充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)簡稱心衰,是一種由于心臟功能障礙而產(chǎn)生的臨床綜合征,是許多心血管病如AMI、擴(kuò)張型心肌病、先天性心臟病、瓣膜病的后期表現(xiàn),其中尤以左側(cè)心力衰竭更為常見。心力衰竭的實質(zhì)是心室功能減退,表現(xiàn)為心臟射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction,EF)降低,正常人EF一般>60%,如射血分?jǐn)?shù)低于40%稱心力衰竭。長期以來,對心力衰竭評估缺少相應(yīng)的生化標(biāo)志物,主要依靠胸部X線片、超聲心動圖、心肌成像、心肺負(fù)荷試驗和血流動力學(xué)測定,這些檢查對評估心力衰竭有一定價值,但受個體差異的影響較大,缺乏可靠性。由于利鈉肽家族是調(diào)節(jié)體液、體內(nèi)鈉平衡及血壓的重要激素,當(dāng)心內(nèi)血容積增加和左心室壓力超負(fù)荷時即可大量分泌,故檢測血清(漿)利鈉肽激素或其前體片斷可用于心力衰竭的實驗診斷。利鈉肽家族主要包括:心房利鈉肽(atrial natriuretic peptides,ANP)又稱心鈉素、B型利鈉肽又稱腦鈉肽(B-type natriuretic peptides,brain natriuretic peptides, BNP)、上皮細(xì)胞分泌的C型利鈉肽、D型利鈉肽。

(一)心房利鈉肽和心房利鈉肽原N-端肽

1.概述 ANP主要由心房分泌,ANP mRNA首先翻譯為含151個氨基酸的心房利鈉肽原前體,切除25個氨基酸的信號肽,產(chǎn)生含126個氨基酸的心房利鈉肽原(pro ANP), pro ANP分泌進(jìn)入血液的過程中在心肌細(xì)胞的跨膜酶corin的作用下進(jìn)一步裂解為含28個氨基酸的ANP(α-ANP)及心房利鈉肽原N-端肽(N-terminal pro ANP,NT-pro ANP)。98個氨基酸組成的NT-pro ANP與ANP等量地釋放入血循環(huán)。由于NT-pro ANP半衰期較長,血漿濃度比ANP高約50倍。而且血清(漿)中ANP的不穩(wěn)定性及檢測方法存在重復(fù)性差等問題,目前臨床很少檢測ANP,一般檢測NT-pro ANP,用于診斷和監(jiān)測心力衰竭的病程和療效。

2.測定方法 放射免疫和酶聯(lián)免疫法。

參考區(qū)間:血漿0.11~0.6nmol/L。

臨床意義:對心臟病專家而言,利鈉肽的作用僅限于監(jiān)測病程和療效,以及評估預(yù)后。未經(jīng)治療而NT-pro ANP正常者患心力衰竭的可能性較小。因此初級醫(yī)師在心臟病專家到來之前或在做進(jìn)一步心臟病學(xué)評估之前,檢測NT-pro ANP頗有幫助。

目前,尚沒有明確的研究表明可利用NT-pro ANP對心力衰竭進(jìn)行特異性診斷,因為在許多具有相似癥狀的疾病中都會出現(xiàn)NT-pro ANP增高,如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病。ANP值的升高與心肺疾病有關(guān),所有與高血容量有關(guān)的疾病可使心房擴(kuò)張(如腎衰竭),導(dǎo)致血中利鈉肽含量增高。

(二)B型利鈉肽及B型利鈉肽原N端肽

1.概述 心室肌和腦細(xì)胞可表達(dá)134個氨基酸的B型利鈉肽原前體(preproBNP),在細(xì)胞內(nèi)水解信號肽后,108個氨基酸的B型利鈉肽原(proBNP)被釋放入血。血液中的proBNP在肽酶的作用下進(jìn)一步水解,生成等摩爾的32個氨基酸的BNP和76個氨基酸的B型利鈉肽原N端肽(N-terminal proBNP,NT-proBNP)(圖11-4),兩者均可反映BNP的分泌狀況。當(dāng)心室血容積增加和左心室壓力超負(fù)荷時,即可刺激BNP基因高度表達(dá),大量合成BNP、NT-proBNP釋放入血。但是,NT-proBNP不具有BNP生物學(xué)作用。

