量的臨床病例證實(shí)了遺傳缺陷性結(jié)締組織病對(duì)CAD的作用，其中以埃勒斯-當(dāng)洛綜合征、馬方綜合征、成骨不全癥和彈性假黃瘤為主。

4．纖維發(fā)育不良　頸動(dòng)脈纖維肌發(fā)育不良主要是由于中膜發(fā)育不良而發(fā)生CAD，可能的機(jī)制是纖維發(fā)育不良導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞活化，膠原合成增多，膠原纖維在細(xì)胞間隙中積聚，平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的退化。中膜的纖維增生、膠原沉積導(dǎo)致中膜的增厚和變薄區(qū)域交替出現(xiàn)，從而使內(nèi)膜易從血管分離，產(chǎn)生CAD。

5．近期感染　近期感染（主要是呼吸道感染）也是CAD一個(gè)重要的發(fā)病因素。大量CAD病例的病理切片證實(shí)部分CAD患者的動(dòng)脈壁有大量炎性細(xì)胞浸潤，確定有感染的發(fā)生。近期感染通過血液循環(huán)把感染的炎性反應(yīng)播散到頸部血管壁，引起頸部血管壁輕微的外膜炎癥，產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞、自由基和蛋白酶，這些物質(zhì)作用于血管壁，造成血管動(dòng)脈壁的損傷。

6．外源性創(chuàng)傷因素　外源性創(chuàng)傷因素是引起CAD最直接也是最快速的一個(gè)原因。它通常由下面幾個(gè)原因造成：①頸部長期處于壓迫狀態(tài)或頸部旋轉(zhuǎn)過度；②突然的、劇烈的頸部運(yùn)動(dòng)以及輕微創(chuàng)傷等突發(fā)原因；③頸部手術(shù)、整脊治療等醫(yī)源性原因；④車禍、扼殺等直接創(chuàng)傷性因素。

本病X線血管造影的典型表現(xiàn)為受累動(dòng)脈管壁不規(guī)則、錐形狹窄，呈“線樣征”。病變通常起始于頸動(dòng)脈分叉上方2～3 cm，向顱底方向延伸。夾層也可經(jīng)頸動(dòng)脈管累及顱內(nèi)動(dòng)脈，錐形狹窄、“火焰形”閉塞或動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張是其典型征象。但是有時(shí)血管壁的不規(guī)則是僅有的病理改變。11%～56%的患者可見受累動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支栓塞，而很少見到有特異性診斷價(jià)值的動(dòng)脈雙腔征象。X線血管造影表現(xiàn)比顱外段缺乏特異性。顱內(nèi)段CAD常累及大腦中動(dòng)脈或頸內(nèi)動(dòng)脈的前床突上段，可表現(xiàn)為動(dòng)脈冗長（呈襻形、線圈樣彎曲或者折曲）。

（三）放射治療

有時(shí)過量的腦或頸部的放射治療（例如腦腫瘤、淋巴瘤和咽部腫瘤的放射治療）可以導(dǎo)致動(dòng)脈、毛細(xì)血管或靜脈的血管病變，引起缺血或出血性腦卒中或TIA。從放射治療到出現(xiàn)腦血管癥狀常常需要6個(gè)月到2年。放射治療也可以促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和快速惡化，導(dǎo)致大血管閉塞性病變的發(fā)生。

（四）高同型半胱氨酸血癥（Hcy）

Hcy可能通過各種機(jī)制致病，其中包括造成內(nèi)皮損傷和功能異常，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，破壞機(jī)體凝血和纖溶的平衡，影響脂質(zhì)代謝等，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)，從而增加了缺血性心腦血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)。

