一、特應性皮炎的循證治療

（一）疾病案例

患兒，女性，5歲，皮膚瘙癢4年。患兒于4年前雙頰部出現(xiàn)紅斑、丘疹、水皰和滲液，于當?shù)蒯t(yī)院予1．0%醋酸氫化可的松間斷治療。近年皮膚干燥，檢查有散在的淡紅色小丘疹、抓痕，四肢關節(jié)屈側明顯，并呈苔蘚樣變。臨床診斷：特應性皮炎。

（二）提出問題

患者特應性皮炎，外用他克莫司和氫化可的松治療，哪種療效更好，哪種療效更安全？

（三）證據(jù)檢索與評價

1．證據(jù)檢索

（1）檢索資源：采用各種檢索手段，如圖書館檢索、光盤檢索，以及更新快且能提供證據(jù)來源的專業(yè)雜志查找證據(jù)。最簡單、最經(jīng)濟的方法是使用網(wǎng)上的信息資源，目前提供治療證據(jù)的資料庫有：①Cochrane圖書館（Cochranelibrary．com），提供系統(tǒng)評價證據(jù)，目前包括50個專業(yè)協(xié)作組織，幾乎涵蓋整個臨床醫(yī)學領域，它集中了全世界經(jīng)過嚴格篩選出來的RCTs進行系統(tǒng)評價。②MEDLINE（www．ncbi．nlm．nih．gov／pubmed），世界上最大的生物醫(yī)學研究資料庫，可在網(wǎng)上免費查閱相關專業(yè)文獻。③OVID循證醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（www．gateway．ovid．com），收集了循證醫(yī)學方面最重的數(shù)據(jù)庫，可檢索多個數(shù)據(jù)庫，如EMBASE、CDSR、ACP Journal Club等。④中文生物醫(yī)學期刊數(shù)據(jù)庫。

（2）檢索策略：以“atopic dermatitis”“tacrolimus ointment”“hydrocortisone”“children”“randonmize controlled trial”“clinical controlled trial”“特異性皮炎”“他克莫司”“氫化可的松”“系統(tǒng)評價”“隨機對照試驗”“臨床對照試驗”“Meta分析”為檢索詞。檢索Medline（1966-2005年9月）醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和OVID循證醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（1993-2005年）及中文生物期刊數(shù)據(jù)庫（CMCC，1994-2005年）。收集所有外用他克莫司和氫化可的松治療特異性皮炎的RCT。

（3）文獻的納入標準和排除標準

納入標準：①兒童使用他克莫司外用治療特異性皮炎的隨機對照試驗（RCT），不管是否采用盲法的；②患者特異性皮炎病情嚴重程度為中至重度；③納入前吸入或局部外用皮質類固醇激素者應停用1周，系統(tǒng)應用皮質類固醇激素者應停用6周，用紫外線或免疫抑制藥者應停用4周；④治療組使用外用他克莫司制劑（濃度、劑型、療程不限），對照組使用安慰劑或氫化可的松制劑；⑤特異性皮炎的診斷標準采用Hanifin和Rajka制訂的標準；⑥特異性皮炎的嚴重程度根據(jù)Rajka和Langeland制訂的積分標準判定。

排除標準：①綜述文獻；②研究目的不是比較外用他克莫司和氫化可的松治療特異性皮炎的療效或不是比較不同濃度外用他克莫司治療特異性皮炎的療效；③研究對象為成年人（另立課題研究）。

（4）資料的提?。洪喿x文題和論文出處，排除不同數(shù)據(jù)庫的同一文獻后，仔細閱讀摘要或全文。如為RCT則閱讀全文，記錄其診斷標準和排除標準、隨機化方法、給藥方法和治愈標準等。研究的方法學質量分析按照Juni等對隨機對照試驗的4條質量評價標準進行：①隨機方法是否正確；②是否做到分配隱藏、方法是否正確；③是否采用盲法；④有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向治療分析（intention to treat，ITT）。如果以上4條質量評價標準均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性為最?。蝗绻渲腥魏我粭l或多條質量評價標準僅為部分滿足，則該研究存在偏倚的可能性為中等程度；如果其中任何一條或多條質量評價標準完全不滿足，則該研究高度存在偏倚的可能性。