圖11-4　BNP的氨基酸序列(引自:周新.臨床生物化學(xué)與檢驗.人民衛(wèi)生出版社,2007)
PRO-BNP分裂為無生物活性的NT-ProBNP和有生物活性的BNP,及其氨基酸序列

BNP的清除主要通過與利鈉肽清除受體結(jié)合,繼而被胞吞和溶酶體降解,只有少量BNP通過腎清除;而NT-proBNP通過腎小球濾過清除。因此,腎功能對循環(huán)中NT-proBNP水平的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于BNP。BNP的半衰期為22min,NT-proBNP的半衰期為120min。所以,NT-proBNP在心力衰竭患者血中的濃度較BNP高1~10倍,更有利于心力衰竭的診斷和實驗室測定。BNP和NT-proBNP異同見表11-6。

表11-6　BNP及NT-proBNP比較

2.測定方法 ELISA法、熒光免疫測定、化學(xué)發(fā)光或電化學(xué)發(fā)光免疫測定等。

參考區(qū)間:BNP判斷值為100ng/L;NT-proBNP判斷值,<75歲為125pg/L,>75歲為450pg/L。

臨床意義:血清(漿)BNP及NT-proBNP水平是預(yù)測心力衰竭發(fā)生危險性較好的標(biāo)志物。非CHF患者BNP平均水平111pg/L,心功能Ⅰ級BNP平均水平244pg/L,心功能Ⅱ級BNP平均水平389pg/L,心功能Ⅲ級BNP平均水平640pg/L,心功能Ⅳ級BNP平均水平817pg/ L,總的急性充血性心力衰竭BNP平均水平675pg/L。

BNP水平是預(yù)測CHF存在與否的單項較好的指標(biāo)。BNP>100pg/L(臨界值)時敏感性為90%,特異性為76%。BNP是一個較可靠的CHF診斷指標(biāo),其升高程度和CHF嚴(yán)重程度相一致。BNP有很高的陰性預(yù)測價值,BNP正?？膳懦牧λソ叩拇嬖?。

BNP還是指示左心室超負(fù)荷(如動脈高壓或梗阻性肥厚型心肌病)合適的標(biāo)志物。BNP與左心室射血分?jǐn)?shù)有很好的負(fù)相關(guān),因此能作為左心室射血分?jǐn)?shù)的替代檢測指標(biāo)。

應(yīng)用評價:①在診斷心力衰竭時,對已有明確臨床心力衰竭診斷的情況下,不推薦常規(guī)應(yīng)用BNP和NT-proBNP檢測;②在診斷心力衰竭時,BNP和NT-proBNP檢測不能代替常規(guī)的左心室結(jié)構(gòu)或功能失常的臨床評價或檢查(如:超聲心動圖、侵入性血流動力學(xué)檢查);③BNP和NT-proBNP是容量依賴性激素,除心力衰竭外,其他可產(chǎn)生水鈉潴留、血容量增多的病癥,亦可導(dǎo)致血漿BNP和NT-proBNP升高,如庫欣綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥、肝硬化、腎衰竭等。因此, BNP和NT-proBNP不能作為心力衰竭唯一的診斷指標(biāo)。此外,在肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病、腎病、腎透析、心臟病發(fā)作或服用心臟藥物,如強(qiáng)心苷或利尿藥等,也會使血漿BNP和NT-proBNP濃度發(fā)生改變,影響B(tài)NP和NT-proBNP診斷心力衰竭的準(zhǔn)確性。