藥物在疾病的預(yù)防、治療和診斷中起著極其重要的作用，它又可因其不良反應(yīng)導(dǎo)致機體各臟器的損害。早在1880年William Osler就觀察到過量的嗎啡可導(dǎo)致急性肺水腫，但直到1972年Rose－now才對20種與肺損傷肯定有關(guān)的藥物進(jìn)行了系統(tǒng)的論述。

藥物對肺的不良反應(yīng)系全身藥物不良反應(yīng)的一部分，有的呈急性發(fā)病，病情嚴(yán)重，有的則呈亞急性或慢性起病。有些藥物所致病理生理變化為暫時的，可逆的，停藥后即可消失，有的則可以造成肺組織的永久性損害，嚴(yán)重者甚至危及生命。這類由藥物引起的肺病稱為藥源性肺病。藥源性肺病的發(fā)生率占全身藥物不良反應(yīng)5%～8%，而后者的發(fā)生率在10%～20%。藥源性肺疾病死亡占藥源性死亡人數(shù)的0．3%～3%。

一、病因和發(fā)病機制

藥物性肺病的發(fā)病機制目前尚不十分清楚。其可能機制如下：①氧自由基損傷；②細(xì)胞毒藥物對肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接毒性作用；③磷脂類物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)沉積；④免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的損傷。肺不僅具有呼吸功能，還具有代謝功能，現(xiàn)已知其參與了一些重要的血管活性物質(zhì)如前列腺素、血管緊張素、5－羥色胺和緩激肽等的代謝。

氧自由基損傷被認(rèn)為是一種重要的損傷途徑之一。尤其在藥物所致的急性肺損傷中，氧自由基損傷可能起著重要作用。氧自由基可對重要細(xì)胞的功能產(chǎn)生損害，導(dǎo)致肺泡彌漫性損傷，肺泡上皮通透性增高，肺泡內(nèi)有纖維素樣滲出物、透明膜形成、出血、水腫，繼之間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生，形成肺間質(zhì)纖維化?；瘜W(xué)治療藥物對肺的損傷主要是通過對肺的直接損傷，抗腫瘤藥物博來霉素導(dǎo)致的肺間質(zhì)纖維化是典型代表。胺碘酮對肺的損傷主要是導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞和肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞內(nèi)磷脂沉積。藥物通過免疫介導(dǎo)導(dǎo)致的機體損害如藥物性系統(tǒng)性紅斑狼瘡是藥物性肺病另一種發(fā)病機制。

二、分　　類

藥物所致肺病可從不同的角度出發(fā)進(jìn)行多種不同的分類。根據(jù)臨床、病理及X線表現(xiàn)，可將藥物性肺病分類如下。

（一）肺間質(zhì)改變

1．肺間質(zhì)纖維化　引起肺間質(zhì)纖維化的藥物眾多，最常見的為細(xì)胞毒性藥物（表16－6）。藥物引起的肺間質(zhì)纖維化其臨床表現(xiàn)與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化非常相似。病人的主要癥狀是咳嗽和進(jìn)行性呼吸困難。體格檢查通?？陕劶拔鼩饽﹩?，杵狀指。胸部X線檢查可發(fā)現(xiàn)雙下肺網(wǎng)狀及密度增高陰影，病變嚴(yán)重時可累及雙側(cè)全肺，肺功能檢查可呈不同程度的限制性通氣功能障礙和彌散功能降低。肺組織病理檢查可見非典型Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生、肺泡炎或肺間質(zhì)炎癥以及不同程度的肺間質(zhì)纖維化。