1．內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂　曾有報(bào)道將Hcy注入狒狒體內(nèi)能引起主動(dòng)脈內(nèi)皮10%的片狀脫失。而Hcy與內(nèi)皮來源的NO反應(yīng)生成S-亞硝基Hcy，后者具有強(qiáng)烈的擴(kuò)張血管和抗血小板功能。而在高同型半胱氨酸血癥時(shí)，NO產(chǎn)生受抑制，由NO介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能明顯受限，使Hcy的毒性作用增強(qiáng)。Hcy氧化生成高Hcy時(shí)產(chǎn)生的過氧化氫對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞也有強(qiáng)烈的毒性作用。過氧化氫酶可防止Hcy對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，提高Hcy對(duì)血管內(nèi)皮的損傷是通過氧自由基介導(dǎo)的。自由基和過氧化氫促使低密度脂蛋白膽固醇的氧化，增加泡沫細(xì)胞的形成，后者是粥樣斑塊的組成成分，久而久之使血管內(nèi)壁增厚導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄，易于出現(xiàn)缺血性心腦血管疾病。

2．平滑肌細(xì)胞增生　Hcy可激活cmvs與cfos原癌基因，這是兩個(gè)與細(xì)胞增殖分化密切相關(guān)的調(diào)控基因，從而進(jìn)一步激活與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)有關(guān)的cyclins基因，使平滑肌細(xì)胞DNA合成增加，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖。Hcy還可能與平滑肌細(xì)胞膜的氧化-還原受體結(jié)合，從而刺激平滑肌細(xì)胞的增殖，膠原的分泌，N-乙酰半胱氨酸與谷胱甘肽可以通過與受體結(jié)合從而減少病變的發(fā)生。Hcy損傷細(xì)胞，受損的細(xì)胞可以釋放成纖維細(xì)胞生長因子及血小板源性的生長因子促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化與移行。有研究認(rèn)為Hcy對(duì)平滑肌細(xì)胞的生長促進(jìn)，以及對(duì)損傷內(nèi)皮細(xì)胞再生的阻礙作用，是Hcy誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要機(jī)制。

3．血小板功能紊亂　研究表明，Hcy能改變花生四烯酸代謝，使血栓烷A2（TXA2）合成增加。TX-A2具有縮血管和促血小板聚集的作用，促使血栓形成，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化病變，引起缺血性心腦血管疾病。

4．脂質(zhì)代謝紊亂　Hcy能加強(qiáng)低密度脂蛋白（LDL）的自身氧化，而氧化的LDL能影響NO的合成和凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的活性，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能進(jìn)一步受損。Hcy還能增強(qiáng)脂蛋白（a）與纖維蛋白的親和力，從而抑制纖維溶解酶原與纖維蛋白之間的結(jié)合。

5．凝血-纖溶系統(tǒng)功能紊亂　Hcy可使血栓調(diào)解素和蛋白C等抗凝因子失活，Va、VⅢa降解減少，導(dǎo)致血栓形成傾向；Hcy抑制血管內(nèi)皮產(chǎn)生纖溶酶原，抑制細(xì)胞表面與組織型纖溶酶原激活物（t-PA）結(jié)合而抑制纖溶。Hcy抑制硫酸乙酰肝素的表達(dá)，降低細(xì)胞表面凝血調(diào)解因子的表達(dá)，誘導(dǎo)組織因子的生成，從而有利于血栓的形成。

（五）腦盜血綜合征

腦盜血綜合征為腦某一血管閉塞后，其分布區(qū)域通過側(cè)支循環(huán)向鄰近血管“盜取”血液，鄰近血管雖無閉塞性病變但由于其中的部分血液被盜取，因而出現(xiàn)了鄰近血管分布區(qū)域供血不足的綜合征。因此，腦盜血綜合征癥狀中，除了閉塞的血管所致的原發(fā)癥狀外，還伴有被盜血管供應(yīng)區(qū)供血不足的繼發(fā)癥狀，而有時(shí)這種繼發(fā)癥狀可以成為臨床上的主要表現(xiàn)，甚至是唯一綜合征。但顱內(nèi)外動(dòng)脈分支間多有吻合及側(cè)支循環(huán)通路，在一側(cè)動(dòng)脈閉塞時(shí)，由于吻合及側(cè)支循環(huán)的建立，仍可保證腦的血液供應(yīng)。病因多為動(dòng)脈硬化，也有炎癥（動(dòng)脈內(nèi)膜炎及繼發(fā)性大動(dòng)脈炎）、先天畸形和外傷等因素造成的血管狹窄或閉塞。

