一、藥物的副作用

藥物的副作用是正常劑量下伴隨藥理作用即藥理效應(yīng)而發(fā)生的反應(yīng)，屬于藥物固有的藥理作用，在藥物治療過程中較為常見。

我們使用的藥物大都同時具有多種藥理作用，而用于某種治療目的時可能只用其中的1～2種，此時出現(xiàn)的其他與治療目的無關(guān)的藥理作用稱為副作用。如臨床極為常用的阿托品，為緩解平滑肌痙攣用于治療腹痛時腹痛消失，但部分患者出現(xiàn)心跳加快而心慌，唾液腺分泌受抑制而口干以及因腸管蠕動緩慢而便秘等癥狀，此時心慌、口干、便秘被視為阿托品的副作用，是阿托品的正常藥理作用，一般也無法避免；阿托品用于緩解特發(fā)性多汗癥、口水過多，或用于心動過緩判定竇房結(jié)功能做阿托品試驗后，也會出現(xiàn)類似現(xiàn)象。有時因阿托品的散瞳作用影響房水循環(huán)導(dǎo)致青光眼復(fù)發(fā)，處理不及時會引起失明；因前列腺明顯肥大而誘發(fā)尿潴留不得不導(dǎo)尿；心臟病特別是心動過速和心力衰竭、胃食管反流、潰瘍性結(jié)腸炎等使用阿托品可能分別加重心臟病病情、加重食管反流或誘發(fā)胃潴留、麻痹性腸梗阻，因此遇有這些疾病時阿托品屬于慎用、忌用、禁用。當然阿托品使用注意事項遠不止這些。此外藥物還有許多對人體并無治療作用且有害無益的負面效應(yīng)，抗菌藥物的許多毒性反應(yīng)就是對人體并無治療作用的負面效應(yīng)，如氨基糖苷類對聽力和腎的損害以及氯霉素對造血系統(tǒng)的毒性作用就屬于此類。

一般具有神經(jīng)遞質(zhì)作用的藥物大都會出現(xiàn)比較復(fù)雜且較多的副作用。如治療帕金森病的藥物多巴絲肼（美多巴）等，患者往往在閱讀完說明書的毒性反應(yīng)和注意事項后，因副作用多且重，慎用、忌用、禁忌證比較嚴格，覺得太危險不敢用藥。只是在醫(yī)師反復(fù)交代副作用的大致發(fā)生率和防范措施后，才小心翼翼的開始使用。

副作用是一種最常見的ADRs，癥狀多但一般來說發(fā)生率不高，且可預(yù)知。只要遵守合理用藥規(guī)則，密切觀察用藥后的反應(yīng)并做好監(jiān)護，及時減藥、停藥，藥物造成的傷害是可以避免和逆轉(zhuǎn)的。

二、藥物的毒性作用

藥物都有一定毒性。使用劑量小，療程短的藥物，可不出現(xiàn)毒性反應(yīng)。但當劑量超過規(guī)定量或體內(nèi)蓄積過多、給藥速度過快、血藥濃度過高，藥物的藥理作用超越常規(guī)藥理效應(yīng)，則會出現(xiàn)急慢性中毒反應(yīng)，損害人體重要組織器官，如神經(jīng)、循環(huán)、呼吸、肝腎、造血等系統(tǒng)的功能。由于個體差異，人體對藥物敏感性不同，有時藥物雖然沒有超過正常劑量，少數(shù)患者也有可能出現(xiàn)中毒反應(yīng)。各種藥物的毒性反應(yīng)各不相同，用藥后迅速發(fā)生的毒性反應(yīng)為急性中毒性反應(yīng)，多損害循環(huán)、呼吸以及神經(jīng)系統(tǒng)；多次及長期用藥后逐漸發(fā)生的毒性反應(yīng)稱慢性毒性反應(yīng)，多損害肝、腎、骨髓、神經(jīng)等功能。

治療指數(shù)是衡量藥物毒性和安全性的重要指標，用半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值表示，或致死劑量／中毒劑量與有效劑量的比值。顯然比值越大，藥物毒性越小，安全性越大；相反則毒性大，安全性小。動物實驗中若治療指數(shù)＜2，對人體有較大危險，必須謹慎使用。一般臨床上治療指數(shù)＞10表示藥物毒性低，比較安全。如青霉素治療指數(shù)＞1000，比較安全。洋地黃治療指數(shù)在1．5～2．0，中毒劑量與有效劑量非常接近，毒性大，安全性差。

治療指數(shù)只是從藥物毒性角度來判斷藥物的安全性，但藥物的安全性是由眾多因素決定的，治療指數(shù)僅僅是藥物毒性和安全性方面的一個重要指標。如青霉素大劑量使用而發(fā)生青霉素中毒性腦病死亡的病例十分少見，故治療指數(shù)測算＞1000。但青霉素使用不當，易出現(xiàn)嚴重過敏性休克或嚴重藥物性皮疹而死亡的病例卻屢有報道。這些死亡病例由變態(tài)反應(yīng)引起，與青霉素劑量大小和中毒無關(guān)。因此除了治療指數(shù)外，還要綜合考慮。