表16－6　引起肺間質(zhì)纖維化的常見藥物

常見的致肺間質(zhì)纖維化藥物介紹

（1）白消安（馬利蘭）：白消安是首選的抗骨髓增生藥物，由于病情的需要，患者往往需要服用很長的時間。服用白消安的病人約有6%（2．5%～43%）可以出同不同程度肺間質(zhì)纖維化，平均3．5年（從8個月到10年），但也有個別病例可在用藥后6周發(fā)生。癥狀包括咳嗽、發(fā)熱、乏力、體重下降和進(jìn)行性呼吸困難。胸部X線通常可見雙肺間質(zhì)浸潤性改變以雙下肺為主。病理檢查有間質(zhì)性肺炎、Ⅱ型肺泡細(xì)胞增生、脫落，成纖維細(xì)胞增生，膠原纖維沉積和纖維化。白消安引起的肺毒性反應(yīng)，預(yù)后較差?？偟牟∷缆蕿?0%～80%。皮質(zhì)激素治療的療效差異很大。

（2）環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺引起的肺毒性起病通常也較為隱匿。主要癥狀有咳嗽、進(jìn)行性呼吸困難和發(fā)熱。從藥物使用到發(fā)生肺毒性反應(yīng)的時間差異很大，可從2周到13年。但大部分病人在用藥后不久發(fā)生，胸片顯示病灶以雙下肺為主，但也有部分病人尤其是在用藥后期發(fā)生的肺間質(zhì)纖維化，可以表現(xiàn)為雙上肺受累為主。預(yù)后較差，病死率約50%。

（3）博來霉素：4%～40%的病人發(fā)生肺部病變，其中有1%～7%的病人可發(fā)生死亡。其發(fā)病機制可能與博來霉素直接導(dǎo)致肺內(nèi)細(xì)胞DNA斷裂有關(guān)。當(dāng)同時吸入高濃度氧（＞25%）時，病人很易在48h內(nèi)發(fā)生ARDS。博來霉素可引起許多改變，不僅包括肺間質(zhì)纖維化還有變應(yīng)性肺炎和閉塞性肺炎伴機化性肺炎（BOOP）等。

（4）絲裂霉素：絲裂霉素導(dǎo)致的肺損傷包括肺纖維化、急性間質(zhì)性肺炎、支氣管痙攣等，引起微血管溶血性貧血綜合征從而導(dǎo)致急性腎衰竭、ARDS和肺泡出血。絲裂霉素與長春堿類藥物合用時肺損傷的發(fā)病率明顯增加，可由單用絲裂霉素的3%～8%上升至合用的39%左右。通常發(fā)生在治療后的2～12個月。

（5）甲氨蝶呤：肺損傷發(fā)病率約7%，毒性與劑量無關(guān)，但與用藥頻率有關(guān)。每天或每周1次給藥肺毒性的發(fā)生率較2～3周給藥1次為高。病死率約10%。癥狀有咳嗽、發(fā)熱、全身乏力和肌痛、呼吸困難。X線檢查可見彌漫性間質(zhì)性浸潤，有少數(shù)病例可表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)胸腔積液或雙肺結(jié)節(jié)樣改變，有約17%和40%的病人可分別有皮疹和外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高。甲氨蝶呤導(dǎo)致的肺損傷治療主要是使用皮質(zhì)激素。

（6）胺碘酮：肺毒性的發(fā)生率約5%，病死率10%～20%?？赡芘c胺碘酮導(dǎo)致細(xì)胞磷脂代謝障礙和機體發(fā)生細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)。臨床表現(xiàn)多種多樣，從肺浸潤、變應(yīng)性肺炎到肺纖維化均可見到，臨床表現(xiàn)可呈急性或慢性經(jīng)過，慢性起病較為多見，約占2／3，表現(xiàn)為逐漸發(fā)生咳嗽、呼吸困難和體重下降。胸片呈間質(zhì)性肺浸潤。肺功能呈限制性通氣功能障礙。1／3的病人可表現(xiàn)為急性起病，主要癥狀有發(fā)熱、胸痛、呼吸困難。檢查可有白細(xì)胞增高和血紅細(xì)胞沉降率增快，胺碘酮還可引起非心源性肺水腫。

2．閉塞性細(xì)支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）

臨床上有咳嗽、呼吸困難、低熱及紅細(xì)胞沉降率增快等。體格檢查通?？陕劶拔鼩鈫?。胸部X線檢查可發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)性斑片狀浸潤影。肺功能檢查可呈限制性通氣功能障礙，也可為阻塞性通氣功能障礙。皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。可引起B(yǎng)OOP的常見藥物，見表16－7。

