(一)傳染性非典型肺炎

傳染性非典型肺炎(contagious atypical pneumonia)是由SARS冠狀病毒(SARS-CoV)引起的急性呼吸道傳染病,世界衛(wèi)生組織(WHO)將其命名為嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS).

【病原學(xué)】　WHO把從SARS患者分離出來的病原體命名為SARS冠狀病毒,簡稱SARS-CoV.SARS-CoV是一種全新的冠狀病毒,與目前已知的三群冠狀病毒均有區(qū)別,可被歸為第四群.SARS-CoV在環(huán)境中穩(wěn)定,室溫24℃下在尿液里至少可存活10d,在痰液中和腹瀉患者的糞便中能存活5d以上,在血液中可存活15d.但病毒暴露在常用的消毒劑和固定劑中即可失去感染性.

【流行病學(xué)】

1.SARS患者是最主要的傳染源.一般情況下傳染性隨病程而逐漸增強,在發(fā)病的第2周最具傳染力.通常認為癥狀明顯的患者傳染性較強,熱退后傳染性下降.目前,尚未發(fā)現(xiàn)潛伏期內(nèi)患者以及治愈出院者有傳染他人的證據(jù).

2.SARS-CoV通過近距離飛沫、氣溶膠或接觸污染的物品傳播.

3.人群普遍易感,兒童感染率較低,原因尚不清楚.

【發(fā)病機制和病理】　發(fā)病機制未明,推測SARS-CoV通過其表面蛋白與肺泡上皮細胞上的相應(yīng)受體結(jié)合,導(dǎo)致肺炎的發(fā)生.

病理改變主要顯示彌漫性肺泡損傷和炎癥細胞浸潤,早期特征是肺水腫、纖維素滲出、透明膜形成、脫屑性肺炎及灶性肺出血等改變;機化期可見到肺泡內(nèi)含細胞性的纖維黏液樣滲出物及肺泡間隔的成纖維細胞增生,僅部分病例出現(xiàn)明顯的纖維增生,導(dǎo)致肺纖維化.

【臨床表現(xiàn)】

1.SARS的潛伏期通常限于2周之內(nèi),一般為2～10d.

2.癥狀:急性起病,自發(fā)病之日起,2～3周病情都可處于進展狀態(tài).主要有以下3類癥狀.

(1)發(fā)熱及相關(guān)癥狀:常以發(fā)熱為首發(fā)和主要癥狀,體溫一般高于38℃,常呈持續(xù)性高熱,可伴有畏寒、肌肉酸痛、關(guān)節(jié)酸痛、頭痛、乏力.在早期,使用退熱藥可有效;進入進展期,通常難以用退熱藥控制高熱.使用糖皮質(zhì)激素可對熱型造成干擾.

(2)呼吸系統(tǒng)癥狀:可有咳嗽,多為干咳,少痰,少數(shù)患者出現(xiàn)咽痛.可有胸悶,嚴重者漸出現(xiàn)呼吸加速、氣促,甚至呼吸窘迫.常無上呼吸道卡他癥狀.呼吸困難和低氧血癥多見于發(fā)病6～ 12d以后.

(3)其他系統(tǒng)癥狀:部分患者出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐等消化道癥狀.

3.體征:肺部體征常不明顯,部分患者可聞少許濕啰音或有肺實變體征.

4.實驗室檢查

(1)血常規(guī):外周血白細胞計數(shù)一般正?；蚪档?常有淋巴細胞計數(shù)減少[若淋巴細胞計數(shù)<0.9X109/L,對診斷的提示意義較大;若淋巴細胞計數(shù)介于(0.9～1.2)X109/L,對診斷的提示為可疑];部分患者血小板計數(shù)減少.

(2)T淋巴細胞亞群計數(shù):常于發(fā)病早期即見CD4+、CD8+細胞計數(shù)降低,兩者比值正常或降低.

(3)病原學(xué)診斷:早期可用鼻咽部沖洗(或吸引)物、血、尿、糞等標本行病毒分離和聚合酶鏈反應(yīng)(PCR).平行檢測進展期和恢復(fù)期雙份血清SARS病毒特異性IgM、IgG抗體,抗體陽性或出現(xiàn)4倍或4倍以上升高,有助于診斷和鑒別診斷.常用免疫熒光抗體法(IFA)和酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測.SARS冠狀病毒如彩圖5所示.

5.影像學(xué)改變:SARS胸部X線和CT基本影像表現(xiàn)為毛玻璃影和肺實變影.在影像表現(xiàn)上,SARS的病程可分為發(fā)病初期、進展期和恢復(fù)期.

