藥物不良反應(yīng)是由遺傳因素和環(huán)境因素所共同決定，兩者所起的作用因藥物和個體而異。遺傳因素和環(huán)境因素之間的交互作用使問題變得更加復(fù)雜。某些基因作為藥物不良反應(yīng)的主效基因，成為遺傳藥理學(xué)與個體化用藥最容易實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，但多數(shù)藥物的不良反應(yīng)受多因素所控制，類似于復(fù)雜疾病的致病基因，一時還無法完全弄清。

如何將藥物安全性的遺傳藥理學(xué)知識應(yīng)用于臨床是研究者和醫(yī)生面臨的很大挑戰(zhàn)。目前，美國的醫(yī)院已經(jīng)在某些領(lǐng)域開始嘗試個體化藥物治療，多種抗腫瘤藥物應(yīng)用前已在病人中開展遺傳檢測以獲得預(yù)期的療效。如急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）的化療組合均包括6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤或硫唑嘌呤，這些藥物具有共同的消除通路是經(jīng)硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）代謝失活。TPMT發(fā)生基因突變使酶活性喪失的人群可產(chǎn)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)甚至導(dǎo)致死亡，唯有大幅降低藥物劑量方可避免毒性的同時獲得療效。美國St.Jude兒童醫(yī)院和梅奧診所等已將TPMT遺傳檢測列為對病人進(jìn)行ALL化療前的常規(guī)檢測，然后根據(jù)病人的基因背景調(diào)整劑量進(jìn)行個體化治療。

將基因檢測推向臨床應(yīng)用受到多個因素的制約，首要因素是病人和醫(yī)生的接受程度。如Phillips所定義，一種成功的基因檢測在預(yù)防藥物不良反應(yīng)方面需達(dá)到3個標(biāo)準(zhǔn)：必要性、實(shí)用性和可行性。要滿足這樣的醫(yī)療環(huán)境，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率、基因多態(tài)性的發(fā)生率、藥物的應(yīng)用程度都必須足夠高才能保證遺傳信息獲取能具有較大的醫(yī)療效果和社會效應(yīng)。如果藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率、基因多態(tài)性的發(fā)生率很低，只有當(dāng)藥物不良反應(yīng)的后果十分嚴(yán)重時基因檢測才顯得有必要?；驒z測的應(yīng)用首先需要多個研究建立起基因多態(tài)性和藥物不良反應(yīng)之間牢固的關(guān)系；其次檢測手段必須特異、準(zhǔn)確和敏感，檢測必須容易使用、可靠、且價錢相對便宜；最關(guān)鍵的是臨床醫(yī)生要能向病人解釋清楚檢測結(jié)果，并且根據(jù)檢測對用藥做出正確的調(diào)整。目前，這樣的臨床模式尚在建立之中。

基因檢測還有一個重要的方面是費(fèi)用-效果的相對比值。Danzon等研究了遺傳藥理學(xué)檢測對社會、消費(fèi)者（病人）和公司前景的影響，認(rèn)為當(dāng)非正常藥物反應(yīng)者／總?cè)藬?shù)＞檢測費(fèi)用／藥物價格時，這樣的基因檢測對消費(fèi)者而言是有價值的，因?yàn)榉钦Ｋ幬锓磻?yīng)者必然只是總?cè)藬?shù)的一個部分，這就要求檢測費(fèi)用相對藥物價格必須相對低廉才能為病人所接受。所以在價格昂貴且服藥毒性作用最大的抗腫瘤藥、免疫抑制藥、抗凝藥等醫(yī)療花費(fèi)大，且藥物作用危及生命的領(lǐng)域必將是遺傳藥理學(xué)檢測最先涉及的領(lǐng)域。對公司而言，基因檢測如果能使病人從總體來說凈儲蓄增加，或藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面受益；也就是說，當(dāng)避免治療無反應(yīng)者的費(fèi)用加上規(guī)避藥物毒性作用風(fēng)險帶來的總收益大于給所有病人進(jìn)行基因檢測的總花費(fèi)時，公司就會積極推進(jìn)這樣的基因檢測。從藥物不良反應(yīng)對公共衛(wèi)生事業(yè)和國民經(jīng)濟(jì)帶來的影響總體來看，即使發(fā)達(dá)如美國這樣的國家，藥物不良反應(yīng)致死和致殘給美國造成的總費(fèi)用高達(dá)每年760億美元，給國家造成了巨大的負(fù)擔(dān)。任何可能減輕這一負(fù)擔(dān)的舉措都毫無疑問值得嚴(yán)肅考慮和對待，并且在任何可能的法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)允許下盡早進(jìn)入臨床應(yīng)用，遺傳藥理學(xué)工作者將直面該領(lǐng)域科學(xué)、人文和法規(guī)等方面的多重挑戰(zhàn)，為減輕藥物不良反應(yīng)給病人、公共衛(wèi)生事業(yè)和國民經(jīng)濟(jì)帶來的負(fù)擔(dān)而努力。

（張　偉　賀毅憬）

參 考 文 獻(xiàn)

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