藥物副作用和毒性作用在臨床上確切界限有時很難區(qū)分，且隨藥物的不同而不同，隨個體的不同而不同。一般來說，毒性作用能造成人體比較明顯的某種功能或器質(zhì)性損害，而副作用一般僅僅是比較輕的一過性功能障礙。副作用經(jīng)停藥或減量后，癥狀一般很快好轉(zhuǎn)。毒性反應(yīng)經(jīng)停藥并治療后，多數(shù)患者癥狀可逐漸消退恢復(fù)，但有時會遷延很久構(gòu)成藥源性疾?。凰幬锒拘宰饔萌匀皇撬幬锉旧淼乃幚碜饔玫姆从?，只不過是遠遠超過了機體所需要的藥理反應(yīng)強度。

三、藥物的首關(guān)效應(yīng)與首劑效應(yīng)

1．藥物的首關(guān)效應(yīng)　亦稱首關(guān)反應(yīng)、首關(guān)消除，是指藥物在通過消化道黏膜、肝和肺部時（吸入麻醉、氣霧化給藥時），有些藥物在這些部位由于藥酶的作用易發(fā)生代謝滅活，使進入體循環(huán)的實際藥量減少的效應(yīng)。

氯丙嗪肌內(nèi)注射后，因為不經(jīng)過消化道黏膜首關(guān)效應(yīng)的分解滅活，血藥濃度比口服相同劑量的氯丙嗪高3～10倍?？诜跛岣视推m然經(jīng)消化道能完全吸收，但在肝部90%被谷胱甘肽和有機硝酸酯還原酶滅活，進入體循環(huán)的藥量很少，達不到治療所需的血藥濃度。所以硝酸甘油片都采用舌下含服給藥，直接經(jīng)口腔黏膜吸收，不經(jīng)肝進入體循環(huán)，僅1～2分鐘即可發(fā)揮療效。具有首關(guān)效應(yīng)的常用藥物還有：普萘洛爾（心得安）、美托洛爾（美多心安）、卡維地洛、普羅帕酮（心律平）、哌唑嗪、利舍平、可的松、哌甲酯（利他林）、沙丁胺醇（舒喘靈）、嗎啡、阿司匹林、氟尿嘧啶、吡喹酮、恩托卡朋、丙咪嗪、左旋多巴、甲睪酮等。

生物利用度是經(jīng)靜脈外途徑給藥后（主要是指口服）被吸收進入血液循環(huán)的相對分量和速度，一般用百分率來表示。生物利用度由藥物本身和包括首關(guān)效應(yīng)的人體藥動學(xué)個體差異決定，與藥物療效和不良反應(yīng)有密切關(guān)系。中國藥典對生物利用度都有明確標準，但由于種種原因，不同廠家、不同批號的藥品可能不同。國內(nèi)有人測定不同廠家生產(chǎn)的潑尼松龍（強地松龍）的生物利用度，頓服10mg，優(yōu)質(zhì)的藥品血藥濃度可達239．4ng／ml，質(zhì)差的僅是60．86ng／ml。

2．首劑效應(yīng)　亦稱首劑反應(yīng)、首劑現(xiàn)象、首劑綜合征，是指有些藥理作用強烈的藥物，首次常規(guī)劑量使用時出現(xiàn)劇烈的藥物效應(yīng)。消化道黏膜、肝和肺的首關(guān)效應(yīng)對藥物代謝存在個體差異，生物利用度也存在個體差異。代謝滅活多，生物利用度小，相同劑量的藥物療效就差。相反，滅活少，利用度高，療效就好?？梢?，由于藥物本身的質(zhì)量控制問題、包括首關(guān)效應(yīng)的生物利用度個體差異問題以及人體對藥物敏感性存在個體差異，有時可能導(dǎo)致首次用藥時出現(xiàn)劇烈的反應(yīng)即首劑效應(yīng)。一般發(fā)生首關(guān)效應(yīng)的藥物易發(fā)生首劑效應(yīng)。

