張常書

（上海通微生物科技有限公司 上海 200040）

摘 要：烏金口服液是經我國衛(wèi)生部批準生產的黃腐酸制劑，它的技術指標與我們常見的藥用黃腐酸有很大差別，但烏金口服液的技術標準依據(jù)尚不明確，其藥用價值有待研究。目前，我國農用黃腐酸和藥用黃腐酸的定義、技術指標和檢測方法還有待探討。

關鍵詞：藥用黃腐酸 烏金口服液 技術標準 檢測方法 藥用價值

The Discussion on Technique of Medicinal Fluvic Acid and Humic Acid Oral Liquid

Zhang Changshu

(Shanghai Tongwei Biological Technology Co., Ltd., Shanghai, 200040)

Abstract: Wujin oral liquid is fulvic acid preparations approved by the Ministry of Health, and its technical standards is very different with common medicinal fulvic acid, but technical standards of Wujin oral liquid are not clear, and its medicinal value should be studied. At present, the definition and examination method and technical standard of agricultural fulvic acid and medicinal fluvic acid should be discussed.

Key words: medicinal fluvic acid; Wujin oral liquid; technical standard; examination method; medicinal value

1 烏金口服液的來由和技術指標

1998年我國衛(wèi)生部批準了“中藥成方制劑”烏金口服液標準WS3-B-3367-98，并以國藥準字Z41020418頒發(fā)了生產許可證，該產品中含黃腐酸0.1%，是我國首次經國家認可的藥用黃腐酸制劑，并且公布了黃腐酸的技術標準和檢測方法。

烏金口服液主要技術指標是：黃腐酸0.1%，允許波動范圍90%～110%，E4/E6值≥10、pH6～8，在紫外光燈下顯示熒光，加酸則消失。這幾項技術指標中，難度最大的是E4/E6值。

烏金口服液的命名，是利用“本草綱目”記載中的“城東腐本”即中藥中的“烏金石”。該味藥堿性無毒，適用于心絞痛、止血、便血、蟲咬傷等，取漬涂之。早在明代烏金石己被列入中藥草治病范圍。如果從西藥角度審批國家藥品登記是不可能的，因此，人們把黃腐酸看成是中藥更容易得到藥政部門的認可。因為黃腐酸是一類結構和理化性質相似的多分子混合物，沒有確定的分子式和分子量，藥理藥化和“三致”都很難確定，筆者早在20世紀70年代通過制藥廠開發(fā)研制的7種腐植酸藥物制劑，經長達10年的臨床試驗和藥物報批，結果徒勞無功，因此放棄了腐植酸藥物的研發(fā)。而今“烏金口服液”的中藥制劑，獲得了國家衛(wèi)生部的認可，這是一種明智之舉。

2 烏金口服液與黃腐酸的物質特征

烏金口服液是以中藥命名而被認可，但是本草綱目中“烏金”雖然指的是腐植酸，可是這里卻以黃腐酸來代替了腐植酸這個更大范圍的物質概念。黃腐酸是公認的更有藥用價值的小分子高活性腐植酸，是“烏金”中的精華，但它的物質特征范圍和分子量要比腐植酸小很多，也就是說具有明顯藥用價值的腐植酸(包括棕黑腐植酸)都排除在“烏金”之外，這是不合理的。

烏金口服液取腐植酸之精華無可非議，但從藥理藥化角度分析，烏金口服液重點是通過內服，作用于腸道，特別是常見腸胃病中的胃潰瘍和十二指腸潰瘍，急慢性腸胃炎等，需要高分子的腐植酸形成凝膠態(tài)的物質來保護腸粘膜，修復潰瘍，這是早經臨床實踐證明的行之有效的醫(yī)治方法，可小分子的黃腐酸很難形成凝膠保護膜，對防治腸道病不如高分子的腐植酸。因此，將“烏金”用黃腐酸取而代之，對防止腸道疾病的藥理藥化很難令人信服。

更令人不解的是，常規(guī)的礦源黃腐酸定義在“酸可溶水可溶”范圍，而烏金口服液中的黃腐酸定義在E4/E6值≥10的范圍，這是一個敏感而嚴肅的問題，下面我們將重點討論黃腐酸的定義和技術指標及檢測方法問題。

