如上所述，通常我們提到的藥物相關(guān)基因分別編碼：藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、離子通道和受體等。這些基因的多態(tài)性決定了藥物最終會產(chǎn)生個體差異，如下以藥物在體內(nèi)代謝的過程來分析藥物相關(guān)基因多態(tài)性對藥物療效的作用。

（一）藥物在體內(nèi)發(fā)生藥效作用的過程

藥物在體內(nèi)發(fā)生藥效的過程涉及“藥動學(xué)”和“藥效學(xué)”兩個學(xué)科。藥動學(xué)是研究藥物或代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及到達(dá)靶位點(diǎn)的過程，包括藥物的吸收、分布、代謝及排泄。而藥效學(xué)則是研究藥物到達(dá)作用點(diǎn)后發(fā)揮其治療作用或副作用的過程，包括藥物作用的靶基因及其表達(dá)的蛋白質(zhì)（酶或細(xì)胞膜受體）、信號傳導(dǎo)途徑等。

（二）藥物作用的個體差異是上述兩個過程綜合作用的結(jié)果

藥物進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮作用至被清除是一個復(fù)雜的過程，在這一過程中，會涉及許多與藥物作用相關(guān)的基因。其中，藥物代謝酶及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的多態(tài)性影響藥動學(xué)過程，而藥物靶目標(biāo)及疾病相關(guān)途徑的多態(tài)性則影響藥物的藥效學(xué)過程。個體對藥物反應(yīng)的最終差異可視為這兩個過程結(jié)合的產(chǎn)物，也就由此產(chǎn)生了藥物作用的個體差異。所以需要根據(jù)個人基因的不同，采取個體化的用藥方式。

1．藥動學(xué)過程 藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)過程包括吸收、分布、代謝和排泄過程。在該過程中涉及的代謝酶或者轉(zhuǎn)運(yùn)體的多態(tài)性，就會影響藥物在體內(nèi)最終的作用效果。

（1）藥物代謝酶的基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)：藥物代謝過程也就是生物轉(zhuǎn)化過程，該過程可分為Ⅱ相，在這Ⅱ相過程中對應(yīng)的藥物代謝酶，見表3-2。

表3-2　藥物在代謝過程中對應(yīng)的藥物代謝酶

在第Ⅰ相過程中需有藥物代謝酶的催化，其中最主要的代謝酶是細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系。目前已發(fā)現(xiàn)至少有53個CYP基因和24個假基因，其中有顯著意義的遺傳多態(tài)性的酶有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2、CYP2E。當(dāng)藥物在體內(nèi)被某種CYP450氧化代謝時，CYP450基因多態(tài)性會導(dǎo)致臨床上個體表型的差異，強(qiáng)代謝者對相應(yīng)藥物治療可能出現(xiàn)抵抗性，而弱代謝者則可能因?yàn)檫^高的血藥濃度而出現(xiàn)中毒。笫Ⅱ相為極性基團(tuán)與受體內(nèi)源性成分結(jié)合，生成極性強(qiáng)、水溶性好、藥理惰性的化合物。這些藥物代謝酶的基因差異影響酶的作用時，就會影響藥物的療效和不良反應(yīng)。例如，抗高血壓藥異喹胍，由于基因變異會導(dǎo)致慢代謝，在英國一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，使用異喹胍治療高血壓時引起一例死亡，其后發(fā)現(xiàn)這個病人對這種藥物幾乎不能代謝；β2受體阻滯藥普萘洛爾，不同個體的血藥濃度最多可相差20倍。

Ⅰ相代謝酶系（CYP450酶系）：藥物代謝過程中主要的CYP450酶有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A1、CYP2A1、CYP2C9、CYP2E1等。

A．CYP3A4：是代謝藥物最多的一種代謝酶，它代謝目前市場上55%的常用藥物，如乙酰氨基酚、卡馬西平、洛伐他汀、硝苯地平、長春堿等?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)CYP3A4的變異體近20種，不過能導(dǎo)致個體對藥物反應(yīng)改變的不多。（表3-3）為由CYP3A4代謝的主要常用藥物。

表3-3　CYP3A4代謝的常用藥物

大多數(shù)臨床口服藥物在體內(nèi)需經(jīng)CYP3A4的代謝轉(zhuǎn)化，而許多常用藥物又是CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑或抑制劑。如地塞米松、利福平及卡馬西平等是CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，當(dāng)它們與經(jīng)CYP3A4代謝的藥物合用時，能大大增加后者的代謝速率。相反，酮康唑、咪康唑、紅霉素、硝苯地平等是其重要的抑制劑，當(dāng)它們與經(jīng)CYP3A4代謝的藥物合并用藥時，能減少后者的代謝速率。需要說明的是酶誘導(dǎo)促使藥物代謝增加，但并不一定導(dǎo)致藥物作用下降，作用維持時間降低。因?yàn)橛行┧幬锏拇x產(chǎn)物與原藥的藥理活性是相同的，也有些藥物其代謝產(chǎn)物活性甚至大于原藥的藥理活性。這種情況下，酶促作用反而加強(qiáng)藥物療效。

