細(xì)胞間信息物質(zhì)是指由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)，也稱為第一信使。多細(xì)胞生物的間接聯(lián)系型細(xì)胞通訊，主要通過細(xì)胞間信息物質(zhì)的作用來完成。這種由細(xì)胞間信息物質(zhì)介導(dǎo)的細(xì)胞通訊主要包括5個(gè)步驟：①細(xì)胞合成和分泌信息物質(zhì)；②信息物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至靶細(xì)胞；③靶細(xì)胞表面的受體接受信息物質(zhì)；④靶細(xì)胞發(fā)生代謝或基因表達(dá)等各種變化；⑤去除信息物質(zhì)，生理反應(yīng)終止。不同的信息物質(zhì)作用于靶細(xì)胞的方式不太一樣。

（一）主要類型

目前已知的細(xì)胞間信息物質(zhì)有很多，根據(jù)其化學(xué)本質(zhì)的不同可分為蛋白質(zhì)和肽類、氨基酸衍生物、類固醇激素、脂肪酸衍生物和氣體等。從溶解性來看又可分為脂溶性和水溶性兩類。脂溶性信息物質(zhì)，如甾類激素和甲狀腺素，可直接穿膜進(jìn)入靶細(xì)胞，與胞內(nèi)受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。水溶性信息物質(zhì)，如神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子和水溶性激素，不能穿過靶細(xì)胞膜，只能與膜受體結(jié)合，經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制，通過胞內(nèi)信使（如cAMP）或激活膜受體的激酶活性（如受體酪氨酸激酶），引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。根據(jù)產(chǎn)生和作用方式來看可分為神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子和氣體分子四類。

1．神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter） 由神經(jīng)元突觸前膜釋放，是神經(jīng)系統(tǒng)專用的信號(hào)分子，只在神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與靶細(xì)胞之間進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。可作用于突觸后膜上的受體，傳遞神經(jīng)沖動(dòng)信號(hào)，又稱為突觸分析信號(hào)（synaptic signal），如乙酰膽堿和去甲腎上腺素等。其特點(diǎn)主要是作用時(shí)間較短。有人推算，乙酰膽堿和受體結(jié)合后只有幾毫秒就降解了，由此說明神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結(jié)合、解離是非常頻繁的。

2．激素 1902年，英國生理學(xué)家W．M．Bayliss和E．H．Starling發(fā)現(xiàn)了“促胰液”（secretin）。后來他們給這種數(shù)量極少但有生理作用，可激起生物體內(nèi)器官反應(yīng)的物質(zhì)起名為“激素”。激素也稱為內(nèi)分泌信號(hào)（endocrine signal），是由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞或內(nèi)分泌腺產(chǎn)生的化學(xué)信號(hào)分子。

（1）激素在體內(nèi)的生物合成、儲(chǔ)存、分泌等方面表現(xiàn)出其獨(dú)特性。①微量性：激素在血液中的濃度很低，一般蛋白質(zhì)激素的濃度為10-10～10-12 mol／L，其他激素在10-6～10-9 mol／L，但其調(diào)節(jié)作用非常明顯。這主要是由于激素作用的特異性及其與受體結(jié)合的高親和力造成的。另外，在激素引發(fā)的生理效應(yīng)過程中，通過級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)對(duì)信息進(jìn)行擴(kuò)增。②特異性：表現(xiàn)為組織特異性和效應(yīng)特異性。由于激素是被位于靶細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的受體特異性識(shí)別和結(jié)合的，所以一種激素只能特異地作用于一種或一類細(xì)胞使之產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。效應(yīng)特異性是指激素有選擇地調(diào)節(jié)某一代謝過程的特定環(huán)節(jié)。例如，胰高血糖素、腎上腺素、糖皮質(zhì)激素都有升高血糖的作用，但胰高血糖素主要作用于肝細(xì)胞，通過促進(jìn)肝糖原分解和加強(qiáng)糖異生作用，直接向血液輸送葡萄糖；腎上腺素主要作用于骨骼肌細(xì)胞，促進(jìn)肌糖原分解，間接補(bǔ)充血糖；糖皮質(zhì)激素則主要通過刺激骨骼肌細(xì)胞，使蛋白質(zhì)和氨基酸分解，以及促進(jìn)肝細(xì)胞糖異生作用來補(bǔ)充血糖。③可調(diào)控性：激素的合成和分泌都會(huì)受到機(jī)體生理狀態(tài)、內(nèi)外環(huán)境因素改變的影響。在合成后激素不是直接釋放，而是儲(chǔ)存于特定的部位。有些激素的合成還會(huì)受到另外一種或一類激素的調(diào)控。如下丘腦分泌促甲狀腺素釋放因子（TRF），刺激垂體前葉分泌促甲狀腺素（TSH），使甲狀腺分泌甲狀腺素。當(dāng)血液中甲狀腺素濃度升高到一定水平時(shí)，甲狀腺素也可反饋抑制TRF和TSH的分泌。④通過中間介質(zhì)發(fā)揮作用：激素對(duì)靶細(xì)胞的作用是通過一系列生化反應(yīng)以及激活多個(gè)相關(guān)分子來實(shí)現(xiàn)的，并不直接引起生理效應(yīng)。