雖然在臨床上首劑效應(yīng)發(fā)生的概率不是很高，但臨床醫(yī)師和藥師要警惕。如口服普萘洛爾（心得安）后，其生物利用度個體間相差可達10～20倍。因此在正常用量下，偶爾會因其血濃度異常增高和（或）靶器官敏感度增加而發(fā)生極其嚴重的首劑反應(yīng)甚至有死亡病例報道。降壓藥哌唑嗪也較常見，尤其與β－阻滯藥和利尿藥聯(lián)合使用更易發(fā)生，個別患者在用藥30～90分鐘出現(xiàn)血壓急劇下降。其他如硝苯地平（心痛定）、卡托普利、可樂定，甚至相對安全的氨氯地平（洛活喜）也可出現(xiàn)血壓急劇下降。有人報道5例口服氨氯地平5mg的患者，其中3例在15分鐘后出現(xiàn)頭暈、心悸、胸悶、面色蒼白，血壓迅速下降，心率112～120／min，后經(jīng)迅速處理好轉(zhuǎn)。極少數(shù)病人服用普萘洛爾、噻嗎洛爾（噻嗎心安）、阿替洛爾（氨酰心安）常用量甚至少量也可在30～120分鐘出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯、左側(cè)心力衰竭、肺水腫等危象。因此對具有血管活性作用的藥物和影響心臟功能的藥物在使用時一定要慎重，特別是老年人、患有心血管疾病的患者，宜從常用量的1／3～1／2開始，逐漸加量，以防藥物的首劑效應(yīng)。必要時要告知患者和家屬可能發(fā)生的首劑效應(yīng)表現(xiàn)和需要對病人進行必要處理的情況。

四、藥物過敏反應(yīng)

1．藥物過敏反應(yīng)　本質(zhì)上是藥物作為抗原或半抗原在體內(nèi)引起異常免疫反應(yīng)，也就是藥物變態(tài)反應(yīng)，這是在正常用法用量下發(fā)生的。因為它不是正常藥理作用增強所致，因此不是藥物的副作用。它的發(fā)生與劑量大小無關(guān)，所以不是中毒反應(yīng)，而是質(zhì)變型異常反應(yīng)。雖然目前藥物過敏反應(yīng)已有多種體外特異性試驗方法，但總體上由于特異性和敏感性未完全解決，或技術(shù)推廣有一定難度，尚未達到臨床實用階段，故藥物過敏反應(yīng)仍屬難以預(yù)測。

疫苗、血漿、抗毒血清等藥物是完整的全抗原。多數(shù)藥物如抗生素、磺胺藥、NSADIs、鎮(zhèn)靜安眠藥等屬于半抗原，進入人體后必須與血漿蛋白結(jié)合才能成為全抗原。全抗原能激活人體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生免疫反應(yīng)。這些免疫反應(yīng)在小部分人群中因為超過了正常生理反應(yīng)范圍，屬于病理性免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致機體處于致敏或變態(tài)反應(yīng)狀態(tài)。這部分患者一般不超過20%～30%。此時若繼續(xù)用藥即出現(xiàn)過敏反應(yīng)。首次用藥至發(fā)生過敏反應(yīng)一般需要4～25天的致敏期或潛伏期，也就是免疫反應(yīng)期。致敏期有的患者時間比較長，如藥源性剝脫型皮疹致敏階段可達一個月甚至更長。被致敏的機體若已停藥或體內(nèi)已無該藥物殘留，則不出現(xiàn)過敏反應(yīng)。但免疫系統(tǒng)有記憶識別功能，此后一旦相同或相似結(jié)構(gòu)的藥物，不管通過什么途徑再次進入體內(nèi)，人體隨即發(fā)生過敏反應(yīng)。這就是以前或第一次用藥不過敏，再次用藥不一定不過敏的原因。

2．藥物過敏反應(yīng)分型　可分為以下4種類型。

（1）Ⅰ型：速發(fā)性過敏反應(yīng)型。藥物作為抗原在體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的IgE抗體，并附著于肥大細胞表面，使人處于致敏狀態(tài)。肥大細胞通常位于呼吸道、消化道、血管等易發(fā)現(xiàn)抗原的地方。一旦該藥物再次進入人體，經(jīng)IgE抗體識別后立即出現(xiàn)激發(fā)效應(yīng)，迅速釋放組胺、5－羥色胺、嗜酸細胞趨化因子等各種介質(zhì)，致使血管擴張、通透性增加、平滑肌痙攣等一系列相應(yīng)過敏反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為過敏性休克、過敏性鼻炎、支氣管哮喘、各種皮疹、藥物熱等。極罕見嚴重的患者其反應(yīng)速度之快有時會在數(shù)十秒內(nèi)出現(xiàn)癥狀甚至死亡。

（2）Ⅱ型：細胞毒性過敏反應(yīng)型。藥物作為抗原被吸附于靶細胞如血細胞的細胞膜上，刺激機體產(chǎn)生IgG或IgM抗體。當該藥物再次進入人體，抗原抗體發(fā)生反應(yīng)，有可能導(dǎo)致靶細胞破壞或減少，如系紅細胞即可出現(xiàn)溶血反應(yīng)。臨床表現(xiàn)主要有粒細胞減少、血小板減少性紫癜、溶血性貧血等。