(1)發(fā)病初期:從臨床癥狀出現(xiàn)到肺部出現(xiàn)異常影像時間一般為2～3d.X線及CT表現(xiàn)為肺內(nèi)小片狀影像,密度一般較低,為毛玻璃影,少數(shù)為肺實變影.病變以單發(fā)多見,少數(shù)為多發(fā).

(2)病變進展期:病變初期的小片狀影像改變多在3～7d進行性加重.多數(shù)患者在發(fā)病后2～3周進入最為嚴重的階段.

X線和CT顯示病變由發(fā)病初期的小片狀影像發(fā)展為大片狀,由單發(fā)病變進展為多發(fā)或彌漫性病變.病變可由一個肺野擴散到多個肺野,由一側(cè)肺發(fā)展到雙側(cè).病變以毛玻璃影最為多見或與實變影合并存在.病變部位以兩肺下葉明顯多見.大部分患者病變在肺野的內(nèi)、外帶混合分布,呈肺野中心性分布者很少見.

影像學(xué)的動態(tài)觀察表明,影像的形態(tài)和范圍變化快,大部分病例在1～3d復(fù)查X線胸片時肺部影像可有變化,較快者1d內(nèi)病變大小即可有明顯改變.

(3)病變的吸收及康復(fù):病變吸收一般在發(fā)病2～3周后,影像表現(xiàn)為病變范圍逐漸減小,密度減低,以至消失.有的患者雖然臨床癥狀明顯減輕或消失,X線胸片已恢復(fù)正常,但高分辨率CT(HRCT)檢查仍可見肺內(nèi)有斑片或索條狀病灶影像.肺內(nèi)的改變需要隨訪觀察.

典型的SARS影像學(xué)進展改變?nèi)鐖D3-3所示.

【診斷】　結(jié)合流行病學(xué)史、臨床癥狀、一般實驗室檢查、胸部X線影像學(xué)變化,實驗室SARS病原學(xué)檢測陽性,排除其他表現(xiàn)類似的疾病,可以做出SARS診斷.

【鑒別診斷】　SARS診斷目前主要為臨床診斷,在相當(dāng)程度上屬于排除性診斷.在做出SARS診斷前,需要排除能夠引起類似臨床表現(xiàn)的其他疾病.

1.普通感冒、流行性感冒(流感).

2.普通細菌性肺炎、軍團菌性肺炎、支原體肺炎、衣原體肺炎、真菌性肺炎、艾滋病和其他免疫抑制(器官移植術(shù)后等)患者合并肺部感染、普通病毒性肺炎等是需要與SARS進行鑒別的重點疾病.

3.其他需要鑒別的疾病包括肺結(jié)核、流行性出血熱、肺部腫瘤、非感染性間質(zhì)性肺疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺血管炎、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥等.

對于有與SARS類似臨床癥候群的病例,若規(guī)范進行抗菌治療后無明顯效果,有助于排除細菌或支原體、衣原體所致的肺部感染.

【治療原則】　雖然SARS的致病原已經(jīng)基本明確,但發(fā)病機制仍不清楚,目前尚缺少針對病因的治療.臨床上應(yīng)以對癥支持治療和針對并發(fā)癥的治療為主.在目前療效尚不明確的情況下,應(yīng)盡量避免多種藥物(如抗生素、抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)藥、糖皮質(zhì)激素等)長期、大劑量地聯(lián)合應(yīng)用.

1.一般治療與對癥支持治療 臥床休息,注意維持水、電解質(zhì)平衡和營養(yǎng)治療,避免用力和劇烈咳嗽.密切觀察病情變化(不少患者在發(fā)病后的2～3周都可能屬于進展期).發(fā)熱> 38.5℃或全身酸痛明顯者,可使用解熱鎮(zhèn)痛藥.高熱者給予冰敷、乙醇擦浴、降溫毯等物理降溫措施.兒童患者禁用水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥.有心、肝、腎等器官功能損害者,應(yīng)采取相應(yīng)治療措施.

圖3-3　SARS影像學(xué)進展改變

(胸部X線顯示肺下葉病變由病初小片狀影發(fā)展為大片狀影,由一側(cè)肺發(fā)展到雙側(cè))
A.第1天;B.第2天;C.第3天

2.糖皮質(zhì)激素的使用 對糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用雖然還有爭議,但目前認為應(yīng)用的目的在于抑制異常的免疫病理反應(yīng),減輕全身炎癥反應(yīng)狀態(tài),防止或減輕后期的肺纖維化.