（2）根據(jù)激素的化學(xué)本質(zhì)，可分為氨基酸衍生物類、蛋白質(zhì)多肽類、類固醇激素和脂肪酸衍生物類四大類。①氨基酸衍生物類激素：包括甲狀腺分泌的甲狀腺素、腎上腺髓質(zhì)分泌的腎上腺髓質(zhì)激素等。②蛋白質(zhì)多肽類激素：是由下丘腦、垂體、甲狀旁腺、胰島、性腺等分泌的，可以是小肽（促甲狀腺素釋放因子、胰高血糖素、催乳素）、蛋白質(zhì)類（胰島素、生長激素）或糖蛋白（促黃體激素、促甲狀腺激素）。③類固醇激素：是一類主要由性腺、腎上腺皮質(zhì)分泌的，以環(huán)戊烷多氫菲為母體的激素，包括各種性激素、皮質(zhì)激素和醛固酮等。④脂肪酸衍生物類激素：主要以前列腺素為代表，含有一個(gè)環(huán)戊烷及兩個(gè)脂肪酸側(cè)鏈的二十碳脂肪酸。

根據(jù)激素的溶解性不同，可將其分為脂溶性激素和水溶性激素兩類（表10-1）。

表10-1　脂溶性激素和水溶性激素的性質(zhì)

根據(jù)激素受體的性質(zhì)可將其分為胞內(nèi)受體激素和胞膜受體激素。甲狀腺素、類固醇激素等激素，因其受體在細(xì)胞液或細(xì)胞核中故需要通過細(xì)胞膜進(jìn)入靶細(xì)胞，與相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮作用。胞膜受體激素一般是水溶性的，很難直接通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，必須與細(xì)胞表面的受體結(jié)合而引發(fā)細(xì)胞一系列應(yīng)答反應(yīng)。除甲狀腺素外，含氮激素都屬于胞膜受體激素。

3．細(xì)胞因子 對(duì)細(xì)胞因子（cytokine，CK）的研究源于20世紀(jì)50年代開始的干擾現(xiàn)象和干擾素研究。它是多種細(xì)胞所分泌的能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化、調(diào)節(jié)免疫、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合的多肽或蛋白質(zhì)。在體液中的濃度為pg／ml～ng／ml，半衰期數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)。

（1）根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞種類可分為①淋巴因子（lymphokine）主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，包括白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、腫瘤壞死因子-β（tumor necrosis factor-β，TNF-β）、干擾素-γ（interferon-γ，INF-γ）、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophage-colony stimulating factor，GM-CSF）和神經(jīng)白細(xì)胞素等。②單核因子（monokine）主要由單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，如IL-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage-colony stimulating factor，M-CSF）等。③非淋巴細(xì)胞、非單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子主要由骨髓和胸腺中的基質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生，如紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）、IL-7、IL-11、干細(xì)胞因子（stem cell factor，SCF）、內(nèi)皮細(xì)胞源性IL-8和IFN-β等。

