紅細胞酶缺陷性溶血性貧血是指參與紅細胞代謝的酶由于基因突變導(dǎo)致活性或性質(zhì)改變所引起的溶血性疾病。在成熟紅細胞糖代謝的兩條途徑中已知的遺傳性紅細胞酶缺陷有20種，其中絕大部分伴有溶血現(xiàn)象。根據(jù)細胞內(nèi)代謝作用不同，紅細胞酶缺乏分為三類：①糖酵解酶缺陷所致溶血性貧血：較常見的丙酮酸激酶（PK）缺陷，還有己糖激酶（HK）、磷酸葡萄糖異構(gòu)酶（GPI）、磷酸果糖激酶（PFK）等缺陷；②己糖磷酸旁路和谷胱甘肽代謝的酶缺陷所致的溶血性貧血：以己糖磷酸旁路中的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺陷最為常見。此外還有谷胱甘肽還原酶（GSSG-R）、谷胱甘肽合成酶（GSSG-S）等缺陷；③核苷酸代謝的酶及其他酶缺陷：如腺苷酸激酶（AK）、磷酸核糖焦磷酸激酶（RPK）和嘧啶5-核苷酸酶（P5＇-N）缺陷等可致溶血性貧血。

（一）紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷癥

【概述】　紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷癥（glucose-6-phosphate dehydogenase deficiency，G6PD deficiency）簡稱G6PD缺陷癥是一種最常見遺傳性代謝性疾病，本病在全球分布很廣，有近4億人有G6PD缺陷。我國以廣東、廣西、云南、四川等地為高發(fā)區(qū)，北方則較為少見。本缺陷癥的遺傳方式是性聯(lián)不完全顯性遺傳。G6PD的基因位點在X染色體長臂2區(qū)8帶（Xq28）。男性G6PD缺陷的雜合子和女性G6PD缺陷的純合子有顯性表現(xiàn)，酶的活性顯著缺乏，可表現(xiàn)臨床癥狀。女性G6PD缺陷的雜合子為隱性表現(xiàn)，G6PD活性的表現(xiàn)不同。

G6PD是磷酸戊糖途徑中6-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖酸反應(yīng)中必需的脫氫酶，使NADP還原為NADPH，使紅細胞內(nèi)的氧化型谷胱甘肽（GSSG）還原為還原型谷胱甘肽（GSH），GSH有維持紅細胞膜的完整性和保護紅細胞免受氧化劑的損害的作用。當G6PD缺陷時，NADPH的生成不足，紅細胞GSH含量減少，當攝入氧化藥物或感染等氧化損傷加重時，含硫氫基（-SH）的紅細胞膜蛋白和酶蛋白失活，血紅蛋白被氧化，同時紅細胞膜上磷脂被氧化致膜功能發(fā)生障礙。氧化產(chǎn)物在紅細胞內(nèi)堆積形成不可溶性變性珠蛋小體（Heinz小體），使紅細胞變硬，可塑性減少，這種紅細胞在血流中沖撞或在通過單核-巨噬細胞系統(tǒng)尤其是脾臟時，膜內(nèi)的Heinz小體被摘除，部分細胞膜喪失，紅細胞表面面積減少，變?yōu)榍蛐伟l(fā)生破裂而致溶血。

G6PD缺陷癥由于變異類型和（或）酶缺陷程度的不同而可分為下述五種臨床類型：

1.蠶豆?。╢avism） 蠶豆病是G6PD缺陷者由于進食干、鮮蠶豆或蠶豆制品（豆腐、醬油）或接觸蠶豆花粉后引起的急性溶血性貧血，是遺傳性G6PD缺陷癥的常見類型。近年來發(fā)現(xiàn)蠶豆含有的蠶豆嘧啶和異氨基巴比妥酸具有氧化作用，能對G6PD缺陷者的紅細胞膜產(chǎn)生一系列氧化和還原作用，使GSH減少而致溶血。本病可發(fā)生于任何年齡，以小兒多見。多發(fā)生于蠶豆成熟季節(jié)。在食蠶豆或其制品后數(shù)小時至數(shù)天后（大多在1～2d內(nèi)）發(fā)生急性血管內(nèi)溶血，輕者僅有輕度溶血；重者為迅速貧血、伴有黃疸及血紅蛋白尿，常出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱、惡心、嘔吐、口渴、腹痛、腰痛等。極重者病情發(fā)展迅速，嚴重貧血、黃疸、明顯血紅蛋白尿、神志不清，抽搐甚至出現(xiàn)休克、急性腎功能衰竭等。如不及時治療，常于發(fā)病后1～2d內(nèi)死亡。病情較輕者持續(xù)1～2d或1周左右，臨床癥狀逐漸改善而自愈。