根據(jù)臨床癥狀和腦動(dòng)脈造影大致可分為如下五型：

1．鎖骨下動(dòng)脈盜血綜合征　鎖骨下動(dòng)脈盜血綜合征（SSS）系指鎖骨下動(dòng)脈（SubA）近端高度狹窄或閉塞導(dǎo)致遠(yuǎn)端血流灌注壓力下降，狹窄遠(yuǎn)端壓力低于椎動(dòng)脈（VA）血流壓力，導(dǎo)致VA血流反流至SubA，并供應(yīng)肢體血流，從而引起腦及上肢缺血癥狀（圖1-53）。此外，由于鎖骨下動(dòng)脈的分支（甲狀腺下動(dòng)脈、頸升動(dòng)脈和頸深動(dòng)脈）與頸外動(dòng)脈的分支（甲狀腺上動(dòng)脈和枕動(dòng)脈）之間側(cè)支循環(huán)存在，因而可經(jīng)這些側(cè)支循環(huán)代償性反流入上肢血管，只有當(dāng)代償功能受限時(shí)，才能發(fā)生腦部癥狀。

圖1-52同樣展現(xiàn)了鎖骨下動(dòng)脈分支和頸外動(dòng)脈分支間的側(cè)支循環(huán)通路：左側(cè)椎動(dòng)脈→基底動(dòng)脈→右側(cè)椎動(dòng)脈→側(cè)支循環(huán)→右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈遠(yuǎn)側(cè)段

2．頸動(dòng)脈型動(dòng)脈盜血綜合征　頸動(dòng)脈盜血綜合征由頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞所致，可分：①頸內(nèi)-頸內(nèi)型：當(dāng)一側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞時(shí)，其遠(yuǎn)端壓力降低，血液通過前交通動(dòng)脈由健側(cè)向患側(cè)分流，引起健側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)缺血、大腦半球供血不足的臨床表現(xiàn)，也稱前交通動(dòng)脈盜血綜合征。（圖1-54）由于后交通動(dòng)脈發(fā)育不全，椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)進(jìn)行代償意義較小。②頸內(nèi)-椎基型：血液經(jīng)后交通動(dòng)脈由椎-基地動(dòng)脈逆流入患側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈供血區(qū)，導(dǎo)致椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)得到血液代償，造成兩個(gè)供血區(qū)的腦組織缺血，出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀和體征（圖1-55）。

3．椎-基底動(dòng)脈盜血綜合征　指椎-基底動(dòng)脈狹窄或閉塞時(shí)，血液經(jīng)后交通動(dòng)脈由頸內(nèi)動(dòng)脈逆流入椎-基底動(dòng)脈供血區(qū)，此型除有枕葉和腦干癥狀外，還可出現(xiàn)大腦半球供血不足相應(yīng)的臨床表現(xiàn)（圖1-56）。

圖1-53　鎖骨下動(dòng)脈盜血綜合征時(shí)血液反流的路徑

右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈近側(cè)端（發(fā)出椎動(dòng)脈前）或無名動(dòng)脈發(fā)生狹窄或閉塞時(shí)，血液反流途徑：左側(cè)椎動(dòng)脈→基底動(dòng)脈→右側(cè)椎動(dòng)脈→右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈遠(yuǎn)側(cè)段
引自：芮德源，陳立杰．臨床神經(jīng)解剖學(xué)．北京：人民衛(wèi)生出版社，2007

圖1-54　頸內(nèi)-頸內(nèi)型盜血綜合征時(shí)血液反流的路徑

右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞時(shí)，血液反流途徑：左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈→前交通動(dòng)脈→右側(cè)大腦前動(dòng)脈→右側(cè)大腦中動(dòng)脈→右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈
引自：芮德源，陳立杰.臨床神經(jīng)解剖學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，2007