（5）統(tǒng)計用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man4．2版軟件：本系統(tǒng)評價中的結果指標均為計數(shù)資料，故采用比值比（OR）和95%CI為療效分析統(tǒng)計量。根據(jù)可能出現(xiàn)異質性的因素進行亞組分析，這些因素為干預方案的不同、用藥療程不同、用藥劑量不同。當亞組內各研究之間及亞組間有足夠相似性時（亞組內P≥0．1，CI≤70%）則用固定效應模型對同類研究的各亞組進行匯總Meta分析；如納入研究各亞組之間存在異質性（亞組間P＜0．05），用隨機效應模型計算總結果的OR值；異質性源于低質研究時，則進行敏感性分析。如果亞組內僅有一個研究，則該研究的療效分析仍采用與Meta分析相同的統(tǒng)計量。采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

（6）檢索結果：結果檢索到5篇RCT，見表5-10。

2．證據(jù)評價

（1）證據(jù)質量評價：未檢索到系統(tǒng)評價。4篇RCT根據(jù)Jadad評分，各得3分，1篇2分，4篇RCT樣本為大樣本，1篇為中小樣本。都描述了失訪與退出的原因，報告使用ITT分析，均有基線資料，提及基線可比性，并作了基線資料可比性的統(tǒng)計學分析，均使用ITT分析和詳細描述失訪人數(shù)及其原因。均有納入標準，有療效評定指標，均有安全評價及統(tǒng)計學處理。

5篇RCT僅有2篇為他克莫司與氫化可的松比較，其余為他克莫司與安慰劑比較結果如下。

①療效：3周療程中，0．03%他克莫司療效高于與1．0%醋酸氫化可的松，兩組差異有統(tǒng)計學意義［OR合并＝3．17，95%CI（2．27，4．41）］；3周療程中，0．1%他克莫司療效優(yōu)于1．0%醋酸氫化可的松，兩組差異有統(tǒng)計學意義［OR＝4．94，95% CI（3．02，8．05）］；0．03%他克莫司每天2次療效高于每天1次；各種濃度的他克莫司的療效均優(yōu)于安慰劑。因藥品說明書不推薦兒童使用0．1%他克莫司，對臨床意義不大，故不對0．3%他克莫司、0．1%他克莫司和0．03%他克莫司之間進行進一步比較。

表5-10　納入研究的特征

②安全性：國外RCT中皮膚燒灼感和瘙癢感（第1～4天）在他克莫司組中均高于氫化可的松組或安慰劑組，且有統(tǒng)計學意義，但能很快恢復，其余不良反應未發(fā)現(xiàn)明顯差別，均無危及生命的不良反應發(fā)生，國內的RCT中不良反應無明顯差別。國外有3篇提到血藥濃度，絕大部分大多數(shù)血液樣本他克莫司濃度始終低于可檢測閾值（0．5ng／ml），均無大于5ng／ml者。所有RCT均未提及皮膚萎縮。

（2）證據(jù)的適用性評價：本系統(tǒng)評價納入的均為多中心、雙盲RCT，研究質量高、代表性好，且4篇為大樣本。所有研究均有明確的納入標準，患者病情的嚴重程度判定基于同一標準。為本系統(tǒng)評價得出較客觀的結果奠定了良好的基礎。

（四）決策實施

根據(jù)上述證據(jù)（外用0．03%他克莫司優(yōu)于1．0%醋酸氫化可的松），并因0．1%丁酸氫化可的松和0．1%他克莫司不適合用于兒童，結合患者病情和經(jīng)濟情況，制訂了相應的治療方案：0．03%他克莫司軟膏，每天2次，早晚各1次。用一段時間以后，癥狀明顯改善了再繼續(xù)用1周左右后停止使用。連用3周，并制訂了詳細定期隨訪計劃，囑治療后第2周隨訪。