2.藥物所致溶血 凡具有氧化作用的藥物如止痛退熱藥、抗瘧藥、磺胺類、呋喃西林類等均可誘發(fā)G6PD缺陷者發(fā)生急性溶血。溶血程度除與藥物種類及劑量有關(guān)外，還與G6PD變異類型有關(guān)。如及時停藥或積極控制感染，多于發(fā)病后7～10d溶血逐漸減退，貧血癥狀逐日恢復(fù)。

3.感染性溶血 病毒或細菌感染如病毒性呼吸道炎、肺炎、消化不良、傳染性肝炎、傳染性單核細胞增多癥、傷寒、敗血癥等可誘發(fā)溶血。

4.新生兒高膽紅素血癥 在我國廣東G6PD缺陷是新生兒高膽紅素血癥的最常見原因。本病的主要臨床表現(xiàn)為新生兒黃疸，通常于出生后2～4d出現(xiàn)黃疸。主要為未結(jié)合膽紅素增高，貧血可有可無，其輕重程度不與黃疸平行。黃疸多較明顯，嚴重者可因高膽紅素血癥而致核黃疸。如及早治療，黃疸一般持續(xù)7～10d后逐漸消退。

5.先天性非球形細胞溶血性貧血（Ⅰ型） 由于紅細胞G6PD缺陷所致的慢性溶血性貧血，較少見。在已知的G6PD變異型中伴有先天性非球形細胞溶血性貧血者約有20多種，在我國所見的廣東型屬于其中之一。臨床表現(xiàn)與發(fā)病年齡有關(guān)，發(fā)病年齡越小，癥狀越重。服用氧化劑、感染或吃蠶豆后可使病情加重而出現(xiàn)溶血危象。

【檢驗】

1.血象 急性溶血時紅細胞數(shù)和血紅蛋白量迅速下降，周圍血中可見有核紅細胞、多染性紅細胞、紅細胞碎片等。網(wǎng)織紅細胞增加，白細胞數(shù)正?；蛟黾樱“鍞?shù)正常。溶血危象時可呈類白血病反應(yīng)。先天性非球形細胞溶血性貧血者其紅細胞數(shù)和血紅蛋白量輕或中度下降，紅細胞形態(tài)基本正常，網(wǎng)織紅細胞增加。

2.紅細胞自溶試驗 G6PD缺陷者自溶呈輕至中度增加，加入葡萄糖后可糾正溶血。

3.G6PD缺陷的篩檢試驗

（1）高鐵血紅蛋白還原試驗：是常用的篩選試驗，適用于診斷與普查。定量法：還原率＞75%為正常；74%～31%為中間數(shù)值（雜合子）；＜31%為顯著缺陷（顯性表現(xiàn)者）。定性法：紅色為正常；棕色為顯著缺陷；棕紅色為中間型（雜合子）。此試驗簡單易行，敏感性低，特異性較差，假陽性率較高。

（2）熒光斑點試驗：此法特異性高，方法簡便，是ICSH推薦的G6PD缺陷的篩選試驗。G6PD活性正常，10min出現(xiàn)熒光；中等缺陷者，10～30min出現(xiàn)熒光；嚴重缺陷者，30min也不出現(xiàn)熒光。

（3）變性珠蛋白小體（Heinz小體）試驗：G6PD缺陷者含5個以上Heinz小體的紅細胞大于30%，溶血進行階段陽性，溶血停止后陰性，故可作為溶血指征。但此試驗為非特異性，其他遺傳性溶血性貧血（如不穩(wěn)定血紅蛋白病，其他紅細胞酶缺陷）亦可呈陽性。

