【藥物不良反應(yīng)致原本簡單的疾病變成了“疑難病癥”】

例一　筆者曾給一位年輕患者會診，主訴進(jìn)行性肢體活動不靈活、走路搖晃蹣跚2周，近3天來已無法站立而入院。檢查一般狀態(tài)良好，唯一的陽性體征表現(xiàn)為嚴(yán)重小腦性共濟(jì)失調(diào)，伴輕度欣快。包括頭顱CT在內(nèi)的各種檢查均未發(fā)現(xiàn)異常。反復(fù)追問病史，患者堅(jiān)決否認(rèn)用藥史。筆者站在床旁詢問觀察患者良久，不得其解，與小腦性共濟(jì)失調(diào)有關(guān)的診斷和鑒別診斷在腦海中高速運(yùn)轉(zhuǎn)。于是寄希望于再次從補(bǔ)充性問診和補(bǔ)充性查體中能獲得一點(diǎn)診斷線索。但此時(shí)一句普通玩笑話惹的患者哈哈大笑。這一笑，笑出了正確診斷。

原來在大笑時(shí)筆者在近距離才看清患者牙齦有輕中度增生，通常這是長期服用苯妥英鈉的特異性體征，是作出診斷的關(guān)鍵點(diǎn)。這時(shí)患者才不得不“交代”，“羊癇風(fēng)”（癲）在當(dāng)?shù)厥窃馊似缫暤囊环N疾病，因此多年來一直嚴(yán)格對外保密。最近無原因抽搐發(fā)作次數(shù)增加，自己便加大了苯妥英鈉的用量，但并不知道會引起手腳活動不聽指揮、行走困難，不能站立的副作用。隨后陪床親屬從床頭小皮包內(nèi)取出幾瓶苯妥英鈉。顯然患者的小腦性共濟(jì)失調(diào)是苯妥英鈉的不良反應(yīng)。囑其把藥量恢復(fù)至原用量水平并輔以對癥治療，待不良反應(yīng)改善后，再根據(jù)苯妥英鈉血藥濃度酌情調(diào)整用量。半月后追蹤結(jié)果，患者已完全恢復(fù)，癲亦未發(fā)作。

該患者出于對藥物毒性反應(yīng)不了解和自我保護(hù)意識，雖并非有意不配合，但險(xiǎn)些釀成漏診錯誤。一旦漏診而患者繼續(xù)用藥，后果將不堪設(shè)想。診斷清楚以后反過來看，這是再簡單不過的一個(gè)“疑難病例”，然而需要醫(yī)生的耐心和經(jīng)驗(yàn)。

例二　一位40多歲女性患者，在外院求治時(shí)根據(jù)MRI表現(xiàn)被診斷為原發(fā)性小腦萎縮癥。醫(yī)師遂向患者和家屬交代，該病屬遺傳性疾病，目前無有效治療手段?；颊卟桓市模诠P者出門診時(shí)坐輪椅來診。

患者自訴進(jìn)行性手腳活動不靈活，不聽指揮，無法行走近1周。既往身體一直健康，無運(yùn)動障礙。家族史無同類疾患。檢查肢體和軀干表現(xiàn)明顯的小腦性共濟(jì)失調(diào)。頭顱MRI顯示小腦萎縮，呈魚刺樣改變，環(huán)池增寬；做腦干誘發(fā)電位為中樞性損害。從影像學(xué)和電生理提供的資料可以判定患者確實(shí)存在橋橄欖小腦變性，但觸發(fā)患者發(fā)病的原因是什么？追問病史，患者否認(rèn)近期用藥史。在僵持過程中，其丈夫突然問妻子，“你前一段兒感冒咳嗽吃的是什么藥？”這時(shí)患者才霍然想起大約半個(gè)多月前，因咳嗽經(jīng)人推薦購買了“肺寶三效”服用1周多，但好轉(zhuǎn)后已經(jīng)不再服用！此刻診斷終于明確。因?yàn)楣P者隱約記得該藥是治療咳喘的中西藥復(fù)方制劑，其中一片含苯妥英鈉50mg。根據(jù)患者服用片數(shù)推算，每天服用苯妥英鈉200～300mg，共計(jì)1周多。劑量雖不算大，但對一位橋橄欖小腦已有病理改變的患者來講，足以比這些部位正常者更易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，最終導(dǎo)致患者表現(xiàn)出小腦性共濟(jì)失調(diào)的不良反應(yīng)。