（五）療后評估

患者治療第3天，患處涂軟膏后自覺皮膚有燒灼感，并覺瘙癢，但可忍受。治療1周后，皮膚燒灼感明顯減輕、瘙癢感較前有減輕。治療第3周時，癥狀已明顯好轉，無明顯瘙癢感，皮膚干燥明顯減輕，遂于第3周末結束治療。隨訪2周，無復發(fā)，皮膚苔蘚化處變嫩、光滑?；颊呒捌浼覍賹χ委熜Ч麧M意。

二、天皰瘡的循證治療

天皰瘡是一種由于表皮棘層細胞松解所致的慢性、復發(fā)性、自身免疫性皮膚病，在正常皮膚、黏膜或紅斑上出現(xiàn)難以愈合的松弛性大皰，多見于中年人，病情重，預后差。糖皮質激素問世前，約75%天皰瘡患者于1年內死亡；使用激素治療后病死率下降至15%～45%，20世紀60年代后期開始聯(lián)合應用免疫抑制藥，使病死率下降至目前的5%～15%。系統(tǒng)使用糖皮質激素是目前公認治療天皰瘡的主要藥物，國外提出的“標準療法”，重點在于聯(lián)合免疫抑制藥的時機把握。其治療指征為：①激素禁忌證；②激素減量過程中復發(fā)。關于天皰瘡患者治療中激素劑量及免疫抑制藥的選擇問題，國內外學者已做了不少研究，但結果不盡相同。從Lever最早提出的首劑量潑尼松180～360mg／d到Fellner建議的潑尼松100～200 mg／d，以及國內朱學駿等提出的輕癥以潑尼松40mg／d、中癥以60mg／d、重癥以80mg／d為首劑量的治療模式。常用免疫抑制藥有環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和環(huán)孢素。如何根據(jù)患者的實際情況，采用現(xiàn)有的最佳證據(jù)進行循證治療，本文結合臨床病例和現(xiàn)有臨床證據(jù)，對上述問題深入探討，從而增加對循證醫(yī)學實際運用的感性認識。

（一）疾病病例

患者，男性，38歲，反復口腔潰瘍伴疼痛2年。2年前無明顯誘因出現(xiàn)兩側頰黏膜散在、大小不一的水皰，進食時稍感疼痛，未予重視。其后口腔反復發(fā)生水皰、糜爛、潰瘍，自覺疼痛。病程中水皰未累及身體其他部位，無面部紅斑、脫發(fā)及光敏現(xiàn)象，不伴發(fā)熱、關節(jié)疼痛、胸悶、氣促等不適。曾于當?shù)蒯t(yī)院診治，具體方案不詳，療效欠佳，遂來我院就診。?？茩z查示，左、右兩側頰黏膜各有一基底紅潤、邊界清楚的潰瘍，觸痛明顯，其大小分別為0．6cm×1．2cm和0．5cm× 0．6cm，右上腭有一邊界清楚約0．3cm×1．2cm的糜爛面，色鮮紅，觸痛。左側頰黏膜潰瘍組織病理檢查可見棘層松解、表皮內裂隙和水皰，皰腔內有棘層松解細胞，裂隙和水皰位于基底層上方。臨床診斷：尋常型天皰瘡。