表16－7　可引起B(yǎng)OOP的常見藥物

3．脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）和淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）　導(dǎo)致脫屑性間質(zhì)性肺炎的藥物有白消安、干擾素－α、柳氮磺吡啶、呋喃妥因等。導(dǎo)致淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎的藥物有卡托普利、苯妥英鈉等。診斷主要靠病理檢查及用藥史。

4．變應(yīng)性肺炎　有些藥物如卡馬西平、多西他賽、金鹽、MTX、呋喃妥因、丙卡巴肼等可引起變應(yīng)性肺炎，常亞急性起?。◣滋欤?，臨床表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難，同時伴有全身乏力、肌肉酸痛和關(guān)節(jié)疼痛等。約40%的病人可有不同程度的外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多。胸部X線可見腺泡結(jié)節(jié)樣浸潤且病變多位于雙肺外周。肺功能檢查呈不同程度的限制性通氣功能障礙和低氧血癥。肺活檢可見肺泡腔內(nèi)有多形核白細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤。

5．肺浸潤伴嗜酸性粒細(xì)胞增多　許多藥物可引起肺浸潤伴肺嗜酸性粒細(xì)胞增多，如β－內(nèi)酰胺類、磺胺類、氟喹喏酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、呋喃妥因、甲氨蝶呤、對氨基水楊酸、丙卡巴肼、異煙肼、氯磺丙脲、阿司匹林、呋喃唑酮、色甘酸鈉、液狀石蠟等。本癥臨床特點為亞急性或逐漸起病，有氣短、咳嗽、伴或不伴有發(fā)熱及皮疹，周圍血中嗜酸性粒細(xì)胞增多，肺泡中嗜酸性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤。胸部X線片表現(xiàn)為斑片狀肺浸潤，常呈游走性。停藥后癥狀可能緩解，激素治療可促進(jìn)吸收。

（二）肺水腫

藥物引起的肺水腫可發(fā)生在用藥后數(shù)小時，主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和低氧血癥。胸部X線呈彌漫性腺泡結(jié)節(jié)樣浸潤性改變而心臟大小形態(tài)正常。肺活檢可見肺水腫但很少有炎癥反應(yīng)。停藥及對癥治療后癥狀可逐漸緩解，見表16－8。

表16－8　可引起的肺水腫的藥物

（三）氣道疾病

1．支氣管痙攣伴或不伴喉頭水腫　藥物引起支氣管痙攣的機制可概括為過敏反應(yīng)、藥理反應(yīng)和直接刺激。青霉素、免疫球蛋白和碘油等通過過敏反應(yīng)引起支氣管痙攣，而吸入色甘酸鈉和多黏菌素B多為直接刺激引起。β腎上腺素受體阻滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥、非皮質(zhì)激素類抗炎藥、前列腺素E2以及阿司匹林等則通過體內(nèi)藥理作用，導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮所致。

2．咳嗽　能引起單純咳嗽的藥物主要有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥、白介素－2、甲氨蝶呤、鏈激酶和激素。

（四）胸膜病變

呋喃妥因、二甲麥角新堿、溴隱亭、氯米芬、苯妥英鈉、環(huán)磷酰胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、普萘洛爾以及能引起狼瘡樣綜合征的胺碘酮、卡馬西平、甲基多巴、肼屈嗪、普魯卡因胺和口服避孕藥等均可引起不同程度的單側(cè)或雙側(cè)非特異性胸腔積液，有時伴有肺實質(zhì)浸潤，部分患者可出現(xiàn)抗核抗體陽性和（或）胸腔積液中嗜酸性粒細(xì)胞增高，但胸腔積液的量一般為中等以下，通常在停藥1～2周或以后積液可逐漸吸收。抗凝藥物華法林不適當(dāng)應(yīng)用可引起血性胸腔積液。