在鼓勵性解釋時(shí)告訴患者：雖然你負(fù)責(zé)平衡功能的小腦系統(tǒng)有萎縮，但鑒于既往身體一直很健康，無任何運(yùn)動障礙，說明大腦功能已經(jīng)代償了許多小腦有病的不足。回家后多飲水，按時(shí)服用B族維生素，相信會好轉(zhuǎn)的！1周后再來復(fù)查。患者聽后，半信半疑地離開診室。1周后再次來診時(shí)，患者是笑著走進(jìn)診室的，雖然步態(tài)仍有些笨拙，但已無大礙。繼續(xù)給予鼓勵性解釋和安慰，進(jìn)一步告訴患者，你得的是橋橄欖小腦變性疾病，但現(xiàn)在屬于亞臨床狀態(tài)，也就是說還沒有發(fā)病，沒有表現(xiàn)出應(yīng)有的臨床癥狀。建議今后間斷服用腺苷鈷胺或甲鈷胺、維生素B1等；不要使用對大腦有影響的藥物；多打太極拳等類似活動，訓(xùn)練大腦的平衡功能，進(jìn)一步增強(qiáng)大腦對小腦的代償作用，未來很可能不發(fā)病或輕微的發(fā)病。患者聽后自然十分高興。

例三　一位青年患者發(fā)病過程更具戲劇性。一天下午他在縣城街道上閑逛。一位算命先生喊住他說，看你臉色發(fā)黃，印堂發(fā)暗，主災(zāi)禍有劫難等等。當(dāng)時(shí)他并未在意，順口說了一句有什么破解辦法？算命先生立刻干脆地回答，先要安胃才能破解。一聽說先要安胃，小青年有點(diǎn)信了。這兩天他不知道怎么搞得，總是胃部不舒服，不想進(jìn)食，心情也不好，煩得很，正好驗(yàn)證了算命先生的說法。在交涉了一番后，以最便宜價(jià)格花10元錢買了僅剩最后一粒的胃復(fù)安（即西藥甲氧氯普胺）回家服下。服藥后胃舒服了不少，小青年非常高興。但2個(gè)多小時(shí)后，突然出現(xiàn)頭及眼球向右、向上約45°不停地扭轉(zhuǎn)，最后固定在這一奇特位置上。再扭轉(zhuǎn)回來特別困難，狀如機(jī)器人一般?；颊呤挚謶?，認(rèn)為災(zāi)難來臨，對算命先生僅剩一粒胃復(fù)安非常遺憾，要是吃上兩粒，可能會完全躲過這一劫。

次日癥狀仍不見好轉(zhuǎn)，遂于早晨先后到本市兩家醫(yī)院求治，均未獲得明確診斷而介紹來本院。檢查除頭頸部及雙眼球如上描述的奇異樣肌張力障礙外，未發(fā)現(xiàn)其他異常，病史也沒有有價(jià)值的線索。此刻腦海中首先閃現(xiàn)出的診斷是癔癥，但根據(jù)患者和陪人的講述并沒有任何心因性問題存在，對此初步判斷自己只能持保留態(tài)度。于是再次詢問病史和用藥史，患者回答稍顯猶豫，不干脆。隨后筆者不得不采取誘導(dǎo)性問診，你當(dāng)真沒有吃過藥？你這病像是吃藥引起的！此刻這位小青年才講了上述服藥的全過程。因?yàn)榛颊吒揪筒徽J(rèn)為他的病會是胃復(fù)安引起的，吃胃藥怎么也不可能吃出頭和脖子上的毛病來。再說算命服藥也不是什么光彩的事，因此一直沒有對醫(yī)生講，使原本很簡單的診斷弄得如此復(fù)雜。

小青年并沒有什么災(zāi)難，災(zāi)難是算命先生制造出來的。甲氧氯普胺的神經(jīng)系統(tǒng)副作用，最常見的是錐體外系統(tǒng)表現(xiàn)?；颊叩陌Y狀顯然是該藥引起的副作用，于是告訴患者癥狀很快會好的，不要緊。為其開了幾片苯海索（安坦），中午、下午各服了一片后，近傍晚時(shí)，持續(xù)了近一天的癥狀基本消失。當(dāng)然如果不用藥，隨著藥物的代謝排泄，癥狀也會好轉(zhuǎn)，用藥好得快一些。這里我們不得不佩服這位算命先生捕獲獵物的鷹一樣眼力和“診斷”的準(zhǔn)確，但作為醫(yī)師，我們要有比算命先生更加銳利的眼力，更高層次的判斷鑒別能力，儲備積累更為豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和基礎(chǔ)理論知識，才能在錯綜復(fù)雜的癥候群中，快速準(zhǔn)確地尋找捕捉到致病原兇。