（3）Ⅲ型：為免疫復(fù)合物過敏反應(yīng)型。藥物進入體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)抗體，抗原抗體結(jié)合成復(fù)合物。復(fù)合物沉積在組織中的血管基底膜上，刺激機體產(chǎn)生中性粒細胞趨化因子，吸引中性粒細胞吞噬復(fù)合物并釋放溶酶體酶，導(dǎo)致組織細胞溶解，其中血管最易受影響。臨床表現(xiàn)為血清病和多種自體免疫性疾病。血清病系由注射血清生物制劑引起，表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)增大等癥狀?，F(xiàn)在血清生物制劑均為精制品，血清病已明顯減少。

（4）Ⅳ型：遲發(fā)性過敏反應(yīng)型。本型沒有抗體參與，藥物直接作用于淋巴細胞使其致敏。致敏后的淋巴細胞若再次與該藥物接觸，則會釋放出介質(zhì)使人體組織受損。這類過敏反應(yīng)發(fā)生比較慢，一般在24小時或更長時間才能表現(xiàn)出臨床癥狀，如藥物疹、藥源性剝脫型皮炎、接觸性皮炎、結(jié)核菌素反應(yīng)。

3．時刻警惕藥物過敏反應(yīng)　第二次用藥出現(xiàn)過敏反應(yīng)一般在用藥后的24小時之內(nèi)，平均約10小時。在以后重復(fù)用藥中，患者過敏反應(yīng)出現(xiàn)的時間可能一次比一次短，癥狀一次比一次嚴重。過敏反應(yīng)快者，數(shù)十秒鐘即發(fā)生如過敏性休克，慢則數(shù)小時或數(shù)天發(fā)生如藥物性皮疹。因此一旦確診患者對某種藥物過敏則不能再次使用。

藥物過敏反應(yīng)實質(zhì)上是一種在少數(shù)人身上發(fā)生的異?？乖贵w反應(yīng)，既有藥物方面的原因，也有人體體質(zhì)方面的原因。臨床表現(xiàn)為各種各樣的皮膚黏膜病變、器官損害、全身性癥狀、過敏性休克等。一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，這是治療過敏反應(yīng)的關(guān)鍵，但是除輕癥外，停藥并不能使人體損害和癥狀馬上停止或好轉(zhuǎn)。因為這些損害仍按自己的發(fā)生發(fā)展規(guī)律運行，需要醫(yī)師的積極治療。

過敏反應(yīng)不僅在口服、注射、皮試時，眼、耳道、口腔、鼻腔、陰道、肛門局部用藥時，就是進食包括含有藥物的食物、飲料，甚至吸入空氣中飄浮的藥物時，都有引起過敏反應(yīng)的可能。妊娠、哺乳期婦女服用藥物可通過胎盤、乳汁引起胎兒和嬰兒致敏或過敏。對這部分特殊人群用藥應(yīng)特別注意。

過敏反應(yīng)一般發(fā)生在過敏體質(zhì)人的身上，一旦產(chǎn)生藥物過敏反應(yīng)，往往持續(xù)終身，僅個別患者可能由于某種原因如重病或大手術(shù)后而脫敏，機制不清，亦有少數(shù)人可能系誤判。有些患者除對藥物有效成分過敏外，還可能對藥物的其他成分包括藥物中的雜質(zhì)、輔料等過敏。所以有時服用甲藥廠藥物不過敏，服用乙藥廠同一種劑型的藥物可能過敏。

如前所述，有許多藥物結(jié)構(gòu)中含有共同的化學(xué)基團或相似的結(jié)構(gòu)，機體能對這些共同的基團或相似的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生抗體和免疫活性細胞，導(dǎo)致交叉過敏反應(yīng)。臨床用藥時須要特別警惕。

如果患者事先已告知醫(yī)生對某種藥物過敏，醫(yī)生選擇藥物輕率，未考慮藥物交叉過敏的可能，藥師亦未能把關(guān)提醒，就有可能發(fā)生交叉過敏反應(yīng)，如果后果嚴重，將承擔責任。

有些過敏體質(zhì)嚴重的患者對許多藥物過敏，但這些藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上并無相似之處，即所謂的多元過敏或多重過敏。筆者接診過一位嚴重過敏體質(zhì)的患者，對多種藥物過敏。曾因全身藥物性皮疹于某醫(yī)院靜滴地塞米松治療時，僅數(shù)分鐘即出現(xiàn)嚴重過敏性休克，血壓降至0。在院長帶領(lǐng)下救治24小時才轉(zhuǎn)危為安。本次就診因吃炒圓白菜，在咀嚼過程中發(fā)生過敏，迅速出現(xiàn)口腔黏膜水腫并波及上下唇，遂立即停止食用。來診時口唇口周仍有明顯腫脹。雖然蔬菜、水果、冷飲能引起血管性水腫，但是否為圓白菜引起一時尚無法肯定，或系購買了受污染的圓白菜／不合格的料理引起也未可知。經(jīng)檢查觀察水腫并未向會厭和喉頭等深部組織發(fā)展，病程較輕且有好轉(zhuǎn)，囑其回家繼續(xù)觀察隨診，并建議患者暫避食該類圓白菜，待癥狀完全好轉(zhuǎn)后去外院變態(tài)反應(yīng)科做食物－皮膚針刺試驗確診。

