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        藥物代謝與精準醫(yī)學

        時間:2023-02-14 理論教育 版權(quán)反饋
        【摘要】:如此眾多的SNP并非都與藥物對個體的治療效果相關(guān),畢竟個體之間的差異非常廣泛,與藥物治療相關(guān)的很可能只是極小一部分,但這其中,藥物代謝酶的SNP無疑是最值得關(guān)注的方面之一。

        藥物作為一種外源性分子,在其發(fā)揮功效的同時,必然也面臨著如何排出體外的問題。絕大多數(shù)藥物會首先經(jīng)過肝臟或腸壁代謝轉(zhuǎn)化為極性較大、水溶性較強的化合物,然后由腎臟排出體外。通常情況下,代謝物沒有活性,但也有少數(shù)藥物經(jīng)過代謝后才會發(fā)揮治療作用(如環(huán)磷酰胺),同理也有少數(shù)化合物本身毒性很小,但經(jīng)過代謝后卻會產(chǎn)生毒性很大的化合物(如乙醇毒性較小,但代謝產(chǎn)生的乙醛毒性很大)。藥物代謝對藥物的生物利用度和不良反應有顯著影響,如果藥物的代謝速率過快,在其充分發(fā)揮效力之前就被代謝清除了,有可能導致藥物治療失敗或不得不通過提高劑量或提高給藥頻率來彌補,而這又可能會增加肝腎負擔并產(chǎn)生不良反應;反之,如果藥物的代謝速率過慢,在其發(fā)揮效力之后仍在體內(nèi)遲遲無法清除,就可能使其毒性不斷累積并產(chǎn)生嚴重的不良反應,還會使藥物的慢性毒性得以顯現(xiàn)。因此,藥物代謝影響了藥物功效與毒性之間的平衡,這可能直接導致某個藥物的成敗,或藥物對某些個體治療的成敗。

        代謝具有顯著的物種差異性,這體現(xiàn)在不同的物種具有不同的代謝酶、代謝途徑和代謝產(chǎn)物上,而這也是藥物的動物實驗不能完全代替人體實驗的重要原因之一。另一方面,即使在同一物種,比如人類中,代謝酶的表達水平也存在顯著的個體差異,某些個體對某種代謝酶的表達量很高,而另一些個體則表達量很低,當某種藥物需要由該種代謝酶代謝時,這種藥物的治療效果和不良反應就會存在顯著的個體差異,有時候這種差異可以直接決定治療的成敗。在過去,受制于技術(shù)水平,這種差異是被忽略的,但隨著精準醫(yī)學的發(fā)展,根據(jù)每位患者的特點進行個性化治療正逐步成為可能。

        所謂精準醫(yī)學,又稱個性化醫(yī)學,指根據(jù)每個人基因的差別,對其采用不同的治療方案,包括不同的治療手段、藥物劑量和療程等,希望通過對患者量身制訂治療方案,達到療效最大化和不良反應最小化。實際上,在診療過程中,醫(yī)生會根據(jù)每例患者疾病的嚴重程度和體質(zhì)的差異采用不同的治療方案,但也有一些因素是不可見的,比如個體對藥物代謝能力的差異等,這需要我們通過基因分析的手段來系統(tǒng)全面地認識基因差異對治療效果的影響。人體中存在廣泛的遺傳多態(tài)性(genetic polymorphism),即同一物種中兩種或兩種以上變異型并存的現(xiàn)象,這其中又以單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP),即單個堿基的變異最為常見,在人類基因組中,SNP總數(shù)估計可達300萬個。如此眾多的SNP并非都與藥物對個體的治療效果相關(guān),畢竟個體之間的差異非常廣泛,與藥物治療相關(guān)的很可能只是極小一部分,但這其中,藥物代謝酶的SNP無疑是最值得關(guān)注的方面之一。

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