當(dāng)然上述幾個(gè)病例僅僅是門診經(jīng)常遇見的一些并不太嚴(yán)重的ADRs病例，嚴(yán)重ADRs可致人傷殘、死亡甚至迅速死亡。藥物熱與發(fā)熱性疾病、藥源性皮疹與疾病本身的皮疹各個(gè)組織器官系統(tǒng)的疾病與藥源性對它們的損害等使得原發(fā)病更加復(fù)雜。臨床醫(yī)生可能已經(jīng)耳聞目睹了許多，這就是為什么醫(yī)務(wù)人員要對ADRs保持高度警惕性。

醫(yī)生在診治疾病過程中，千萬不要遺漏詢問既往用藥史和當(dāng)前用藥情況。神經(jīng)科是這樣，內(nèi)科和其他科室同樣是這樣。醫(yī)務(wù)人員和患者、家屬也都應(yīng)該明白，藥物是一把雙刃劍，抗癌藥物在同癌細(xì)胞戰(zhàn)斗的同時(shí)也影響人體正常細(xì)胞功能，甚至不可避免地導(dǎo)致正常敏感細(xì)胞被殺死；藥物在殺滅病原微生物或調(diào)控病理生理過程中，有可能傷及正常無辜的生理功能和組織結(jié)構(gòu)。

WHO統(tǒng)計(jì)，世界ADRs發(fā)生率為0．3%～5%；因ADRs住院的患者占全部住院患者的5%～10%；住院患者發(fā)生ADRs的人數(shù)超過10%～20%，導(dǎo)致死亡的患者占0．24%～2．9%。

隨著新藥不斷推出，用藥人次不斷增加，ADRs發(fā)生率也在增加。我國ADRs監(jiān)測中心統(tǒng)計(jì)住院患者中，藥物引起不良反應(yīng)的發(fā)生率占1%～20%；估算每年有19．2萬人死于藥物引起的疾病。

上海嘉定地區(qū)醫(yī)院報(bào)道，發(fā)生ADRs的藥物中，抗生素占61．64%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物占10．05%，磺胺類及其他抗菌藥物占6．8%，血液及生化制劑占6．39%，水電平衡藥物占5．48%，心血管藥物占3．65%，消化系統(tǒng)藥物占3．20%，其他藥物包括中成藥占2．47%。ADRs表現(xiàn)為皮膚損害者占71．69%，致熱反應(yīng)占10．5%，頭痛、頭暈、耳鳴占4．11%，暈厥占2．28%，栓塞性毒性反應(yīng)占2．28%，胃腸道反應(yīng)占1．83%，其他反應(yīng)有關(guān)節(jié)腫脹、水腫、肝損害等。

北大三院報(bào)道發(fā)生ADRs頻次最高的是抗生素，其他依次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥、抗腫瘤藥、心血管藥等。ADRs最常見的是過敏或皮膚反應(yīng)，其次為肝損害等。第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院2006－2007年統(tǒng)計(jì)ADRs共2　424例，引起的藥物依次為抗感染藥、抗腫瘤藥、血液系統(tǒng)藥、眼科用藥、營養(yǎng)藥、中藥以及消化、免疫、內(nèi)分泌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥。

另一組來自1994－2006年期刊文獻(xiàn)資料的280例藥源性死亡病例分析顯示，抗微生物藥物、神經(jīng)系統(tǒng)藥物、中草藥和中成藥、聯(lián)合用藥、抗腫瘤藥物致死病例占前5位。靜脈滴注給藥致死病例占第一位，其中22個(gè)中藥品種引起33例死亡，一半是靜脈給藥。致死原因中，過敏性休克占第一位為36．79%，其次為肝衰竭、腎衰竭、大皰性表皮松解壞死型藥疹和呼吸衰竭、紫癜。服藥致死多發(fā)生在1小時(shí)以后，注射用藥致死多發(fā)生在30～60分鐘。

上海市幾大醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，僅藥疹一項(xiàng)已從1949－1954年初診患者的0．5%增加到1982－1986年的1．2%；呼和浩特市1956－1958年藥物性皮炎甚至已占門診初診的6．8%；協(xié)和醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，過敏反應(yīng)發(fā)生率已由1930年的0．5%、1959年的3．2%、1961年的5．0%上升到1976年的7．5%。上海市調(diào)查聾啞學(xué)生耳聾原因有82．58%是用藥不當(dāng)造成的。這些統(tǒng)計(jì)顯示了ADRs的嚴(yán)重性，臨床醫(yī)護(hù)人員必須認(rèn)真對待。據(jù)國外報(bào)道22%的ADRs是由于聯(lián)合用藥導(dǎo)致藥物相互作用引起。住院期間用藥品種越多，ADRs發(fā)生機(jī)會也越多。