藥物過敏性皮炎有時與日光照射有關(guān)，稱光敏感性皮炎。進入人體的某些藥物在皮膚接受日光照射后能產(chǎn)生一些代謝產(chǎn)物，與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合后形成抗原而引起異常免疫反應(yīng)；或者原本無害的藥物經(jīng)日光照射后轉(zhuǎn)變?yōu)閷毎卸镜奈镔|(zhì)，結(jié)果在皮膚照射處出現(xiàn)光敏性皮炎。常見的藥物有：喹諾酮類、磺胺類、抗生素類的四環(huán)素等、抗組胺如氯苯那敏（撲爾敏）和苯海拉明、解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林和布洛芬等、降血糖藥格列本脲和格列吡嗪等、利尿藥氫氯噻嗪等、抗精神病藥氯丙嗪等、安定藥氯氮（利眠寧）、抗瘧藥氯喹、抗腫瘤藥長春新堿等。其中有些藥物如氟羅沙星、依諾沙星等注射液需要靜脈滴注時，液體應(yīng)全程避光。

一般抗原性比較強的藥物易引發(fā)過敏反應(yīng)，如上述列舉的具有全抗原和半抗原性質(zhì)的藥物。但抗原性比較弱的藥物并不等于沒有抗原性，只是相對于抗原性比較強的藥物而言。由于藥物遺傳學(xué)的個體差異，有時臨床上看似相當安全的藥物，偶爾也能引起過敏反應(yīng)甚至過敏性休克，如維生素制劑、高滲葡萄糖、皮質(zhì)激素等均有過敏反應(yīng)甚或致死的報道。

我國中藥制劑特別是靜脈注射液劑型越來越多，且其成分比較復(fù)雜，使用規(guī)模比較大，出現(xiàn)過敏反應(yīng)的病例越來越多，致死病例也不在少數(shù)。醫(yī)務(wù)人員一定要知道，最常用的藥物其過敏反應(yīng)亦較常見，因為用藥數(shù)量太大，臨床醫(yī)師切不可粗心大意。

五、特異質(zhì)反應(yīng)

少數(shù)具有特異體質(zhì)的患者使用某些藥物時，可能出現(xiàn)與藥理作用完全無關(guān)的極其敏感而過度的反應(yīng)，與常人反應(yīng)完全不同，但其嚴重程度通常與劑量大小相關(guān)。特異質(zhì)反應(yīng)不是過敏反應(yīng)，因為無免疫應(yīng)答機制參與。在臨床上一般很難預(yù)測，常用的毒理學(xué)篩選通常也難以發(fā)現(xiàn)，其發(fā)生率較低，致殘致死率相對較高。目前雖然可通過藥物基因組學(xué)檢測，能發(fā)現(xiàn)部分特異質(zhì)患者的異?；颍苊馐褂媚承┨囟ㄋ幬镆苑乐固禺愘|(zhì)反應(yīng)的發(fā)生，但這種檢測距臨床普遍開展使用還需一定時間。僅在少數(shù)醫(yī)療機構(gòu)研究室能檢測個別特異質(zhì)異?；?。

特異質(zhì)反應(yīng)大多是先天性基因異常，導(dǎo)致體內(nèi)該基因編碼的特定酶或其他代謝過程中所必需的生化物質(zhì)的缺陷或缺乏，進而嚴重影響扭曲藥物效應(yīng)的結(jié)果。目前至少已發(fā)現(xiàn)100多種與藥物效應(yīng)異常有關(guān)的基因。大多數(shù)特異質(zhì)反應(yīng)已能從基因角度獲得解釋，并日益受到重視?；虍惓?dǎo)致體內(nèi)酶的缺陷，這種缺陷在平時并無臨床表現(xiàn)，但在應(yīng)用某些藥物后卻能引發(fā)劇烈反應(yīng)。

