三、纖溶系統(tǒng)與早老性癡呆癥

早老性癡呆癥（Alzheimer disease，AD）分血管性癡呆（占30％）和原發(fā)性神經(jīng)退行性病變引起的癡呆，表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)高級(jí)功能的全面障礙。早老性癡呆癥發(fā)病率逐年增高，由于缺乏有效的治療手段，預(yù)后很差，在導(dǎo)致60歲以上老人死亡的疾病中占第4位。

圖10－4　t－PA缺失促進(jìn)β淀粉樣蛋白沉積

（左：t－PA缺失；右：對(duì)照）

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白（β^－amyloid peptide，Aβ）在腦內(nèi)特定部位的沉積是AD的最主要的病理特征（圖10－4），β淀粉樣蛋白在體外可以替代纖維蛋白（fibrin）增加t－PA的活性，從而激活纖溶酶原的活性，即t－PA可能會(huì)被β淀粉樣蛋白活化。用Aβ處理原代培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞，36h后引起細(xì)胞的凋亡，表明β淀粉樣蛋白對(duì)神經(jīng)元有毒性作用，而外源性給予t－PA或纖溶酶（plasmin）水解β淀粉樣蛋白可以抑制β淀粉樣蛋白對(duì)神經(jīng)元的損傷。

同時(shí)β淀粉樣蛋白能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)t－PA、u－PA基因表達(dá)，可以觀察到它們的mRNA水平升高。單純的t－PA對(duì)β淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性沒(méi)有影響，而t－PA活化纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶后，可以通過(guò)減少β淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的沉積而抑制其毒性。利用t－PA基因缺失小鼠建立早老性癡呆癥動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白在t－PA基因缺失的小鼠腦中沉積明顯增加。以上的研究都說(shuō)明PA／Plg系統(tǒng)參與了早老性癡呆癥發(fā)病過(guò)程中β淀粉樣蛋白的沉積和降解，從而影響了早老性癡呆癥的發(fā)生、發(fā)展和治療（圖10－5，10－6）。

圖10－5　t－PA缺失小鼠海馬回注射β淀粉樣蛋白的沉積情況

（淺色為β淀粉樣蛋白）

圖10－6　纖溶酶降解β淀粉樣蛋白

A：纖溶酶處理前；B：纖溶酶處理后