(1)應(yīng)用指征(具有以下1項或以上):①有嚴重的中毒癥狀,持續(xù)高熱不退,經(jīng)對癥治療3d以上最高體溫仍超過39℃;②X線胸片顯示多發(fā)或大片陰影,進展迅速,48h之內(nèi)病灶面積增大> 50%且在正位X線胸片上占雙肺總面積的1/4以上;③達到急性肺損傷或ARDS診斷標準.

(2)用法:不主張使用大劑量激素,成年人推薦劑量相當(dāng)于甲潑尼龍1～2mg/(kg.d),靜脈給藥具體劑量可根據(jù)病情及個體差異進行調(diào)整.當(dāng)臨床表現(xiàn)改善或X線胸片顯示肺內(nèi)陰影有所吸收時,逐漸減量停用.一般每3～5天減量1/3,通常靜脈給藥1～2周后可改為口服潑尼松或甲潑尼龍.一般不超過4周,不宜過大劑量或過長療程,應(yīng)同時應(yīng)用制酸藥和胃黏膜保護藥,還應(yīng)警惕骨缺血性改變和繼發(fā)感染,包括細菌和(或)真菌感染,也要注意潛在的結(jié)核病灶感染擴散.

3.抗病毒治療 目前尚未發(fā)現(xiàn)針對SARS-CoV的特異性藥物.臨床回顧性分析資料顯示,利巴韋林等常用抗病毒藥對SARS無效.蛋白酶抑制類藥物的療效尚待驗證.

4.免疫治療 胸腺素、干擾素、靜脈用丙種球蛋白等非特異性免疫增強劑藥對SARS的療效尚未肯定,不推薦常規(guī)使用. SARS恢復(fù)期血清的臨床療效尚未被證實,對診斷明確的高?；颊?可在嚴密觀察下試用.

5.抗菌藥物的使用 抗菌藥物的應(yīng)用目的主要為兩個:一是用于對疑似患者的試驗治療,以幫助鑒別診斷;二是用于治療和控制繼發(fā)細菌、真菌感染.鑒于SARS常與社區(qū)獲得性肺炎(CAP)相混淆,而后者常見致病原為肺炎鏈球菌、支原體、流感嗜血桿菌等,在診斷不清時可選用新喹諾酮類或β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物試驗治療.繼發(fā)感染的致病原包括革蘭陰性桿菌、耐藥革蘭陽性球菌、真菌及結(jié)核分枝桿菌,應(yīng)有針對性地選用適當(dāng)?shù)目咕幬?

6.其他 對于低氧血癥患者,可使用無創(chuàng)機械通氣,如效果不佳或出現(xiàn)ARDS,應(yīng)及時進行有創(chuàng)機械通氣治療.注意器官功能的支持治療,一旦出現(xiàn)休克或多臟器功能障礙綜合征,應(yīng)予相應(yīng)治療措施.

(二)新型甲型H1N1流行性感冒

甲型H1N1流行性感冒(influenza A H1N1)是一種由新型H1N1流感病毒引起的新型呼吸道傳染病.2009年3月墨西哥和美國等先后發(fā)生甲型H1N1流行性感冒,2009年6月11日世界衛(wèi)生組織宣布將甲型H1N1流行性感冒大流行警告級別提高為最高級6級,這意味著甲型H1N1流行性感冒已在全球大流行.

【病原學(xué)】　甲型流感病毒根據(jù)表面的兩種蛋白---血細胞凝集素和神經(jīng)氨酸酶的不同分為不同的亞型.目前在人類中流行的A型流感病毒主要為H1N1和H3N2兩個亞型.

甲型H1N1流感病毒是一種新型H1N1流感病毒,屬于正黏病毒科,病毒基因中包含有豬流行性感冒、禽流行性感冒和人流行性感冒3種流感病毒的基因片段,是一種分8個節(jié)段的RNA病毒,典型病毒顆粒呈球狀,直徑為80～120nm,有囊膜.囊膜上有許多放射狀排列的突起糖蛋白,分別是紅細胞血凝素(HA)、神經(jīng)氨酸酶(NA)和基質(zhì)蛋白M2.

病毒對乙醇、聚維酮碘、碘酊等常用消毒劑敏感;對熱敏感,56℃條件下30min可滅活.

【流行病學(xué)】

1.傳染源 主要為甲型H1N1流行性感冒患者和隱性感染者.目前尚無動物傳染人類的證據(jù).