圖1-55　頸內(nèi)-椎基型盜血綜合征時(shí)血液反流的路徑

一側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞時(shí)，血液反流圖：同側(cè)椎-基底動(dòng)脈→后交通動(dòng)脈→同側(cè)大腦中動(dòng)脈→同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈
引自：芮德源，陳立杰．臨床神經(jīng)解剖學(xué)．北京：人民衛(wèi)生出版社，2007

圖1-56　椎-基底動(dòng)脈盜血綜合征時(shí)血液反流路徑

一側(cè)椎-基底動(dòng)脈閉塞時(shí)，血液反流圖：同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈→后交通動(dòng)脈→同側(cè)大腦中動(dòng)脈→同側(cè)椎-基底動(dòng)脈
引自：芮德源，陳立杰．臨床神經(jīng)解剖學(xué)．北京：人民衛(wèi)生出版社，2007

4．頸外型盜血綜合征　頸外型盜血綜合征為頸外動(dòng)脈閉塞（有時(shí)也可見于頸總動(dòng)脈閉塞）后，所引起的椎-基底動(dòng)脈供血不足的綜合征。此型由于兩側(cè)頸外動(dòng)脈分支之間以及頸外動(dòng)脈與鎖骨下動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈之間存在極其豐富的吻合支（圖1-57），通常無癥狀表現(xiàn)。但當(dāng)椎動(dòng)脈的部分血液經(jīng)椎動(dòng)脈或枕動(dòng)脈肌支之間的側(cè)支循環(huán)反流入頸外動(dòng)脈時(shí)，出現(xiàn)椎-基底動(dòng)脈系供血不足的腦干和枕葉癥狀（圖1-58）。

圖1-57　頸內(nèi)、外動(dòng)脈的側(cè)支循環(huán)

引自：芮德源，陳立杰．臨床神經(jīng)解剖學(xué)．北京：人民衛(wèi)生出版社，2007

圖1-58　頸外型盜血綜合征時(shí)血液反流的路徑

一側(cè)頸外動(dòng)脈閉塞時(shí)，在一定條件下血液反流圖：同側(cè)椎動(dòng)脈→同側(cè)枕動(dòng)脈→側(cè)支循環(huán)→同側(cè)頸外動(dòng)脈
引自：芮德源，陳立杰．臨床神經(jīng)解剖學(xué)．北京：人民衛(wèi)生出版社，2007

5．皮質(zhì)吻合型盜血綜合征　皮質(zhì)吻合型盜血綜合征指分布于大腦前半球前、中、后動(dòng)脈之間發(fā)生盜血所致的綜合征。這些動(dòng)脈在皮質(zhì)表面均有吻合（圖1-59，圖1-60），如當(dāng)一側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞時(shí)，大腦前動(dòng)脈可經(jīng)吻合支反流入大腦中動(dòng)脈分布區(qū)內(nèi)，從而產(chǎn)生大腦前動(dòng)脈供血不足的癥狀。這是分水嶺腦梗死的發(fā)病機(jī)制之一。