（二）提出問題

根據(jù)該患者的病情和臨床診斷，結合醫(yī)生的臨床專業(yè)知識、經(jīng)驗和技能，提出以下兩個臨床治療問題。

1．尋常型天皰瘡患者（口腔天皰瘡患者）的最佳激素劑量是多少？

2．何種免疫抑制藥對天皰瘡患者最有效？

（三）證據(jù)檢索與評價

1．證據(jù)檢索

（1）檢索資源：可以采用各種檢索手段，如圖書館檢索、光盤檢索，以及更新快且能提供證據(jù)來源的專業(yè)雜志查找證據(jù)。最簡單、最經(jīng)濟的方法是使用網(wǎng)上的信息資源，目前提供治療證據(jù)的資料庫有：①Cochrane圖書館（www．thecochranelibrary．com）（2005年第1期），是提供系統(tǒng)評價證據(jù)的國際協(xié)作組織，目前包括50個專業(yè)協(xié)作組織，幾乎涵蓋整個臨床醫(yī)學領域，它集中了全世界經(jīng)過嚴格篩選出來的RCTs進行系統(tǒng)評價。②MEDLINE（www．ncbi．nlm．nih．gov／pubmed）（1966-2005年1月），是世界上最大的生物醫(yī)學研究資料庫，可在網(wǎng)上免費查閱相關專業(yè)文獻。③SUMSEARCH（2005年1月）、TR IPDATABASE（1997-2005年）及中文生物醫(yī)學期刊數(shù)據(jù)庫（CMCC，1994-2004年）。此外，可采用人工檢索方法，如以下4種期刊（創(chuàng)刊至2004年），即《中華皮膚科雜志》《中國皮膚性病學雜志》《中國麻風皮膚病雜志》和《臨床皮膚科雜志》。

（2）檢索策略

①第一步，按論證強度查找相關文獻，首先查找臨床指南、系統(tǒng)評價、Meta分析及設計良好的大規(guī)模隨機對照試驗（RCT），其次查找小規(guī)模的RCT。若兩者均無，可依次查找臨床對照研究、無對照臨床觀察、專家意見等。

②第二步，檢索詞包括“pemphigus”“meta analysis”“randomized controlled trial”“clinical controlled trial”“天皰瘡”“系統(tǒng)評價”“Meta分析”“隨機對照試驗”和“臨床對照試驗”。

③第三步，逐條閱讀文題和論文出處，排除不同數(shù)據(jù)庫的同一文獻后，再閱讀摘要或全文。

（3）檢索結果：結果檢索到6篇RCT，Carson等對1942-1991年77篇研究文獻的綜述1篇及2003年英國皮膚病醫(yī)師協(xié)會擬訂的尋常型天皰瘡治療指南。

2．證據(jù)評價

（1）證據(jù)質量評價：未檢索到系統(tǒng)評價。所檢索到的6篇RCT根據(jù)Jadad評分量表，得3分的有4篇文獻，得2分的文獻有2篇。6篇RCT樣本含量均為小樣本或次小樣本，未交代樣本估算依據(jù)；隨機分組方法均交代清楚，但無一篇提到分配隱藏；有5篇提及基線可比性，其中4篇做了基線資料可比性的統(tǒng)計學分析；均有納入標準明確，有療效評定指標，但其中3篇療效評定指標只觀察了中間指標（如控制水皰時間、激素開始減量時間等），3篇采用終點指標（如病死率）；6篇均進行了安全性評價及統(tǒng)計學處理，4篇交代了統(tǒng)計學方法；4篇交代了隨訪，有2篇提到失訪，但未作意向性治療分析（ITT）。

1996年，Carson等發(fā)表的綜述分析了1942-1991年的77篇研究文獻，盡管是回顧性總結，但樣本量達583例，對文獻有明確的納入和排除標準，交代了統(tǒng)計方法，有終點觀察指標，是一篇高質量綜述。

①天皰瘡患者的激素用量及口腔天皰瘡患者治療方案的選擇：關于天皰瘡患者激素治療最佳劑量的選擇，1個RCT比較了激素45～60mg／d和120～150mg／d治療天皰瘡的療效，并隨訪了5年。結果表明，高劑量組和低劑量組在病情復發(fā)和不良反應方面差異無統(tǒng)計學意義，患者年齡與治療后病情最初緩解所需時間無關，起病到開始接受治療的時間與治療后病情最初緩解所需時間無關。

1個關于口腔天皰瘡患者激素治療最佳劑量選擇的RCT，隨訪時間是5年。結論為，口腔天皰瘡通常是尋常型天皰瘡早期的臨床表現(xiàn)，治療時建議選用中等劑量激素（40～80mg／d）。