2.傳播途徑 主要通過飛沫經(jīng)呼吸道傳播,也可通過口腔、鼻腔、眼睛等處黏膜直接傳播或間接接觸傳播.接觸患者的呼吸道分泌物、體液和被病毒污染的物品亦可能引起感染.

3.易感人群 多數(shù)人對此病毒僅有很弱或完全沒有獲得性免疫,感染人群范圍廣,尤其是兒童和青壯年.出現(xiàn)流行性感冒樣癥狀后,較易發(fā)展為重癥病例,應(yīng)當(dāng)給予高度重視,盡早進行甲型H1N1流感病毒核酸檢測及其他必要檢查的特殊人群包括以下幾類.

(1)妊娠期婦女.

(2)伴有某些疾病或狀況者:慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病(高血壓病除外)、腎病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)肌肉疾病、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、免疫功能抑制(包括應(yīng)用免疫抑制藥或HIV感染等致免疫功能低下)、19歲以下長期服用阿司匹林者.

(3)肥胖者(體重指數(shù)≥40危險度高,體重指數(shù)在30～39可能是高危因素).

(4)年齡<5歲的兒童(年齡<2歲更易發(fā)生嚴重并發(fā)癥).

(5)年齡≥65歲的老年人.

【臨床表現(xiàn)】

1.潛伏期一般為1～7d,多為1～3d.

2.癥狀

(1)流感樣癥狀:為常見癥狀,包括發(fā)熱、咳嗽、咽痛、流涕、鼻塞、頭痛、全身酸痛、乏力.

(2)可有消化系統(tǒng)癥狀:嘔吐和腹瀉.

(3)可發(fā)生肺炎等并發(fā)癥.少數(shù)病例病情迅速進展,來勢兇猛、突然高熱,甚至繼發(fā)嚴重肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、肺出血、胸腔積液、全血細胞減少、腎衰竭、敗血癥、休克等多器官損傷,導(dǎo)致死亡.

3.體征:肺部體征常不明顯,部分患者可聞及濕啰音或有肺部實變體征等.

4.輔助檢查

(1)血常規(guī):血白細胞總數(shù)一般不高或降低.重癥患者多有白細胞總數(shù)及淋巴細胞減少,并有血小板降低.

(2)生化檢查:可出現(xiàn)低鉀血癥、肌酸激酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶升高.

(3)病原學(xué)診斷:早期可用呼吸道標本(咽拭子、鼻拭子、鼻咽或氣管抽取物、痰等),采用RT-PCR(最好采用real-time RTPCR)法檢測病毒核酸或行病毒分離.動態(tài)檢測雙份血清甲型H1N1流感病毒特異性抗體水平呈4倍或4倍以上升高有助于診斷.

5.影像學(xué)檢查:X線胸片多為正常或沒有明顯影像學(xué)征象表現(xiàn).重癥甲型H1N1流行性感冒所致病毒性肺炎時,X線胸片或CT可見多肺段、多肺葉受累,常位于支氣管血管周圍和胸膜下,雙側(cè)以中下肺部為主的毛玻璃樣影、實變影(有氣柱征)或兩者混合存在.甲型H1N1流行性感冒肺炎的影像學(xué)改變?nèi)鐖D3-4所示.

【診斷要點】　診斷主要結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和病原學(xué)檢查,早發(fā)現(xiàn)、早診斷是防控與有效治療的關(guān)鍵.

1.疑似病例 符合下列情況之一即可診斷為疑似病例:①發(fā)病前7d內(nèi)與傳染期甲型H1N1流行性感冒確診病例有密切接觸,并出現(xiàn)流行性感冒樣臨床表現(xiàn).②發(fā)病前7d內(nèi)曾到過甲型H1N1流行性感冒流行(出現(xiàn)病毒的持續(xù)人間傳播和基于社區(qū)水平的流行和暴發(fā))的地區(qū),出現(xiàn)流行性感冒樣臨床表現(xiàn).③出現(xiàn)流行性感冒樣臨床表現(xiàn),甲型流感病毒檢測陽性,尚未進一步檢測病毒亞型.

圖3-4　甲型H1N1流感肺炎的影像學(xué)改變

(X線胸片顯示多肺段、多肺葉受累,雙側(cè)以中下肺部為主的毛玻璃樣影、實變影)

對上述3種情況,在條件允許的情況下,可進行甲型H1N1流行性感冒病原學(xué)檢測.

2.臨床診斷病例 僅限于以下情況做出臨床診斷:同一起甲型H1N1流行性感冒暴發(fā)疫情中,未經(jīng)實驗室確診的流行性感冒樣癥狀病例,在排除其他致流行性感冒樣癥狀疾病時,可診斷為臨床診斷病例.在條件允許的情況下,臨床診斷病例必要時進行病原學(xué)檢測.