（五）肺出血

藥物引起的肺出血常為彌漫性肺泡出血，可由抗凝血藥及其類似物長期和不當(dāng)使用引起如華法林、阿司匹林、纖維蛋白溶解藥、鏈激酶、尿激酶，也可由碘油、苯妥英鈉、呋喃妥因、卡馬西平等引起。

（六）肺血管改變

藥物可引起肺血管的改變，如口服避孕藥、環(huán)孢素、絲裂霉素、白介素－2、普萘洛爾可引起肺動脈高壓；皮質(zhì)激素、雌性激素、普魯卡因胺等易引起肺栓塞疾病；博來霉素、BCNU、CCNU、口服避孕藥及放射線可引起肺靜脈的閉塞（表16－9）。其臨床表現(xiàn)可有發(fā)熱、體重下降、關(guān)節(jié)疼痛、肌肉疼痛、甚至肺出血、胃腸道出血及腎衰竭等。典型的病理改變?yōu)檠苤行男匝装Y和壞死，可能系Ⅲ型或Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)所致。

表16－9　可引起肺血管炎的藥物

（七）縱隔改變

苯妥英鈉、卡馬西平、米諾環(huán)素、阿司匹林可引起單側(cè)或雙側(cè)肺門和（或）縱隔淋巴結(jié)腫大。長期使用皮質(zhì)激素可引起縱隔脂肪沉積，而導(dǎo)致縱隔增寬。干擾素－α和干擾素－β可引起類結(jié)節(jié)病樣表現(xiàn)，而干擾素－λ則可引起胸腺的增大。

（八）神經(jīng)肌肉病變

能引起肺泡低通氣及呼吸衰竭的藥物主要為麻醉藥、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥和肌肉松弛藥。

（九）肺肉芽腫樣反應(yīng)

藥物可作為異物刺激引起肺組織反應(yīng)，也可作為有機物抗原引起機體過敏反應(yīng)。如油劑吸入肺內(nèi)可引起脂質(zhì)性肺炎；液狀石蠟吸入肺部可發(fā)生局限性肉芽腫。支氣管造影時，碘油有時也可引起肺部肉芽腫形成，甚至發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。胺碘酮、博來霉素、卡馬西平、苯妥英鈉、長春堿、米諾環(huán)素等還可以引起肺部多發(fā)結(jié)節(jié)樣改變。

（十）紅斑狼瘡樣改變

肺部狼瘡樣改變是全身系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一部分。40%～80%的病例有肺部表現(xiàn)，包括胸膜炎、胸腔積液、肺不張和雙肺彌漫性間質(zhì)性肺炎。有多關(guān)節(jié)疼痛、乏力、發(fā)熱、皮膚和肺部病變等，但中樞神經(jīng)和腎受累較為少見。絕大多數(shù)患者抗核抗體為陽性，但抗dsDNA陰性。停藥后上述癥狀可逐漸消退，激素治療有效（表16－10）。

表16－10　可引起紅斑狼瘡的藥物

三、診　　斷

藥源性肺病的診斷比較困難，最重要的是要對藥源性肺病的警惕性和可靠詳細(xì)的用藥史，因此，臨床醫(yī)師應(yīng)對各種藥物的藥理作用、適應(yīng)證、劑量、給藥途徑和不良反應(yīng)等有所了解。可疑病例及時停藥后癥狀消失有助于診斷，但晚期病例的組織學(xué)變化常呈不可逆性，故停藥后癥狀持續(xù)并不能排除藥源性肺病的可能。

四、治療和預(yù)防

雖然藥源性肺病已逐漸得到認(rèn)識和重視，但在臨床和研究中仍面臨3個方面的難題：①由于藥源性肺病的肺部表現(xiàn)非特異性，又沒有特殊的實驗室檢查或肺活檢等手段能確定某種為致病因素，所以這類疾病的診斷主要靠排除法；②有關(guān)藥源性肺病的臨床文獻(xiàn)報道分散且數(shù)量有限，仍難以確定可靠的整體發(fā)病率、死亡率及相關(guān)的危險因素；③仍然缺乏理想的臨床對照研究方法，尤其是人體研究。故防治應(yīng)從以下幾方面著手。