人體生理病理反應(yīng)極其復(fù)雜，同一類藥物自然有各不同的藥效學(xué)和藥動學(xué)特征，因此臨床藥物治療效果和不良反應(yīng)就有差異。這些人體因素加上藥物因素會給醫(yī)生增加判斷ADRs的難度。一種藥物可引起多種類型的不良反應(yīng)，多種藥物又可引起同一類型不良反應(yīng)，同一類型的藥物之間又有程度不同的反應(yīng)。

如喹諾酮類是常用的抗菌藥物，特別在靜脈使用時(shí)容易發(fā)生ADRs，其中左氧氟沙星發(fā)生率為1．3%～49%，但以3%～16%居多，具體表現(xiàn)為：①胃腸道不良反應(yīng)，按發(fā)生率由高到低依次為氟羅沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星，其中左氧氟沙星的發(fā)生率5．1%；②干擾糖代謝，降低血糖，以替加沙星易發(fā)生，與其相關(guān)的血糖異常事件占總事件的24%，左氧氟沙星為1．6%；③頭痛、失眠、癲、精神癥狀等不良反應(yīng)，莫西沙星發(fā)生率為5．4%，環(huán)丙沙星為1．6%，左氧氟沙星為0．2%～1．1%；④潛在的心臟毒性，Q－T間期延長，偶可發(fā)展成尖端扭轉(zhuǎn)性室性心律甚至死亡，其中以司帕沙星易發(fā)生，左氧氟沙星則罕見；⑤包括過敏性休克的過敏反應(yīng)，發(fā)生率由高到低依次為加替沙星（3．2%～3．6%）、左氧氟沙星、莫西沙星；⑥致血尿素氮和血肌酐升高；⑦致肌腱炎、肌腱斷裂特別是跟腱斷裂、肌溶解；⑧光敏反應(yīng)；⑨肝毒性等。上述這些不良反應(yīng)，其他藥物也可能引起，從而使ADRs的診斷變得復(fù)雜化。

我國規(guī)定ADRs是在預(yù)防疾病如注射疫苗、診斷疾病如使用各種造影劑以及治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能過程中，人體在接受正常用法用量的合格藥品時(shí)，出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。ADRs強(qiáng)調(diào)的是合格藥品在正常用法用量下發(fā)生的，是伴隨正常用藥的一種難以避免的風(fēng)險(xiǎn)，與醫(yī)療事故有本質(zhì)的不同。

根據(jù)侵權(quán)責(zé)任法相關(guān)條文規(guī)定，醫(yī)療事故是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療活動中，違反醫(yī)療衛(wèi)生管理法律、行政法規(guī)、部門規(guī)章和診療護(hù)理規(guī)范、常規(guī)，造成患者人身損害的事件。也就是由于違規(guī)、未盡到對患者的注意義務(wù)、不負(fù)責(zé)任、侵權(quán)造成的不良后果。ADRs是用正確的藥物、正確的方法、規(guī)范的程序治療患者的疾病、挽救患者的生命時(shí)發(fā)生的，因此不屬于醫(yī)療事故。但是在極特殊情況下，即使做到正確用藥，仍有可能發(fā)生意外傷殘死亡的嚴(yán)重后果，給患者家屬帶來災(zāi)難。這雖然不是醫(yī)生的責(zé)任，但畢竟是由于用藥引起的。從人道主義出發(fā)，從建立文明和諧社會考慮，應(yīng)該有一個(gè)人性化處理辦法和結(jié)果。國外通過人身意外傷害保險(xiǎn)和制藥公司出資建立的“基金”來解決。希望我國政府也能有一個(gè)比較適合中國國情的處理方案盡快出臺，這也是創(chuàng)建醫(yī)患和諧關(guān)系所必需的前提和條件。

任何藥物包括人們常用的維生素類和礦物質(zhì)類，若使用不正確，都有可能出現(xiàn)ADRs。只是隨個(gè)體不同以及藥動學(xué)、藥效學(xué)、疾病的病理生理反應(yīng)不同，不良反應(yīng)的表現(xiàn)和嚴(yán)重程度亦不盡相同而已。不同種類的藥物發(fā)生ADRs的表現(xiàn)、性質(zhì)、程度也存在不同甚至是很大的不同。在臨床工作中始終要對ADRs保持戒心，始終要對ADRs保持高度警惕，這對作出正確診斷和治療起著決定性作用。