3.確診病例 出現(xiàn)流行性感冒樣臨床表現(xiàn),同時有一種或幾種實驗室檢測結(jié)果:①甲型H1N1流行性感冒病毒核酸檢測陽性(可采用real-time RT-PCR和RT-PCR方法).②分離到甲型H1N1流感病毒.③雙份血清甲型H1N1流感病毒的特異性抗體水平呈4倍或4倍以上升高.

4.其他 應(yīng)注意早期發(fā)現(xiàn)重癥與危重病例.

(1)重癥病例:出現(xiàn)以下情況之一者為重癥病例.①持續(xù)高熱>3d.②劇烈咳嗽,咳膿痰、血痰或胸痛.③呼吸頻率快,呼吸困難,口唇發(fā)紺.④神志改變包括反應(yīng)遲鈍、嗜睡、躁動、驚厥等.⑤嚴重嘔吐、腹瀉,出現(xiàn)脫水表現(xiàn).⑥影像學(xué)檢查有肺炎征象.⑦肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等心肌酶水平迅速增高.⑧原有基礎(chǔ)疾病明顯加重.

(2)危重病例:出現(xiàn)以下情況之一者為危重病例.①呼吸衰竭.②感染中毒性休克.③多臟器功能不全.④出現(xiàn)其他需進行監(jiān)護治療的嚴重臨床情況.

【治療原則】

1.一般治療 休息,多飲水,密切觀察病情變化;對高熱病例可給予退熱治療.

2.抗病毒治療 甲型H1N1流感病毒目前對神經(jīng)氨酸酶抑制藥磷酸奧司他韋、扎那米韋敏感,對金剛烷胺和金剛乙胺耐藥.高危、重癥病例應(yīng)盡早給予抗病毒治療,不必等實驗室確證結(jié)果.盡可能在發(fā)病48h以內(nèi)給藥,但在發(fā)病1周內(nèi)用藥也有可能降低病死率,改善預(yù)后.

(1)磷酸奧司他韋:成年人用量為75mg,每日2次,療程為5d.對于危重或重癥病例,磷酸奧司他韋劑量可酌情加至150mg,每日2次,療程為10d.對于病情遷延病例,可適當(dāng)延長用藥時間.

(2)扎那米韋:用于成年人及7歲以上兒童.成年人用量為10mg,吸入,每日2次,療程為5d.7歲及以上兒童用法同成年人.

3.抗生素 不推薦無指征預(yù)防性應(yīng)用抗生素.

甲型H1N1流行性感冒繼發(fā)細菌感染最常見的病原菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌(包括MRSA)和流感嗜血桿菌.合并肺炎鏈球菌感染與甲型H1N1流行性感冒的嚴重性密切相關(guān).當(dāng)合并肺炎不能除外細菌感染時,參照社區(qū)獲得性肺炎指南經(jīng)驗性治療,要注重革蘭陽性球菌的感染,待病原學(xué)結(jié)果回報后調(diào)整抗生素用藥.

機械通氣的危重患者初始治療有效后又再出現(xiàn)病情惡化時應(yīng)考慮院內(nèi)感染的可能,應(yīng)明確診斷,治療應(yīng)包括院內(nèi)感染的常見病原菌.

4.糖皮質(zhì)激素 單純病毒感染和輕癥甲型H1N1流感病毒肺炎不需要激素治療,對于重癥或危重癥患者,尤其合并急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征者,應(yīng)用小劑量短療程激素可能有益.長期全身應(yīng)用大劑量激素可導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng),包括機會性感染和病毒復(fù)制期延長,因此不推薦應(yīng)用.

5.氧療和機械通氣治療 保證氧合是治療的中心環(huán)節(jié).有低氧血癥者及早吸氧,避免低氧的危害,經(jīng)吸氧維持血氧飽和度≥0.9.根據(jù)病情給予鼻導(dǎo)管吸氧、面罩吸氧、無創(chuàng)通氣及有創(chuàng)通氣.有創(chuàng)正壓通氣應(yīng)遵循低潮氣量的肺保護性通氣策略.

6.恢復(fù)期免疫血漿 對發(fā)病1周內(nèi)的重癥和危重病例,在保證醫(yī)療安全的前提下,可考慮給予甲型H1N1流行性感冒近期康復(fù)者恢復(fù)期血漿或疫苗接種者免疫血漿.