葡萄糖－6－磷酸脫氫酶（G－6－PDH）對維持紅細胞的正常功能和形態(tài)具有重要作用。一旦人體內(nèi)缺乏G－6－PDH，紅細胞就失去了一個重要保護環(huán)節(jié)。如當服用某些正常劑量的藥物時，紅細胞膜即被氧化破壞，出現(xiàn)溶血反應(yīng)。溶血反應(yīng)發(fā)展迅速，嚴重時能致人死亡。在一些地域的人群中體內(nèi)缺乏G－6－PDH，全世界有2億人患此病癥。我國長江以南發(fā)病率比較高，廣西某地區(qū)發(fā)病率為15．7%，海南黎族為13．7%，其次為云南、四川、廣東、貴州等地。男性發(fā)病率是女性的2倍。黃河流域及其以北地區(qū)比較少見?；虍惓Ｊ菍?dǎo)致缺乏G－6－PDH的原因。攜帶這種異?；虻娜似綍r并無異常表現(xiàn)，但在應(yīng)用正常劑量的氯喹、伯氨喹、對氨基水楊酸鈉、阿司匹林、吲哚美辛、磺胺類藥、呋喃唑酮、鏈霉素、異煙肼、利福平、頭孢噻吩鈉、氫氯噻嗪、苯妥英鈉等藥物后，甚或進食蠶豆（蠶豆病）都有可能引發(fā)急性溶血。

此外，個別小兒僅注射了一次耳毒性抗生素如鏈霉素后，即造成不可逆性永久性耳聾，其他小兒則不會。據(jù)調(diào)查，藥物性耳聾患者中20%的人線立體內(nèi)攜帶遺傳性耳聾易感基因。一針致聾與該異?；蛴嘘P(guān)。高鐵血紅蛋白還原酶缺乏者，在服用或外用硝酸鹽如硝酸甘油、硝酸銀以及磺胺類、喹啉類、阿司匹林、利多卡因、呋喃類、維生素K等藥物后，可能引發(fā)急性高鐵血紅蛋白癥。高鐵血紅蛋白失去結(jié)合和釋放氧氣的能力，若高鐵血紅蛋白濃度超過60%時出現(xiàn)嗜睡、昏迷，若同時伴有溶血，嚴重時致人死亡。服用巴比妥類藥、苯妥英鈉、雷尼替丁、雌激素類、麥角制劑、甲苯磺丁脲等有時可致急性血卟啉癥，如出現(xiàn)神經(jīng)精神肌肉障礙等癥狀，可危及患者的生命。服用氯霉素后誘發(fā)嚴重而不可逆性的致死性再障。全麻后致惡性高熱，病死率一度高達60%～70%。服用類固醇激素、胰島素、葡萄糖后致周期性麻痹，嚴重時可致呼吸肌麻痹?？诜茉兴幒笾履懼俜e性黃疸等均屬于特異質(zhì)反應(yīng)。凡此種種都與基因異?；蛉毕萦嘘P(guān)。

六、藥物的繼發(fā)反應(yīng)

藥物的繼發(fā)反應(yīng)雖因用藥引起，與用藥有關(guān)，但不是藥物本身的直接作用而產(chǎn)生，是因藥物引發(fā)的一種間接反應(yīng)。如廣譜抗生素或抗菌藥物聯(lián)合使用時間過長，敏感菌被殺滅或抑制，耐藥菌或不敏感細菌可能大量繁殖，結(jié)果體內(nèi)菌群失調(diào)。此時如果機體免疫功能低下則可能引發(fā)二重感染。常見的二重感染有難辨梭狀芽孢菌感染（偽膜性腸炎）、真菌感染、葡萄球菌感染和鏈球菌感染，甚至病毒感染。這些危重癥處理不好有威脅病人生命的可能。此外定植在腸道內(nèi)的共生菌能合成B族維生素和維生素K，若它們被殺滅有可能引發(fā)維生素B族缺乏致口腔炎，維生素K缺乏致出血，這些都是繼發(fā)反應(yīng)的表現(xiàn)。

阿司匹林作為退熱藥偶可誘發(fā)Reye（雷耶）綜合征也屬繼發(fā)反應(yīng)。雖然Reye綜合征可發(fā)生在任何年齡，但以兒童患病率最高。該綜合征發(fā)病快，迅速引起肝腦等器官細胞內(nèi)線粒體急性損傷，導(dǎo)致腦水腫、高血氨、低血糖等危急癥狀，故亦稱急性肝脂肪變腦病綜合征，病死率高達32%。為此，兒童若患流感、水痘或其他病毒感染時不得使用阿司匹林。Reye綜合征國外報道相對多一些，我國罕見。

七、藥物依賴性

藥物依賴性是WHO推薦使用的概念，替代了既往成癮性或藥癮等不準確的稱謂。但目前成癮性或藥癮有時人們?nèi)栽谑褂谩?/p>

1．藥物依賴性的定義　1969年WHO專家委員會對藥物依賴性所下的定義是：藥物與機體相互作用所造成的軀體狀態(tài)和精神狀態(tài)，表現(xiàn)為一種強迫地要求連續(xù)或定期使用該藥物的行為反應(yīng)，目的是感受它的精神效應(yīng)，避免因停藥而引起不適。也就是反復(fù)應(yīng)用某種藥物后引起人體精神即心理上或軀體即生理上的依賴狀態(tài)或兩者兼有的依賴狀態(tài)，不得不強迫自己再次使用該藥的行為和其他反應(yīng)。因此藥物依賴性的內(nèi)涵更確切、科學(xué)。