上述研究顯示，大劑量激素并不比小劑量更有效，口腔天皰瘡治療時機等同于尋常型天皰瘡，需要較大劑量的激素阻止損害累及皮膚。

②天皰瘡患者免疫抑制藥的選擇：1個RCT比較了單用激素治療［首劑量1mg／（kg·d）］和激素［首劑量1mg／（kg·d）］聯(lián)合環(huán)孢素A［5mg／（kg·d）］治療天皰瘡的療效和不良反應，隨訪時間4～6年。結果顯示，激素聯(lián)合環(huán)孢素治療組較單用激素組，并沒有起效更迅速、激素使用量減少或緩解更快的效果，而不良反應更明顯。另1個RCT亦發(fā)現(xiàn)，中等劑量激素聯(lián)用環(huán)孢素治療口腔天皰瘡療效無論在疾病控制時間、緩解時間或復發(fā)率方面，并不優(yōu)于單用中等劑量激素。相反，聯(lián)合方案所致的多毛癥和血肌酐升高遠高于單用激素。

1個RCT比較了激素治療［首劑量1mg／（kg·d）］基礎上兩組聯(lián)用不同劑量環(huán)磷酰胺［8mg／（kg·d）］治療天皰瘡的近期療效，結果發(fā)現(xiàn)治療第1個月用環(huán)磷酰胺，每2周1次（每次連用2d）比每2周1次（每次僅用1d）皮損控制時間短。

Carson等的綜述表明，激素聯(lián)用免疫抑制藥時代病死率低于單用激素時代，聯(lián)合組患者進入緩解期的病例數(shù)多于單用組。該文詳細總結了聯(lián)合不同免疫抑制藥的療效，即聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療患者可增加進入緩解期的病例數(shù)和減少激素用量；聯(lián)合硫唑嘌呤治療患者可降低病死率，增加進入緩解期的病例數(shù)和減少激素用量；聯(lián)合甲氨蝶呤組病死率高于單用激素組；聯(lián)合環(huán)孢素的資料少，無法評估。研究者提出激素聯(lián)合免疫抑制藥治療天皰瘡時應避免選用甲氨蝶呤。

（2）證據(jù)的適用性評價：皮質類固醇激素價格便宜，但長期應用可能會導致消化道出血、電解質紊亂、血壓及血糖升高、庫欣綜合征等不良反應。因此，選用中等劑量控制病情較大劑量更安全，患者的依從性也會更理想?？诜?yōu)于靜脈注射。根據(jù)目前的證據(jù)免疫抑制藥的使用仍有爭議，不宜用于一線治療，臨床應選擇合適的患者，在使用中應權衡利弊。

（四）決策實施

根據(jù)上述證據(jù)，結合患者病情，制訂了相應的治療方案，潑尼松60mg／d［1mg／［（kg·d）］，同時用胃黏膜保護藥硫糖鋁嚼服，常規(guī)補充鈣劑和鉀鹽，局部外用地塞米松糊劑，監(jiān)測電解質、血糖、血壓。治療3周后，患者病變無緩解，權衡利弊后加用硫唑嘌呤100mg／d。6周后糜爛面痊愈，潰瘍變小，無新發(fā)水皰；潑尼松減量至50mg／d，硫唑嘌呤為100mg／d，病情穩(wěn)定，激素漸減量，制訂了詳細定期隨訪計劃，囑每2～4周復診。

（五）療效評估

經(jīng)上述治療2個月，潰瘍痊愈，無新發(fā)水皰，病情進入緩解期，患者出現(xiàn)了滿月臉。經(jīng)治療6個月后改為潑尼松30mg／d，硫唑嘌呤100mg／d維持治療，面部變瘦。整個病程中無消化道出血、電解質紊亂、血壓和血糖升高，復查血常規(guī)和肝功能正常?；颊卟∏榉€(wěn)定，對治療效果較滿意。

（吳 江 李潤祥）