圖1-59　大腦前、中、后動(dòng)脈及分支供血范圍與吻合（背外側(cè)面）

引自：芮德源，陳立杰．臨床神經(jīng)解剖學(xué)．北京：人民衛(wèi)生出版社，2007

圖1-60　大腦前、中、后動(dòng)脈及分支供血范圍與吻合（內(nèi)側(cè)面）

引自：芮德源，陳立杰．臨床神經(jīng)解剖學(xué)．北京：人民衛(wèi)生出版社，2007

二、腦缺血后的病理生理和生化改變

1．腦血流（CBF）和腦灌注壓迅速下降，當(dāng)CBF輕度下降時(shí)，腦電圖（EEG）波幅變平。當(dāng)CBF進(jìn)一步下降低于每分鐘20 ml/100 mg腦組織，相當(dāng)于正常的33%，在腦這是電生理損傷閾值相關(guān)的能量代謝標(biāo)志（動(dòng)物越小，該閾值越高），此時(shí)出現(xiàn)誘發(fā)電位降低。當(dāng)CBF低于每分鐘15 ml/ 100 mg腦組織時(shí)，EEG和誘發(fā)電位均消失，呈等電線狀態(tài)。病灶區(qū)內(nèi)腦微循環(huán)可被破壞，血黏度增加，紅細(xì)胞和血小板聚集性增加。紅細(xì)胞變形能力下降，HCT值升高，中性粒細(xì)胞聚集，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，毛細(xì)血管管腔變窄，CBF進(jìn)一步下降，最終導(dǎo)致血栓性栓塞，此時(shí)即使血管再通，血流量也不恢復(fù)，稱為不再流現(xiàn)象。缺血周邊區(qū)（又稱半暗帶區(qū)）內(nèi)，由于側(cè)支循環(huán)代償，電活動(dòng)閾值較高，能量衰竭不如中心區(qū)內(nèi)嚴(yán)重，CBF低于每分鐘17 ml/100 mg腦組織，該區(qū)內(nèi)雖有離子泵衰竭，但仍保持開通狀態(tài)，維持著細(xì)胞內(nèi)外正常的離子梯度，神經(jīng)元仍能接受到一定的血液供應(yīng)，保持著存活能力，如果缺血后迅速恢復(fù)血液供應(yīng)，神經(jīng)元的功能可以恢復(fù)（圖1-61）。

圖1-61　影像表現(xiàn)、CBF和腦組織改變的關(guān)系

2．病灶區(qū)內(nèi)腦血管的自身調(diào)節(jié)功能降低或完全喪失，腦小動(dòng)脈對(duì)灌注壓和二氧化碳分壓（PaCO2）的變化缺乏易感性。缺血或梗死灶的中心區(qū)CBF和代謝下降，周邊區(qū)內(nèi)由于乳酸和其他有機(jī)酸的濃度和PaCO2增加，致使腦組織內(nèi)H+濃度增加，pH下降，因?yàn)檠芊磻?yīng)直接與H+濃度有關(guān)，早期呈充血狀態(tài)，隨后供血超過正常需要（過度灌注）。而遠(yuǎn)離病灶的同側(cè)半球的某些區(qū)域內(nèi)腦血流和代謝下降（失聯(lián)絡(luò)現(xiàn)象），若在此間使用血管擴(kuò)張藥（硝酸甘油和罌粟堿等）就會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)盜血現(xiàn)象，加重缺血區(qū)內(nèi)的腦組織壞死。

3．氧和葡萄糖供應(yīng)降低，無氧酵解被抑制，腦組織內(nèi)ATP水平，ATP/ADP比值和能量釋放降低，線粒體功能和控制細(xì)胞離子平衡的Na-K-ATP酶系統(tǒng)衰竭，細(xì)胞內(nèi)酸性產(chǎn)物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)和閉塞血管的再開通、殘存血管或側(cè)支循環(huán)的建立，水腫液得以進(jìn)入腦組織，首先引起細(xì)胞中毒（細(xì)胞毒性腦水腫），隨后導(dǎo)致能量代謝和容量控制衰竭，血腦屏障功能受損，繼發(fā)性中性粒細(xì)胞、單核／巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞的聚集和釋放的白細(xì)胞介素的參與，出現(xiàn)血管源性腦水腫，進(jìn)而腦毛細(xì)血管受壓，血流量進(jìn)一步下降。

4．乳酸中毒的嚴(yán)重性依賴于血和組織內(nèi)葡萄糖的水平，人和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究均發(fā)現(xiàn)，高糖水平，加劇缺血性損傷。線粒體內(nèi)呼吸、ATP的產(chǎn)生和細(xì)胞存活與組織內(nèi)H+濃度、自由基的產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化速度的增加有關(guān)。

5．細(xì)胞內(nèi)過多的Ca2+進(jìn)入，使神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，細(xì)胞去極化和樣放電，使細(xì)胞代謝需要增加。Ca2+能激活蛋白激酶和脂酶活性，促進(jìn)興奮性氨基酸的釋放，加速細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)的破壞，是腦缺血瀑布效應(yīng)的觸發(fā)點(diǎn)。