1．最重要的是醫(yī)務(wù)人員要提高對藥物兩重性的認(rèn)識，對所有藥物均應(yīng)熟悉其藥理作用及不良反應(yīng)，嚴(yán)格掌握用藥的適應(yīng)證、劑量和療程，醫(yī)師在臨床工作中經(jīng)常保持對藥物不良反應(yīng)的警惕性，應(yīng)經(jīng)常分析病人所用藥物正反兩方面的作用，避免應(yīng)用不必要的藥物，可不用的藥堅決不用，以避免藥物間的相互毒性作用。需要提醒注意且常被忽略的是某些藥物在常規(guī)治療劑量下就可以誘發(fā)藥源性肺病，特別對于體質(zhì)過敏的患者要盡量簡化用藥種類和劑量，做到真正合理用藥。

2．可靠的也是最重要的治療手段是停用可疑藥物。早期藥源性肺病大多數(shù)可以在停藥后癥狀減輕，經(jīng)一定時間后可痊愈。小部分患者即使停藥，其肺部病變?nèi)灾饾u演變?yōu)槁圆∽儭Ｓ行┧幬镄苑尾』颊邔δI上腺皮質(zhì)激素治療早期有效，多采用先沖擊后維持治療。有些癥狀，如哮喘、呼吸衰竭、急性肺水腫、咯血、肺動脈高壓等，應(yīng)及時采取相應(yīng)的治療措施，避免癥狀進(jìn)一步加重。

3．發(fā)生藥物性肺水腫，治療原則為：①保持氣道通暢，合理氧療，嚴(yán)重低氧血癥者可經(jīng)面罩給氧。②明顯呼吸抑制者應(yīng)氣管插管，機械通氣，加用適度的呼氣末正壓，保證充分的氧合和適當(dāng)?shù)耐?。③靜脈給予納洛酮以拮抗二醋嗎啡的作用，迅速逆轉(zhuǎn)呼吸抑制、恢復(fù)神志。④對癥處理和支持治療：建立靜脈通道，維持水電解質(zhì)平衡，糾正呼吸性和代謝性酸中毒。必要時給予利尿藥和抗菌藥物。⑤對于多柔比星、柔紅霉素等引起的心源性肺水腫，關(guān)鍵在于預(yù)防，應(yīng)嚴(yán)格掌握應(yīng)用指征，避免過高劑量，應(yīng)用過程中監(jiān)測心電圖改變。發(fā)生肺水腫時，給予利尿擴血管和小劑量的強心藥物及必要的心肌保護(hù)藥。

4．對病人做好宣傳教育工作，防止其對藥物認(rèn)識的片面性，只知其能治病，卻不知其也能致病?；颊邞?yīng)在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下合理用藥，不可盲目服用自己不了解的藥，對一些慢性病患者思想上依賴藥物，長年不斷的服用某些藥物的現(xiàn)象應(yīng)予糾正。

5．對一些藥源性肺病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，是當(dāng)使用同一種藥物時，出現(xiàn)類似的臨床表現(xiàn)及胸片異常，但這對患者是相當(dāng)危險的，不可主動采用，只能在遇到此種情況時及時診斷。對于原發(fā)病不能解釋的進(jìn)展性肺部病變，要仔細(xì)回顧其用藥史，以便找出線索，及早認(rèn)識，及時停藥。有兩種情況尤其要引起注意，其一是在呼吸衰竭并用機械通氣患者，在經(jīng)過有效的抗感染治療后，原發(fā)病得以控制，但病人遲遲不能脫離呼吸機；其二是在COPD患者，其CO2潴留及肺功能異常處于呼吸衰竭的邊緣狀態(tài)，無感染的其他誘因時，突然出現(xiàn)失代償并依賴機械通氣。此時要考慮到藥源性肺泡通氣不足的可能性。

（徐　玲）