藥物的體內(nèi)過(guò)程包括吸收、分布、代謝和排泄，這些過(guò)程受人體生理功能晝夜節(jié)律變化的影響，進(jìn)而體現(xiàn)出不同時(shí)間給藥導(dǎo)致藥物體內(nèi)過(guò)程的差異。

1．藥物吸收的時(shí)間差異　藥物的吸收機(jī)制包括被動(dòng)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和胞飲等?？诜幬锏奈帐芩幬锢砘再|(zhì)、胃腸道生物膜面積與結(jié)構(gòu)、胃排空速度、pH及胃腸血流量的影響。胃酸分泌、胃液pH、胃腸蠕動(dòng)強(qiáng)度、胃排空時(shí)間及胃腸血流量等均存在晝夜節(jié)律性，從而導(dǎo)致藥物吸收的時(shí)間差異。研究表明，人體對(duì)多數(shù)脂溶性藥物，如吲哚美辛（Indomethacin）、保泰松（Phenylbutazone）、呋塞米（Furosemide）等，在清晨吸收較快，傍晚吸收較慢。健康人07:00時(shí)口服吲哚美辛的血濃度值比19:00服藥要高得多，且機(jī)體在晚間對(duì)吲哚美辛的感受性低，因此，晚間酌情增加吲哚美辛的用量，既可使患者易于耐受，又可保證藥物在晚間有足夠的血藥濃度。

某些心血管藥物如普萘洛爾（Propranolol）、速釋型單硝酸異山梨酯（Isosorbide mononitrate）和速釋型硝苯地平（Nifedipine），其濃度峰值和對(duì)血壓、心率的峰效應(yīng)不相吻合，表明這些藥物的時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)變化不是藥物效應(yīng)晝夜節(jié)律變化的主要原因。09:00口服納多洛爾（Nadolol）的達(dá)峰濃度是20:00口服該藥物的2倍（分別為188 ng/ml和93 ng/ml）。傍晚服用舒巴坦（Sulbactam）時(shí)，藥物的生物利用度比清晨服用約低30%。

除口服外，肌內(nèi)注射、透皮給藥、眼部外用藥的吸收也受晝夜節(jié)律的影響。如哌替啶（Pethidine）在06:00—10:00肌內(nèi)注射較18:30—23:00的吸收速率高3.5倍。

2．藥物分布的時(shí)間差異　藥物分布受多種因素影響，主要由血漿及組織蛋白結(jié)合率及藥物穿過(guò)細(xì)胞膜的分配系數(shù)決定。藥物進(jìn)入血液循環(huán)后，部分與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合形成復(fù)合物而暫時(shí)失去活性，只有當(dāng)藥物與血漿蛋白質(zhì)解離成為游離型才能發(fā)揮藥理作用。影響藥物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的因素有溫度、血液pH、藥物的理化性質(zhì)及血漿蛋白質(zhì)的濃度等。

健康成人血漿蛋白質(zhì)水平有較大幅度的晝夜節(jié)律性改變，其峰值在16:00，谷值在04:00；老年人稍有不同，峰值大約在08:00，谷值仍在04:00。對(duì)于那些具較高結(jié)合率（＞85%）且表觀分布容積較小的藥物，血漿蛋白結(jié)合率的晝夜節(jié)律變化將明顯影響其治療效果，具有顯著的臨床意義。

一些弱酸性藥物如磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine）、環(huán)己巴比妥（Cyclobarbital）等，在夜間與血漿蛋白質(zhì)的結(jié)合率低，分布容積則明顯提高；弱堿性藥物如苯妥英鈉（Phenytoinum Natricum）及丙戊酸（Valproic Acid）在02:00—06:00的血漿游離含量最高；地西泮（Diazepam）在早晨的游離型最低。順鉑（Cisplatin）與血漿蛋白質(zhì)的結(jié)合率的最高值在下午，最低值在早晨。上述差異的主要原因是血漿蛋白質(zhì)含量在不同時(shí)間段存在差異。

3．藥物代謝的時(shí)間差異　藥物在肝中的代謝取決于肝藥酶的活性和肝臟的血流量。一些消除速率高的藥物，如利多卡因（Lidocaine）和普萘洛爾的代謝主要與肝血流量有關(guān)，肝血流量的晝夜變化引起肝灌注的改變，從而使藥物清除存在時(shí)間差異。人體肝血流量表現(xiàn)出晝夜節(jié)律性，08:00肝血流量為最高。早晨胃腸道血流量高于傍晚，導(dǎo)致親脂性藥物早晨給藥與傍晚給藥相比，Cmax較高和（或）Tmax較短。硝苯地平18:00給藥后，血中AUC值最小，因此時(shí)肝血流量最大，硝苯地平口服后代謝快。另一些消除速率較低的藥物其生物轉(zhuǎn)化則主要依賴于肝藥酶活性。

動(dòng)物研究證實(shí)，肝、腎、腦中的許多代謝酶活性存在晝夜節(jié)律變化。李德淳等測(cè)定鼠肝藥酶——細(xì)胞色素P450總量、NADPH-細(xì)胞色素C還原酶和二甲基亞硝胺脫甲基酶三項(xiàng)指標(biāo)在24h中8個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)的變化情況，發(fā)現(xiàn)其峰值在21:00—00:00，06:00最低，此后呈緩慢上升。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)大鼠肝中環(huán)己巴比妥氧化酶活性在22:00最強(qiáng)，該酶是環(huán)己巴比妥的主要代謝酶，此時(shí)給予環(huán)己巴比妥誘導(dǎo)大鼠睡眠的時(shí)間最短。研究發(fā)現(xiàn)與氨基比林（Aminopyrine）、對(duì)硝基苯甲醚（Paranitroanisole）等化合物失活有關(guān)的酶活性在02:00最高，14:00降到最低。這種酶活性的節(jié)律變化多數(shù)從屬于腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律變化。在切除腎上腺或給予外源性皮質(zhì)激素使體內(nèi)皮質(zhì)激素水平維持恒定的動(dòng)物，上述節(jié)律消失。

藥物在肝臟的羥化反應(yīng)也存在晝夜變化。例如，早晨服用去甲替林（Nortrllen）時(shí)，血藥濃度較高，傍晚服用時(shí)，血藥濃度較低。

4．藥物排泄的時(shí)間差異　許多藥物及其代謝物都由腎臟排泄，腎排泄率因腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率和尿液pH的節(jié)律變化而呈明顯晝夜節(jié)律性。在機(jī)體活動(dòng)期，腎臟的排泄功能較高，因此人在白晝腎排泄率較高，而嚙齒動(dòng)物在晚間（活動(dòng)期）腎排泄率較高。

藥物的理化性質(zhì)也是影響腎排泄的重要因素。如親水性藥物主要以原型經(jīng)腎臟排泄，這些藥物腎排泄的變化由腎功能的晝夜變化而引起，所以親水性藥物，如阿替洛爾（Atenolol）的腎排泄率在動(dòng)物活動(dòng)期較高。腎排泄在一定程度上也依賴于藥物的離子化程度，受尿液pH時(shí)間節(jié)律變化的影響。如苯丙胺（Amphetamine）為堿性藥物，在夜間或早晨尿液pH低時(shí)（即偏酸性），藥物的尿中含量高；白天因尿pH高，其排泄率較低。酸性化合物則相反，如二甲替嗪（Dimethothiazine，pKa=5.5）的t1/2β在白天為13.5h，夜間為35.0h。