推薦用法:一般成年人100～200ml,兒童50ml(或者根據(jù)血漿特異性抗體滴度調(diào)整用量),靜脈輸入.必要時可重復(fù)使用.使用過程中需注意過敏反應(yīng).

7.重癥和危重癥的其他對癥支持治療

(1)控制血糖水平,避免出現(xiàn)高血糖或低血糖.

(2)低分子肝素預(yù)防肺內(nèi)微小血栓、深靜脈血栓.

(3)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍和上消化道出血.

(4)合并休克時給予相應(yīng)抗休克治療.

(5)出現(xiàn)其他臟器功能損害給予相應(yīng)支持治療.

(三)高致病性禽流感肺炎

禽流行性感冒(highly pathogenic avian influenza viral pneumonia),至今已經(jīng)有100多年的歷史,1955年首次證實了禽類感染的流感病毒為A型流感病毒.1997年,在香港發(fā)生禽流感病毒A/H5N1首次突破種間屏障感染人類的病例.近年來,先后獲得了H9N2、H7N2、H7N3亞型禽流感病毒感染人類的證據(jù).人類對禽流感病毒普遍缺乏免疫力、人類感染H5N1型禽流感病毒后的高病死率以及可能出現(xiàn)的病毒變異等,世界衛(wèi)生組織認為該病可能是對人類存在潛在威脅最大的疾病之一.

【病原學(xué)】

1.禽流感病毒屬正黏病毒科甲型流感病毒屬,依據(jù)其外膜血凝素(H)和神經(jīng)氨酸酶(N)蛋白抗原性不同,目前可分為16個H (H1～H16)亞型和9個N(N1～N9)亞型.

2.禽甲型流感病毒除感染禽外,還可感染人、豬、馬、水貂和海洋哺乳動物.

3.已證實感染人的禽流感病毒亞型為H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3等,其中感染H5N1的患者病情重,病死率高,故稱為高致病性禽流感病毒.

4.禽流感病毒對乙醚、氯仿丙酮等有機溶劑均敏感.常用消毒劑容易將其滅活,如氧化劑稀酸鹵素化合物等都能迅速破壞其活性.禽流感病毒對熱比較敏感,但對低溫抵抗力較強,65℃加熱30min或煮沸(100℃)2min以上可滅活.病毒在低溫糞便中可存活1周,在4℃水中可存活1個月.裸露的病毒在直射陽光下40～48h即可滅活.如果用紫外線直接照射,可迅速破壞其活性.

【流行病學(xué)】

1.傳染源 迄今為止,A/H5N1病毒感染人類最主要的傳染源仍為被A/H5N1病毒感染的禽類動物,尤其是散養(yǎng)家禽.

2.傳播途徑 病毒可經(jīng)呼吸道傳播,也可通過密切接觸感染的家禽分泌物和排泄物等被感染,直接接觸病毒毒株也可被感染.從家庭聚集現(xiàn)象來看人禽流感患者也可能具有一定的傳染性.

現(xiàn)有證據(jù)表明,其傳播途徑可能包括4個方面:①禽-人傳播;②環(huán)境-人傳播;③少數(shù)和非持續(xù)性人際間的有限傳播;④母-嬰間垂直傳播.

3.易感人群 一般認為,人類對禽流感病毒并不易感,盡管任何年齡均可被感染.但在已發(fā)現(xiàn)的H5N1感染病例中,13歲以下兒童占比例較高,病情較重.

【發(fā)病機制和病理】

1.A/H5N1病毒借助病毒表面的血凝素和神經(jīng)氨酸酶與呼吸道上皮細胞上的相應(yīng)受體結(jié)合,產(chǎn)生炎癥反應(yīng).引起支氣管黏膜水腫、充血、淋巴細胞浸潤,并伴有微血管栓塞、壞死、小動脈瘤形成和出血等,引發(fā)全身毒血癥樣反應(yīng).

2.少數(shù)重癥肺炎可伴有肺泡壁充血水腫、纖維蛋白滲出、透明膜形成和肺出血等.

3.可引發(fā)Ⅳ型變態(tài)反應(yīng),導(dǎo)致進行性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和多器官功能障礙綜合征(MODS)等嚴重并發(fā)癥.

【臨床表現(xiàn)】

1.潛伏期1～7d,大多數(shù)在2～4d.

2.主要癥狀為發(fā)熱,體溫大多持續(xù)在39℃以上,可伴有流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、頭痛、肌肉酸痛和全身不適.部分患者可有惡心、腹痛、腹瀉、稀水樣便等消化道癥狀.有些患者早期可出現(xiàn)牙齦和鼻出血.