三、腦缺血性病變病理分期

1．超早期（1～6 h）　部分血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，線粒體腫脹空化。

2．急性期（6～24 h）　缺血腦組織蒼白、輕度腫脹，神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞顯缺血改變。

3．壞死期（24～48 h）　大量神經(jīng)細(xì)胞消失，膠質(zhì)細(xì)胞壞變，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤，腦組織水腫。

4．軟化期（3 d～3周）　病變區(qū)液化變軟。

5．恢復(fù)期（3～4周后）　壞死腦組織被格子細(xì)胞清除，腦組織萎縮，小病灶形成膠質(zhì)瘢痕，大病灶變?yōu)橹酗L(fēng)囊。

四、腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)（autoregulation of cerebral blood flow，CBF）

動(dòng)脈血壓在一定范圍內(nèi)變動(dòng)時(shí)，通過各種血管調(diào)節(jié)機(jī)制，維持腦血流量恒定的過程，血壓低于下限或高于上限，血流量則隨血壓呈直線變化生理情況下有自身調(diào)節(jié)上下限，一般認(rèn)為平均動(dòng)脈壓（MABP）在60～150 mmHg；調(diào)節(jié)功能受損或血壓變化超出調(diào)節(jié)范圍時(shí)后果嚴(yán)重（圖1-62）。

卒中后患者腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制會(huì)受損，隨著患者對(duì)環(huán)境的適應(yīng)和腦卒中病情本身的緩解，多數(shù)患者自動(dòng)調(diào)節(jié)功能可部分恢復(fù)或完全恢復(fù)到卒中前水平。腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)受損的情況下須保證穩(wěn)定的灌注壓，防止過度灌注、低灌注至進(jìn)一步腦組織受損。腦組織對(duì)缺血、缺氧損害極敏感，阻斷血流30 s，腦代謝發(fā)生改變；1 min神經(jīng)元功能活動(dòng)停止，腦缺血＞5 min即發(fā)生腦梗死；神經(jīng)元缺血損傷具有選擇性，輕度缺血僅某些神經(jīng)元喪失，完全缺血?jiǎng)t神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞均壞死。

圖1-62　腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)

五、手術(shù)對(duì)腦血流的影響

氙CT（Xe-CT）是定量評(píng)價(jià)腦血流的金標(biāo)準(zhǔn)。

圖1-63、圖1-64為右側(cè)大腦中閉塞患者，術(shù)前右側(cè)顳葉（2點(diǎn)）腦血流量為每分鐘27.4 ml/ 100 g，左側(cè)顳葉CBF為每分鐘44.84 ml/100 g。經(jīng)過右側(cè)顳淺動(dòng)脈-大腦中動(dòng)脈吻合術(shù)后，右側(cè)內(nèi)CBF恢復(fù)為每分鐘47.0 ml/100 g，病人左側(cè)肢體反復(fù)無力癥狀得到完全改善。