3 藥用黃腐酸的定義和烏金口服液的技術指標

我國對礦源黃腐酸的確切定義至今仍不明確，但是從概念上講，黃腐酸是相對總腐植酸中的較小分子類物質，可以溶于水和低pH的酸，也可在堿性中溶解，它的酸性基含量高，總酸性基在8～10 mgq/g。黃腐酸在化學分析上，常用5%稀HCl處理，不絮凝的腐植酸稱為黃腐酸。近年張常書等人發(fā)表文章提出用“酸析法”分類黃腐酸、棕腐酸、黑腐酸3種腐植酸，pH≤2可溶的腐植酸稱為黃腐酸。這個分類范圍和方法與國外一些國家對黃腐酸的分類方法接軌，但在國內還沒有達成統(tǒng)一。

烏金口服液中的黃腐酸，用E4/E6值作為界定方法并要求達到10，這個指標高于國內任何一種黃腐酸，我們做了大量的分析測試，目前國內真正的黃腐酸E4/E6值一般在6～8，大家公認的哈密黃腐酸，其E4/E6值為7.8，而烏金口服液的黃腐酸為何要定在10呢？E4/E6值≥10有什么意義？它的藥用價值又在哪里？

從藥理藥化角度分析，是否腐植酸中分子量越小的物質更有藥用價值？如果從細胞吸收和血液“微循環(huán)”考慮，小分子的物質較大分子物質更易于吸收和循環(huán)，但黃腐酸中的較小分子類物質，是否還能代表黃腐酸？總腐植酸(包括黃腐酸、棕腐酸、黑腐酸)在多家醫(yī)院臨床應用確認了其療效，如果過于強調小分子黃腐酸的作用和效果，也許達不到其藥用效果。

從黃腐酸文獻上分析，用可見光光譜中465 nm與665 nm吸光度之比，測試腐植酸的E4/E6值，它代表某一個腐植酸的特征性常數(shù)。一般來說，E4/E6值代表某種腐植酸物質的結構特征和相對分子量；分子量越大縮合度越高的黑腐酸E4/ E6值越低；相反，分子量越小，縮合度越低的黃腐酸E4/E6值越高。經對數(shù)十種腐植酸產品的測試結果表明，E4/E6黑腐酸為3～4，棕腐酸為4～5，黃腐酸為6～8。但黃棕黑3種腐植酸因資源產地，芳化程度和分子結構的變化而變化，并沒有規(guī)律性。我們研究發(fā)現(xiàn)，腐植酸的E4/E6值除上述條件外，與該物質的發(fā)色基團和透明度有很大關系，當人為改變其發(fā)色基因化學鍵結構，E4/E6值則發(fā)生較明顯的變化。因此，我們認為腐植酸的E4/E6值≥10并不能代表真正的黃腐酸，比如新疆哈密的藥用黃腐酸，E4/E6值為7.88，這是目前國內最高的E4/E6值，但烏金口的E4/E6值確定為10，不但太高又無依據(jù)。E4/E6值≥10的黃腐酸是不是真正的黃腐酸？這是一個值得探討的嚴肅問題。我們認為E4/E6值可以作為定義黃腐酸的參考值，但不是唯一值，將黃腐酸的E4/E6值定在≥10是不科學不合理的苛刻要求。

4 藥用黃腐酸和烏金口服液的生產工藝探討

上海通微生物技術有限公司自2006年開始研究藥用黃腐酸，并用酸析法分類，將藥用黃腐酸的分子范圍控制在pH≤2不絮沉，我們利用氧化降解和分子篩等新工藝，將藥用黃腐酸的水不溶物降到了＜1%，其黃腐酸可溶純度≥99%，而且利用元素分析法，將非腐植酸元素(及礦物質元素)降到5%以下，也就是說，利用腐植酸元素分析方法，黃腐酸的干基含量可達到95%左右。如果用常規(guī)的“容量法”分析，本公司藥用黃腐酸含量可達到85%以上，現(xiàn)已形成工業(yè)生產，年產能力可達30 t。