藥物依賴性可發(fā)生或不發(fā)生耐受性，若發(fā)生則患者需不斷地增加用藥劑量。同一個人可以對一種以上的藥物產(chǎn)生依賴。

2．藥物依賴分為精神依賴和軀體依賴兩類　精神依賴是指患者在重復(fù)多次使用某種藥物后，即對其產(chǎn)生特別的渴求，再次使用后心理上有一種特別的滿足感或欣快感，一般不易引起戒斷現(xiàn)象；軀體依賴是指在重復(fù)多次使用某種藥物后，患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生了一定生理、生化學(xué)方面的變化，致使機體對該藥產(chǎn)生依賴，必須定期使用并不斷加大用藥劑量才能滿足身體快感的極度需求，否則患者產(chǎn)生劇烈的藥物戒斷現(xiàn)象，如流淚流涕、打哈欠、出汗、躁動翻滾、肌肉痙攣、全身抽搐甚至意識不清等極其痛苦的癥狀，即毒癮發(fā)作癥狀。后者不但危害自己，也因其為不擇手段地獲得藥品需要而危害社會。臨床上精神依賴較軀體依賴更常見，如農(nóng)村對含解熱鎮(zhèn)痛藥或咖啡因的復(fù)方鎮(zhèn)痛制劑的依賴，城市人群對催眠鎮(zhèn)靜藥的依賴多屬精神依賴，但是大量長期使用也能產(chǎn)生軀體依賴，停藥后出現(xiàn)戒斷現(xiàn)象。麻醉和精神藥品引起的依賴性一般兩者兼有。

3．易引起依賴性的藥物　包括麻醉藥品和精神藥品，致幻藥，鎮(zhèn)靜催眠藥如巴比妥類藥、安定類藥、甲丙氨脂（眠爾通）、甲喹酮（安眠酮）、唑吡坦等，解熱鎮(zhèn)痛藥如去痛片、APC等，少數(shù)其他藥品如酒類、激素（可產(chǎn)生激素依賴性皮炎）甚至含咖啡因等飲料以及煙草。

八、藥物的后遺效應(yīng)

藥物的后遺效應(yīng)是指停藥后血藥濃度已降低至有效血藥濃度以下而殘留的一些藥物效應(yīng)，一般持續(xù)時間不長。如停用苯巴比妥后仍有一些頭暈、頭腦不清、晃動感等所謂的宿醉狀態(tài)；停用安定類藥物后仍有一些周身乏力的不適癥狀。后遺效應(yīng)或者與停藥后機體的調(diào)節(jié)功能一時不能恢復(fù)到用藥前的水平有關(guān)，如長期使用糖皮質(zhì)激素突然停藥，受抑制的腎上腺皮質(zhì)功能一時不能恢復(fù)而產(chǎn)生一組腎上腺皮質(zhì)功能低下的臨床表現(xiàn)，一般需數(shù)周恢復(fù)。利舍平停藥后其降壓效果一般仍能維持一段時間。當抗菌藥物在體內(nèi)消除或其血藥濃度已降低到最低有效抑菌濃度以下時，細菌生長在一定時段內(nèi)仍呈現(xiàn)持續(xù)抑菌狀態(tài)也屬后遺效應(yīng)，后者顯然對治療有利。

有些人對藥物特別敏感，屬個體差異。筆者遇見一位身高1．92米，體重90多千克的年輕男性患者，服用了半片即12．5mg的異丙嗪，昏睡了2天，醒后數(shù)日仍覺迷糊想睡；一位年輕女性服用一片25mg的阿米替林亦昏睡了兩天，醒后數(shù)日頭腦不清；一位中年男性服了一片10mg的硝苯地平出現(xiàn)明顯的搏動性頭痛（血管性頭痛），停藥后數(shù)日后仍感頭脹。當然這些患者可能存在首劑效應(yīng)，但后遺效應(yīng)亦很明顯。一位老年住院患者改變睡眠環(huán)境后出現(xiàn)失眠，服鎮(zhèn)靜催眠藥效果不好，值班醫(yī)師睡前給其肌內(nèi)注射了復(fù)方氯丙嗪注射液半支即氯丙嗪、異丙嗪各12．5mg。結(jié)果不但不能入睡，反而出現(xiàn)興奮性精神癥狀。次日精神癥狀有所好轉(zhuǎn)，但仍恍惚了幾天。該患者用藥后初為藥物矛盾反應(yīng)，接著系藥物的后遺效應(yīng)。