圖1-63　氙CT腦血流定量圖（術(shù)前）

由廣東省中醫(yī)院神經(jīng)五科林浩醫(yī)師提供

圖1-64　氙CT腦血流定量圖（術(shù)后）

六、神經(jīng)血管單元

神經(jīng)血管單元（neurovascularunit，NVU）是美國國立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所（National Institutes of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）確定的中風(fēng)研究的概念模型和治療藥物靶點(diǎn)，它的結(jié)構(gòu)成分包括內(nèi)皮細(xì)胞、星形細(xì)胞、周細(xì)胞、基底膜、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元以及細(xì)胞外基質(zhì)（圖1-65）。這一概念將中風(fēng)置于一個(gè)整合的組織反應(yīng)的關(guān)聯(lián)之中，為中風(fēng)治療帶來了新的機(jī)遇。神經(jīng)血管單元也可以說是神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能單位，它的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是神經(jīng)元和血腦屏障（BBB，包括內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突和周細(xì)胞）。小膠質(zhì)細(xì)胞維持腦組織完整性的細(xì)胞外基質(zhì)?？梢钥闯?，BBB是神經(jīng)血管單元的核心結(jié)構(gòu)。這一概念模型強(qiáng)調(diào)大腦灰質(zhì)和白質(zhì)中血管、細(xì)胞和基質(zhì)之間信號(hào)傳遞的動(dòng)態(tài)性。例如，BBB的功能依賴于內(nèi)皮細(xì)胞-星形細(xì)胞-基質(zhì)之間的相互作用，神經(jīng)血管基質(zhì)的紊亂包括基底膜組分比如Ⅳ膠原，類肝素硫酸鹽蛋白多糖，層粘連蛋白和纖維結(jié)合素，使得維持神經(jīng)血管穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞-基質(zhì)和細(xì)胞-細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞障礙，組織纖溶酶原激活劑（tPA）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是調(diào)控腦內(nèi)基質(zhì)的兩種最重要的酶系統(tǒng)，在缺血過程中具有重要作用，研究表明tPA，MMPs，水腫和中風(fēng)后的出血之間有著重要的聯(lián)系，而纖溶酶原激活劑（如tPA）被認(rèn)為可以阻斷調(diào)節(jié)孔和離子通道以防止鈣內(nèi)流來保護(hù)細(xì)胞膜的完整性，或抑制會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡的細(xì)胞途徑，維護(hù)神經(jīng)功能，減少傷害程度，允許腦組織有足夠的時(shí)間進(jìn)行再灌注。

中風(fēng)后的組織損傷，并非只限于灰質(zhì)與白質(zhì)的細(xì)胞組分，還涉及內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞以及相關(guān)的組織基質(zhì)蛋白（即神經(jīng)血管單元）。神經(jīng)血管單元和神經(jīng)元一樣，對(duì)缺血的反應(yīng)是很快的。

圖1-65　神經(jīng)血管單元模式圖

1．血腦屏障（在星形膠質(zhì)細(xì)胞的幫助下由內(nèi)皮細(xì)胞形成的BBB）。當(dāng)血腦屏障由于缺血受到破壞時(shí)，炎性細(xì)胞和有害的蛋白質(zhì)就會(huì)進(jìn)入微血管，損傷微血管，從而導(dǎo)致相應(yīng)區(qū)域神經(jīng)元的損傷。在腦缺血實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，預(yù)防以及減少微血管炎癥和血栓的形成能大大減輕大腦的損傷；臨床上，抗血栓治療方法一直是最有效的治療方法，它能減輕因血管破壞而導(dǎo)致的腦組織的損傷，即能限制缺血性中風(fēng)的損傷程度。

2．氧自由基。細(xì)胞培養(yǎng)中，自由基會(huì)擾亂神經(jīng)元而損傷腦組織。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)主要腦供血?jiǎng)用}閉塞時(shí)，敲除了天然自由基清除劑基因—超氧化物歧化酶（SOD1）的小鼠，腦損傷的區(qū)域比基因功能正常的小鼠大；同樣，在其他小動(dòng)物模型中，大量的SOD1酶也可以減少神經(jīng)和腦組織損傷?，F(xiàn)正推廣的自由基清除劑NXY-059也因其對(duì)自由基的圍攻，減輕了缺血后神經(jīng)元腦組織的損傷，被稱為潛在的“神經(jīng)保護(hù)劑”。

因此，整個(gè)神經(jīng)血管單元對(duì)于缺血后，減輕神經(jīng)元的損傷和腦組織的保護(hù)，有著至關(guān)重要的作用。同樣為我們認(rèn)識(shí)缺血性中風(fēng)后腦組織的各種病理改變，提供了一個(gè)角度，開辟了一個(gè)新的領(lǐng)域。探索“神經(jīng)血管保護(hù)”如何挽救神經(jīng)元也將引導(dǎo)我們走向缺血性卒中治療的下一個(gè)前沿。

（郭建文　王　寧　李玨卉）

參 考 文 獻(xiàn)

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