3.重癥患者可出現(xiàn)高熱不退,病情發(fā)展迅速,幾乎所有患者都有臨床表現(xiàn)明顯的肺炎,常出現(xiàn)急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺出血、胸腔積液、全血細胞減少、多臟器功能衰竭、休克及瑞氏(Reye)綜合征等多種并發(fā)癥.可繼發(fā)細菌感染,發(fā)生敗血癥.

4.輔助檢查

(1)血常規(guī):外周血白細胞總數(shù)一般不高或降低,重癥患者多有白細胞總數(shù)及淋巴細胞計數(shù)減少,并有血小板降低.

(2)病原學(xué)檢查:病毒抗原及基因檢測可檢測甲型流感病毒核蛋白抗原或基質(zhì)蛋白、禽流感病毒H亞型抗原.可采用RTPCR法檢測禽流感病毒亞型特異性H抗原基因.可從呼吸道標本中(如鼻咽分泌物、口腔含漱液、氣管吸出物或呼吸道上皮細胞)特別是上呼吸道分離出禽流感病毒.發(fā)病初期和恢復(fù)期雙份血清禽流感病毒亞型毒株抗體滴度4倍或4倍以上升高,有助于回顧性診斷.

(3)影像學(xué)檢查:胸部X線表現(xiàn)為典型的肺實變,常為雙側(cè)和多葉段受累.一般在發(fā)病后7d(3～17d)左右可見小葉和間質(zhì)浸潤.重癥患者肺內(nèi)病變進展迅速,呈大片狀毛玻璃樣影及肺實變影像,病變后期為雙肺彌漫性實變影,可合并胸腔積液.

【診斷】　結(jié)合流行病學(xué)接觸史、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果,可以做出人禽流行性感冒的診斷.

1.流行病學(xué)史定義

(1)發(fā)病前7d內(nèi)接觸過病、死禽(包括家禽、野生禽鳥)或其排泄物、分泌物,或暴露于其排泄物、分泌物污染的環(huán)境.

(2)發(fā)病前14d內(nèi)曾經(jīng)到過活禽交易、宰殺市場.

(3)發(fā)病前14d內(nèi)與人禽流行性感冒疑似、臨床診斷或?qū)嶒炇掖_診病例有過密切接觸,包括與其共同生活、居住或護理過病例等.

(4)發(fā)病前14d內(nèi)在出現(xiàn)異常病、死禽的地區(qū)居住、生活、工作過.

(5)高危職業(yè)史:從事飼養(yǎng)、販賣、屠宰、加工及診治家禽工作的職業(yè)人員,可能暴露于動物和人禽流感病毒或潛在感染性材料的實驗室職業(yè)人員,未采取嚴格的個人防護措施處置動物高致病性禽流行性感冒疫情的人員,在未采取嚴格的個人防護措施下診治、護理人禽流行性感冒疑似、臨床診斷或?qū)嶒炇掖_診病例的醫(yī)護人員.

2.人禽流行性感冒的診斷標準

(1)疑似病例:具備流行病學(xué)史中任何1項,且無其他明確診斷的肺炎病例.

(2)臨床診斷:診斷為人禽流行性感冒疑似病例,但無法進一步取得臨床標本或?qū)嶒炇易C據(jù),而與其有共同接觸史的人被診斷為確診病例,且無其他疾病確診依據(jù)者;符合流行病學(xué)史中的任何l項且伴有相關(guān)臨床表現(xiàn),患者恢復(fù)期血清檢測A/H5N1病毒抗體陽性(效價≥40).

(3)確診病例:有流行病學(xué)接觸史和臨床表現(xiàn),呼吸道分泌物或相關(guān)組織標本中分離出特定病毒,或經(jīng)2個不同實驗室證實人禽流感病毒亞型特異性抗原或核酸陽性,或發(fā)病初期和恢復(fù)期雙份血清人禽流感病毒亞型毒株抗體滴度4倍或4倍以上升高者.

【鑒別診斷】　臨床上應(yīng)注意與流行性感冒、普通感冒、細菌性肺炎、傳染性非典型肺炎(SARS)、傳染性單核細胞增多癥、支原體肺炎、軍團菌病、肺炎型流行性出血熱等疾病進行鑒別診斷.鑒別診斷主要依靠病原學(xué)檢查.

【治療原則】

1.隔離治療 對疑似病例、臨床診斷病例和確診病例應(yīng)進行隔離治療.