（4）硝基四氮唑藍試驗紙片法：G6PD活性正常者濾紙片呈藍紫色，中間缺乏者濾紙片呈淡紫藍色，嚴重缺乏者濾紙片呈紅色。

4.紅細胞G6PD活性測定 直接測定酶活性，是G6PD缺陷的確診試驗。G6PD缺陷者活性減低，顯著缺陷者的活性降至0～0.6U。

5.其他 目前G6PD的DNA一級分子結(jié)構(gòu)的編碼已清楚，采用分子生物學(xué)技術(shù)，可以確定基因的酶缺陷型，可找出基因突變位點。

【診斷】　根據(jù)急性溶血的臨床特征（貧血、黃疸及血紅蛋白尿），溶血與誘發(fā)因素（藥物、感染、蠶豆等）有關(guān)和（或）陽性家族史或過去史，再結(jié)合實驗室檢查一般可以診斷和確定臨床類型。紅細胞G6PD缺陷癥準確的診斷方法是依靠紅細胞G6PD活性測定，在酶缺乏的基礎(chǔ)上，再符合下述任何一項即可確診。①一項篩選試驗結(jié)果屬活性嚴重缺乏值；②一項G6PD活性定量測定，其活性比正常平均值降低40%以上；③兩項篩選試驗結(jié)果均為中間缺乏值；④一項篩選試驗結(jié)果活性屬中間缺乏值，并且變性珠蛋白小體試驗陽性（含5個以上Heinz小體的紅細胞大于40%），并排除其他溶血病因；⑤一項篩選試驗結(jié)果活性屬中間缺乏值，伴有明確的家族史。

（二）紅細胞丙酮酸激酶缺陷癥

【概述】　紅細胞丙酮酸激酶缺陷癥（pyruvate kinase deficiency，PK deficiency）簡稱PK缺陷癥，是PK的基因缺陷導(dǎo)致PK活性降低或性質(zhì)改變引起的溶血性貧血。過去稱為先天性非球形性細胞溶血性貧血Ⅱ型。在遺傳性紅細胞酶缺乏癥中發(fā)病率僅次于G6PD缺陷癥，此病多見于北歐國家，近年來在國內(nèi)的新生兒和兒童中亦有病例報道。為常染色體隱性遺傳性疾病，男女均可發(fā)病，只有純合子有臨床表現(xiàn)，雜合子可無臨床癥狀。

PK缺陷使紅細胞內(nèi)糖酵解途徑發(fā)生障礙，導(dǎo)致紅細胞內(nèi)糖酵解反應(yīng)的中間產(chǎn)物如2，3-DPG和磷酸烯醇丙酮酸的堆積，ATP及乳酸含量減少使紅細胞功能和形態(tài)發(fā)生障礙，使紅細胞脫水，皺縮而成棘形小紅細胞，紅細胞膜與鈣結(jié)合，變得僵硬。棘形小紅細胞和僵硬紅細胞的形狀可塑性減低，在通過脾臟小血管時易被破壞而致溶血。

目前已發(fā)現(xiàn)PK變異型10余種，發(fā)病見于任何年齡，多為慢性溶血性貧血。新生兒嚴重者可因高膽紅素血癥而致核黃疸。兒童或成年患者代償良好者可無癥狀或僅有輕微貧血，黃疸和脾臟腫大不明顯。慢性溶血者多因感染或婦女妊娠時，出現(xiàn)急性溶血甚至溶血危象或再生障礙危象。慢性病例可伴有發(fā)育障礙、膽石癥及慢性溶血所致的骨骼X線改變。

【檢驗】

1.紅細胞的改變 貧血程度不一，紅細胞無特征性改變，可有輕度大小不等和異形，有時可出現(xiàn)靶形、固縮、棘狀、不規(guī)則歪曲紅細胞和有核紅細胞等。小兒患者易見固縮和棘狀紅細胞、網(wǎng)織紅細胞增多，白細胞數(shù)和血小板數(shù)正常。骨髓紅細胞系統(tǒng)呈代償性增生。

2.PK缺陷癥的篩選試驗 紅細胞自溶試驗陽性，孵育前加入葡萄糖不能糾正溶血，但加入ATP可糾正溶血。PK熒光斑點試驗，25min內(nèi)熒光消失為正常，25～60min熒光消失為中等缺乏者（雜合子型），60min熒光不消失為嚴重缺乏者（純合子型）。

3.確診試驗 PK活性測定是確診本病的主要方法，正常為15.0±1.9U/g血紅蛋白。本病患者的PK活性低下，中等缺乏者（雜合子型）為正?；钚缘?0%，嚴重缺乏者（純合子型）為正?；钚缘?0%以下者，即有診斷意義。

【診斷】　根據(jù)溶血的臨床表現(xiàn)和（或）陽性家族史，再結(jié)合周圍血中紅細胞形態(tài)改變、自溶試驗陽性、pK活性測定等即可診斷。本病需與新生兒同種免疫性溶血癥、遺傳性球形細胞增多癥和G-6-PD缺陷癥等鑒別。此外，應(yīng)注意與獲得性pK缺陷鑒別，此可見于急性白血病，難治性貧血等血液病，依據(jù)原發(fā)病特點和無家族史等即可鑒別。