（2）根據(jù)細(xì)胞因子的功能不同又可將其分為七類。①白細(xì)胞介素（interleukin，IL）：是一類由激活了的白細(xì)胞產(chǎn)生的低分子量蛋白質(zhì)，目前已克隆出20多個(gè)成員。在細(xì)胞間相互作用、免疫調(diào)節(jié)、造血以及炎癥過程中起重要調(diào)節(jié)作用。②集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）：根據(jù)不同細(xì)胞因子刺激造血干細(xì)胞或分化不同階段的造血細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中形成不同的細(xì)胞集落，分別命名為G-CSF、M-CSF、GM-CSF、SCF、EPO和多重集落刺激因子（multiple colony stimulating factor，Multi-CSF）（又稱IL-3）等。不同CSF不僅可刺激不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞和造血祖細(xì)胞的增殖分化，還可促進(jìn)成熟細(xì)胞的功能。③干擾素（interferon，IFN）：最初發(fā)現(xiàn)某一種病毒感染的細(xì)胞能產(chǎn)生一種物質(zhì)可干擾另一種病毒的感染和復(fù)制，干擾素因此而得名。細(xì)胞因子的研究源于干擾素，1957年首次證實(shí)干擾素是干擾現(xiàn)象的物質(zhì)基礎(chǔ)，開拓了細(xì)胞因子的研究。根據(jù)干擾素產(chǎn)生的來源和結(jié)構(gòu)不同，可分為IFN-α、IFN-β和IFN-γ，它們分別由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和活化T細(xì)胞所產(chǎn)生。IFN的生物學(xué)活性除了抗病毒外，還能抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫和調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。④腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）：包括腫瘤壞死因子TNF-α和淋巴毒素TNF-β兩類。由于將其注射于腫瘤組織可引起瘤塊出血性壞死而得名，在炎癥和腫瘤中起重要作用。⑤轉(zhuǎn)化生長因子-β家族（transforming growth factor-βfamily，TGF-βfamily）：由多種細(xì)胞產(chǎn)生，最早因其具有轉(zhuǎn)化成纖維細(xì)胞為轉(zhuǎn)化細(xì)胞的功能而得名。主要包括3個(gè)亞型的TGF-β、4個(gè)亞型的activin及20多個(gè)亞型的骨形成蛋白（BMP）等，與維持體內(nèi)平衡、創(chuàng)傷修復(fù)、炎癥、腫瘤等有關(guān)。⑥趨化因子家族（chemokin family）：是一大批對(duì)白細(xì)胞有趨化作用的多肽因子，是細(xì)胞因子中成員最多的家族。能引導(dǎo)正常白細(xì)胞遷移，調(diào)節(jié)白細(xì)胞分化發(fā)育和血管新生及腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。在正常宿主抗感染防御中起積極作用，在自身免疫疾病中起有害作用。⑦其他細(xì)胞因子：如表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、血小板衍生的生長因子［platelet-derived growth factor，PDGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）、胰島素樣生長因子-Ⅰ（insulin-like growth factors-Ⅰ，IGF-Ⅰ）、IGF-Ⅱ、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）、血小板衍生的內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（platelet derived endothelial cell growth factor，PDECGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）等。

4．氣體分子 1987年，一氧化氮（NO）作為體內(nèi)第一種氣體信號(hào)分子被發(fā)現(xiàn)，它可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，能快速透過細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞。R．Furchgott等三位美國科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)NO作為信號(hào)分子而獲得1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。NO是在血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中，以還原型輔酶Ⅱ（NADPH）作為電子供體，由NO合酶（NO synthase，NOS）催化L-精氨酸（L-arginine，L-Arg）產(chǎn)生的。NO合酶是NO合成的關(guān)鍵酶。

（1）根據(jù)NO理化性質(zhì)、對(duì)游離鈣離子濃度的調(diào)節(jié)和亞細(xì)胞定位，可將其分為三種類型。①神經(jīng)細(xì)胞型：分子量為161ku，主要來源于腦細(xì)胞；②誘導(dǎo)型：分子量為131ku，主要來源于巨噬細(xì)胞；③內(nèi)皮細(xì)胞型：分子量為133ku，主要來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞。三型NOS蛋白的氨基酸序列51%～57%同源。根據(jù)NOS表達(dá)的調(diào)節(jié)及精氨酸類似物對(duì)其抑制的IC50，可將其分為原生型NOS（constitutive NOS，cNOS）和誘導(dǎo)型NOS（inducible NOS，iNOS）兩型。原生型NOS包括神經(jīng)細(xì)胞型NOS和內(nèi)皮細(xì)胞型NOS，主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、中樞和外周神經(jīng)細(xì)胞中。cNOS可被乙酰膽堿、凝血酶等激活，活性依賴于Ca2＋／CaM，故又稱為Ca2＋依賴型NOS。生理情況下，體內(nèi)一般無誘導(dǎo)型NOS基因表達(dá)，但在免疫刺激因子如IFN、TNF等誘導(dǎo)劑的作用下，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肝細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞等生成iNOS。因其活性不依賴于Ca2＋／CaM，也稱為非Ca2＋依賴型NOS。

（2）血管內(nèi)皮細(xì)胞接受乙酰膽堿，引起胞內(nèi)Ca2＋濃度升高，激活一氧化氮合酶，細(xì)胞釋放NO。NO分子小，具有脂溶性，能通過生物膜快速擴(kuò)散。進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，與胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶（GTP-cyclase，GC）活性中心的Fe2＋結(jié)合，改變酶的構(gòu)象（圖10-5），導(dǎo)致酶活性的增強(qiáng)和cGMP合成增多（圖10-6）。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2＋離子濃度，引起血管平滑肌的舒張，血管擴(kuò)張。體內(nèi)NO極不穩(wěn)定，半衰期3～5s，可被氧自由基、血紅蛋白、氫醌等迅速滅活。

硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機(jī)制是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量。

20世紀(jì)90年代中期，一氧化碳（CO）被確認(rèn)為體內(nèi)第二種氣體信號(hào)分子。它是在血紅蛋白加單氧酶氧化血紅蛋白的過程中產(chǎn)生的，具有與NO相似的功能。