2.對癥治療 可用解熱藥、緩解鼻黏膜充血藥、鎮(zhèn)咳祛痰藥等.兒童忌用阿司匹林或含阿司匹林以及其他水楊酸制劑的藥物,避免引起兒童瑞氏綜合征.

3.抗病毒治療

(1)神經(jīng)氨酸酶抑制藥:奧司他韋是主要的抗A/H5N1病毒藥物,推薦盡早使用,強調(diào)在發(fā)病后36～48h服藥,療效較好.對重癥患者,可給予加倍劑量和療程;對確診較晚者,如病情無緩解趨勢或加重者,仍有病毒復(fù)制跡象或證據(jù),也推薦給予常規(guī)或加倍劑量的治療方案.

成年人的標準治療方案為75mg,每日2次,療程5d.

兒童劑量為2mg/kg,每日2次,療程5d.具體措施:①體重不足15kg時,給予30mg,每日2次;②體重15～23kg時,每次45mg,每日2次;③體重23～40kg時,每次60mg,每日2次;④體重>40kg時,用法同成年人.

(2)離子通道M2阻滯藥:金剛烷胺和金剛乙胺為病毒M2蛋白抑制物,對甲型流感病毒有效,可抑制A/H5N1病毒株的復(fù)制,早期應(yīng)用可能有助于阻止病情發(fā)展,改善預(yù)后,但某些毒株可能對金剛烷胺和金剛乙胺有耐藥性,應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)具體情況選擇.

1-9歲,5mg/(kg.d)(最大量150mg),分2次口服,療程5d;10-65歲,每次100mg,每日2次,口服,療程5d;65歲以上,每次劑量≤100mg,每日2次,口服,療程5d.

4.免疫調(diào)節(jié)治療

(1)糖皮質(zhì)激素:可抑制肺組織局部的炎性損傷及炎性因子產(chǎn)生的“瀑布”效應(yīng),從而減輕全身的炎癥反應(yīng)狀態(tài),防止肺纖維化,其療效在臨床探索中,由于治療的病例數(shù)有限,目前尚未證實糖皮質(zhì)激素對人禽流行性感冒患者預(yù)后有益,尤其是大劑量糖皮質(zhì)激素可增加繼發(fā)感染的風(fēng)險,一般不推薦常規(guī)使用.

根據(jù)我國SARS的治療經(jīng)驗,成年人禽流行性感冒患者在發(fā)病初期(7～10d)如出現(xiàn)下列指征之一時,可考慮短期內(nèi)給予適量激素治療.

應(yīng)用指征:①短期內(nèi)肺部病變進展迅速,氧合指數(shù)< 300mmHg,并有迅速下降趨勢;②合并膿毒癥伴腎上腺皮質(zhì)功能不全.可選擇氫化可的松200mg/d或甲潑尼龍0.5～1.0mg/ (kg.d),臨床狀況控制好轉(zhuǎn)后,應(yīng)及時減量停用,療程控制在1周左右,一般不超過2周.

(2)人血丙種球蛋白:靜脈注射用人血丙種球蛋白(IVIG)具有免疫替代和免疫調(diào)節(jié)雙重作用,但對A/H5N1病毒感染尚缺乏臨床治療有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),IVIG中也不可能含有抗A/ H5N1病毒的特異性抗體,因此,目前對A/H5N1病毒感染者尚無使用的理論基礎(chǔ).

(3)其他免疫調(diào)節(jié)治療:不推薦常規(guī)使用,如胸腺素、干擾素等.

5.氧療和呼吸支持 重癥人禽流行性感冒患者出現(xiàn)呼吸衰竭時應(yīng)及時給予呼吸支持,包括經(jīng)鼻導(dǎo)管或面罩吸氧、無創(chuàng)和有創(chuàng)正壓通氣“序貫”治療.對無創(chuàng)通氣在短期內(nèi)無改善或加重者,建議及時給予有創(chuàng)通氣治療,有創(chuàng)通氣建議使用肺保護性策略,給予小潮氣量通氣.

6.其他

(1)支持治療:注意休息、多飲水、增加營養(yǎng),給予易消化的飲食.密切觀察,監(jiān)測并預(yù)防并發(fā)癥.

(2)抗菌藥物:應(yīng)在明確有繼發(fā)細菌感染時或有充分證據(jù)提示繼發(fā)細菌感染時使用.

(3)多臟器功能衰竭:應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)的治療措施.

(4)抗A/H5N1病毒特異性中和抗體或多效價免疫血漿:對重癥A/H5N1感染者可能有助于病情恢復(fù),原則上在發(fā)病2周內(nèi)盡早使用.

(馬江偉　趙洪文)