為了適應“烏金口服液”中黃腐酸技術指標要求，我們對藥用黃腐酸E4/E6值進行了深入研究，如果將黃腐酸的E4/E6值提高到10，這是一個很大的技術難題。張常書等人經過大量的試驗研究，找到了提升腐植酸E4/E6值的方法，可以在礦源黃腐酸中分離出E4/E6值在10～20甚至更大的黃腐酸物質；但E4/E6值越大，其黃腐酸分子量越小，產率越小，生產成本越高。一般優(yōu)質礦源黃腐酸的E4/E6≥10的產率在0.1%以下，因此，按此技術標準生產，藥用黃腐酸應比“黃金”還貴，而且按此標準生產藥用黃腐酸,資源浪費極大，還有可能失去黃腐酸真正的藥用價值。盡管如此，具有國藥準字號的“烏金口服液”，我國已有2家藥業(yè)公司生產，其產量不大，在市場上還處于試銷階段。由于烏金口服液的黃腐酸E4/E6值限在≥10，因此藥用黃腐酸生產處于極度困難狀態(tài)。上海通微生物科技有限公司在接收這一生產訂單后，進行了大量的開發(fā)研究工作，突破了一個又一個的技術難關，并利用多種新工藝新技術手段，將藥用黃腐酸的E4/E6值提升到10以上。為了滿足市場對這種藥用黃腐酸中間體的需要，上海通微生物科技有限公司已經形成了工業(yè)生產能力，可供應制藥行業(yè)或醫(yī)院黃腐酸制劑中間體的需要。

5 藥用黃腐酸標準和分析方法建議

從腐植酸對人體醫(yī)療的藥理藥化考慮，建議不同給藥途徑和醫(yī)治范圍，選用不同劑型和種類的黃腐酸?？v觀全國腐植酸臨床應用效果，可以歸納為以下幾類。(1) 外用。以治療燒燙傷、創(chuàng)傷、皮膚病、婦科病、傷口感染等，應選用總腐植酸或棕黃腐酸制劑；(2) 內服用。以治療腸胃病為主的內服腐植酸可用棕黃腐酸制劑，考慮需要通過內服進入體內血循環(huán)而進行治療的疾病，可選用黃腐酸制劑；(3) 注射用。以治療某些炎癥、內出血、心腦血管及其他內臟疾病，可以選用黃腐酸制劑。由此看來，口服用腐植酸，最好是棕黃腐酸兼有，或是黃腐酸制劑，也不要將E4/E6值限定在≥10的范圍。

藥用黃腐酸包括藥用總腐植酸質量標準，除了分子形態(tài)外，應重點考慮其化學純度，也就是說，腐植酸是在礦物質中提取出來的，非腐植酸雜質很多，作為藥用產品必須盡量除去，特別是重金屬等有害元素，應控制在藥典允許范圍。

關于藥用腐植酸鈉的標準，已列入衛(wèi)生部“藥品標準”中藥成方制劑第十三WS3-B-2638-97，批準文號為國藥準字Z53021606，該方法是利用鹽酸絮沉處理的“容量法”，可以代表產品中水溶性總腐植酸的含量，但排除了可溶的黃腐酸，此檢測方法也不夠嚴謹和科學。

“烏金口服液”是中成藥制劑，并不是藥用黃腐酸產品。因此，作為原料型“藥用黃腐酸”中間體，可以按照常規(guī)黃腐酸定義和檢測方法確定標準。但因常規(guī)方法使用HCl濃度較高(5% HCl)，相當于pH＜1.5，分子量稍高的黃腐酸也被排斥在外，不利資源的開發(fā)利用，也不符合藥理要求。因此，上海通微生物科技有限公司制定了藥用黃腐酸企業(yè)標準，將黃腐酸介定的pH值控制在pH≤2即為合格，其他仍按常規(guī)“容量法”進行檢測。

上海通微生物科技有限公司基于礦源腐植酸的物質結構，在腐植酸產品中，除了礦物元素和水不溶物外，其余物質(即C、H、O、S、N)為腐植酸有機質；利用美國熱電IRIS AdVantagL 1000電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀和JV/T 015-1996電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜方法進行檢測，測出產品中的礦物元素，按照差減法計算出腐植酸含量。按照這一系列方法可將藥用黃腐酸含量提高到一個新的水平，而且也符合腐植酸的物質概念。因此，該公司提出的藥用黃腐酸檢測方法，更符合黃腐酸產品的物質特征。同時，此分析檢測方法同樣適合腐植酸產品的檢測，供同行參考。

參考文獻(略)