九、撤藥反應(yīng)和戒斷現(xiàn)象

長時間應(yīng)用某些藥物后機體對這些藥物產(chǎn)生了適應(yīng)，如果突然停藥或減量過快，機體一時不能適應(yīng)，會使原有疾病癥狀再次回升或加重，甚至出現(xiàn)更為嚴重的癥狀，稱撤藥反應(yīng)，亦稱停藥現(xiàn)象或反跳。撤藥反應(yīng)偶爾可以對人體造成極大危害，嚴重者致人死亡，尤其是老年人更易發(fā)生。撤藥反應(yīng)就像壓下去的彈簧，一旦突然起手，就會彈起；壓力越大，彈得越高。臨床醫(yī)師不可不警惕。

如長期使用β阻滯藥治療高血壓、心絞痛時，突然停藥有可能出現(xiàn)血壓再次升高或心絞痛再次發(fā)作，嚴重者可能誘發(fā)心肌梗死而死亡。降壓藥可樂定突然停藥可能出現(xiàn)交感神經(jīng)亢進表現(xiàn)：心慌、多汗、血壓升高等現(xiàn)象。長期服用抗癲藥物突然停藥，可能使癲復(fù)發(fā)，嚴重者誘發(fā)癲持續(xù)狀態(tài)危及生命。安定類藥、抗抑郁藥也有撤藥反應(yīng)甚至嚴重的撤藥反應(yīng)。就是高顱壓癥患者使用甘露醇降低顱內(nèi)壓也要注意其反跳。因此對易引起撤藥反應(yīng)的藥物，醫(yī)師一定要根據(jù)病情，一般應(yīng)在數(shù)周數(shù)月的密切觀察下緩慢撤藥。個別藥物如抗癲藥物在發(fā)作完全控制2～3年后需用1年的時間緩慢撤完所用藥物，否則屬不合理用藥，有可能給患者造成不該有的傷害。

戒斷現(xiàn)象其實也是一種停藥反應(yīng)，但主要是指對麻醉藥品、精神藥品有依賴的患者，戒斷現(xiàn)象一般3天后逐漸減輕，1周后主要癥狀消失，但全身不適、焦慮、失眠等可能會持續(xù)較長時間。孕婦服用有軀體依賴性的藥物，新生兒也會出現(xiàn)撤藥反應(yīng)或戒斷現(xiàn)象。

十、藥物的致癌、致畸、致突變作用

有些藥物能損傷人體的遺傳物質(zhì)染色體和DNA，使染色體發(fā)生畸變或DNA發(fā)生突變，即藥物的致畸致突變作用，進而使突變了的遺傳物質(zhì)DNA發(fā)出錯誤指令，造成胎兒某些器官結(jié)構(gòu)永久性異?；?。妊娠頭3個月胎兒發(fā)育極為活躍迅速，處于胎兒成形階段。藥物能從母體通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，此時若醫(yī)生和孕婦用藥不當，就有導(dǎo)致胎兒畸形的可能。有些藥物則在整個胎兒發(fā)育階段均應(yīng)避免使用。

根據(jù)動物實驗和臨床觀察，目前有百余種臨床上使用的藥物具有致畸作用。如激素類藥、抗腫瘤藥、抗抑郁藥、抗癲藥、抗精神病藥、抗菌和抗病毒藥、降壓降脂降糖藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、乙醇以及一些中藥等。臨床醫(yī)生在開具處方前對育齡期婦女應(yīng)警惕是否有懷孕的可能，即使未婚女性也應(yīng)警惕。如果妊娠應(yīng)慎重用藥，必要時仔細查閱所用藥物的藥品說明書并做好記錄。

致畸致突變作用的藥物不但能致胎兒畸形，同樣由于DNA的突變，通過復(fù)雜的機制最終有可能引起抑癌基因失活或原癌基因激活，導(dǎo)致正常細胞轉(zhuǎn)化為癌細胞而罹患癌癥，此即為藥物的致癌作用。美國FDA已發(fā)現(xiàn)2　400多種物質(zhì)可能致癌，與化學(xué)藥物致癌有關(guān)的為25～30種。孕期使用己烯雌酚可致陰道癌和宮頸癌，增加子女尿道下裂的危險，黃體酮致宮頸癌，尼爾雌醇致乳癌及子宮癌；長期大量使用解熱鎮(zhèn)痛藥致膀胱癌；長期大量使用甲睪酮致肝癌；長期使用抗結(jié)核藥和利舍平致乳癌；苯妥英鈉致淋巴癌；巴比妥類致肺癌、腦瘤；奧美拉唑、西咪替?。浊柽潆遥┛赡苤挛赴?；砷劑及甲紫液致皮膚癌；長期使用免疫抑制藥、維拉帕米、地爾硫亦致癌；一些抗腫瘤藥亦可誘發(fā)癌癥如米托蒽醌等致繼發(fā)性白血?。晃覈承┲兴幈旧砘蚱浔晃廴?、霉變后可致癌；有些藥物動物實驗可能致癌，但人體尚未獲得證實。故在不得不長期使用這些致癌藥物時要詢問家族史等有關(guān)情況，然后決定是否應(yīng)用。