1996年，內(nèi)源性硫化氫（H2S）被證實(shí)為一種神經(jīng)活性物質(zhì)。內(nèi)源性H2S在體內(nèi)不同部位的生成方式不同。在細(xì)胞液中，以L-半胱氨酸（L-Cys）為底物，由胱硫醚-β-合酶（cystathionine-β-synthasa）和胱硫醚-β-裂解酶（cystathionine-β-lyasa）催化生成的。在線粒體內(nèi)則由巰基丙酮酸轉(zhuǎn)硫酶（mercaptopyruvate transsulphurasl，MPST）催化β-巰基丙酮酸生成。內(nèi)源性H2S具有舒張血管、降低血壓的作用。

（二）細(xì)胞間信息物質(zhì)的作用方式

細(xì)胞間信息物質(zhì)對(duì)靶細(xì)胞的作用方式不太一樣，主要包括以下四種（圖10-7）。

圖10-5　鳥苷酸環(huán)化酶

圖10-6　NO的作用機(jī)制

1．內(nèi)分泌 激素由特定的內(nèi)分泌細(xì)胞或內(nèi)分泌腺分泌后，直接釋放入血，并運(yùn)送到全身各處，與靶細(xì)胞膜上或胞內(nèi)受體結(jié)合，引起細(xì)胞生理反應(yīng)。內(nèi)分泌一般作用于距離較遠(yuǎn)的細(xì)胞。

圖10-7　細(xì)胞間信息物質(zhì)的作用方式

A．內(nèi)分泌；B．旁分泌；C．自分泌；D．突觸

2．旁分泌 有些細(xì)胞分泌的信號(hào)分子只是作為局部的介導(dǎo)物，作用于鄰近的靶細(xì)胞，稱為旁分泌（paracrine）。這些信號(hào)分子由細(xì)胞分泌后，不能擴(kuò)散至較遠(yuǎn)的距離，很快地被鄰近的靶細(xì)胞攝入，或被細(xì)胞外酶降解。這種作用最早是在研究白介素的作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)的。各種生長因子（growth factors）如表皮生長因子（EGF）、血小板衍生生長因子（PDEF）、胰島素樣生長因子（IGF）等能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分裂，靶細(xì)胞主要是鄰近細(xì)胞。此外，控制免疫系統(tǒng)細(xì)胞的發(fā)育及其他行為的淋巴因子（lymphokines）、組胺、花生四烯酸（AA）及其代謝產(chǎn)物［前列腺素（PGs）、血栓素（TXs）、白三烯（LTs）］、細(xì)胞生長抑素等也都通過旁分泌的方式作用于靶細(xì)胞。這些信號(hào)分子必須與細(xì)胞膜受體結(jié)合而引發(fā)細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)，作用時(shí)間較短。但花生四烯酸的一些代謝產(chǎn)物，如LTC4能以非受體依賴方式，在生理和病理情況下，調(diào)節(jié)心臟興奮性。

3．自分泌 某些信號(hào)分子也作用于分泌細(xì)胞本身，如前列腺素（prostaglandin，PG）。它不僅能控制鄰近細(xì)胞的活性，也能作用于合成前列腺素細(xì)胞自身。這種由自身合成并作用于自身的信號(hào)分子稱為自分泌信號(hào)（autocrine signal）。一些腫瘤細(xì)胞存在著生長因子的自分泌作用以保持其持續(xù)增殖。如：大腸癌細(xì)胞可自分泌產(chǎn)生胃泌素，介導(dǎo)調(diào)節(jié)c-myc、c-fos和ras p21等癌基因表達(dá)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。

4．突觸 1896年，英國神經(jīng)生理學(xué)家C．S．Sherrington在研究脊髓反射時(shí)，把神經(jīng)元與神經(jīng)元之間的功能接點(diǎn)命名為突觸（synapse），用以表示中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元之間相互接觸并實(shí)現(xiàn)功能聯(lián)系的部位。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞在接受來自環(huán)境或其他神經(jīng)細(xì)胞的信號(hào)并被激活后，沿軸突傳輸電脈沖，脈沖到達(dá)軸突末端的神經(jīng)末梢時(shí)，就能刺激末梢分泌神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）。突觸前細(xì)胞借助化學(xué)信號(hào)，即神經(jīng)遞質(zhì)，將信息轉(zhuǎn)送到突觸后細(xì)胞者，稱化學(xué)突觸。借助于電信號(hào)傳遞信息者，稱電突觸。在哺乳動(dòng)物進(jìn)行突觸傳遞的幾乎都是化學(xué)突觸。與內(nèi)分泌信號(hào)相比，突觸不僅速度快而且精確，前者因通過血液擴(kuò)散故速度較慢。