CYP3A4存在多種誘導(dǎo)機(jī)制和抑制機(jī)制，CYP3A4的誘導(dǎo)劑與抑制劑，見表3-4。

表3-4　人體內(nèi)CYP3A4的主要誘導(dǎo)劑與抑制劑

B．CYP2D6：它是代謝藥物種數(shù)僅次于CYP3A4的代謝酶，是細(xì)胞色素藥物代謝酶中較為重要的一種，由497個氨基酸組成。除參與代謝一些內(nèi)源性物質(zhì)某些環(huán)境中毒性化合物外，主要是參與多種重要藥物的代謝，包括多種抗心律失常藥、β1受體阻滯藥、抗高血壓藥及三環(huán)類抗抑郁藥等。CYP2D6參與代謝的藥物占總P450代謝藥物的30%。研究還發(fā)現(xiàn)CYP2D6對藥物的代謝呈現(xiàn)明顯的個體和種族差異。CYP2D6在人群中可分為弱代謝型（poor metabolism，PM）、中間代謝型（intermediate metabolism，IM）、強(qiáng)代謝型（extensive metabolism，EM）和極快代謝型（ultraextensive metabolism，UEM）四種表型。PM的發(fā)生是由于基因突變造成表達(dá)產(chǎn)物酶分子的改變，從而產(chǎn)生代謝缺陷，如CYP2D6＊5。IM者應(yīng)屬于快代謝者中較慢的一部分，但又與慢代謝者差別很大，產(chǎn)生的原因是基因的突變導(dǎo)致酶的活性微略降低，如CYP2D6B（CYP2D6＊10A）、CYP2D6J（CYP2D6＊10B）。EM是正常人群的代謝表型，是純合子正常等位基因產(chǎn)生的正常酶表達(dá)，但部分雜合子因?yàn)閾碛幸环菡５任换?，酶蛋白仍表達(dá)，也常表現(xiàn)為EM，如CYP2D6＊1／＊2的代謝能力較＊1／＊1野生型無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。UEM則是由于出現(xiàn)CYP2D6L（CYP2D6＊2）?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)CYP2D6的變異體已超過80種。其中15種單核苷酸多態(tài)性可導(dǎo)致無功能的產(chǎn)物，8種引起移碼突變，2種引起剪接缺陷，5種錯義突變造成翻譯提早終止或活性位點(diǎn)改變；但也有相反的，可引起酶活力增加。影響CYP2D6活性的因素有多種，飲食可能也是影響CYP2D6的重要因素。但年齡并不影響CYP2D6的活性。懷孕可以誘導(dǎo)CYP2D6，使酶活性升高，孕期使用由CYP2D6代謝的藥物時會發(fā)生藥物代謝和療效改變的現(xiàn)象，要注意用藥劑量的調(diào)整。經(jīng)CYP2D6代謝的常用藥物（表3-5）。

表3-5　CYP2D6代謝的常用藥物

CYP2D6的底物均為其競爭性抑制劑，另外，有研究報道的較強(qiáng)抑制劑有20余種（表3-6）。這些藥物可抑制CYP2D6的活性，使藥物代謝消除減慢，血藥濃度升高，不良反應(yīng)發(fā)生率升高，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

表3-6　人體內(nèi)CYP2D6的主要抑制藥

C．CYP2C19：它位于第10號染色體q24．1～q24．3區(qū)帶上，編碼490個氨基酸，具有9個外顯子，主要存在于肝臟微粒體內(nèi)?，F(xiàn)已證實(shí)CYP2C19為代謝S-美芬妥英的氧化酶，也稱S-美芬妥英4’-羥化酶。根據(jù)該酶的活性大小，人群有強(qiáng)代謝者（EM）和弱代謝者（PM）之分。S-美芬妥英羥化代謝多態(tài)性不僅存在個體差異，而且存在種群差異。即不同種群之間，PM的發(fā)生率存在顯著差異。白種人群中PM的發(fā)生率為3%～5%，而東方人中PM的發(fā)生率高達(dá)13%～23%。中國人的總PM發(fā)生率為14．32%。編碼正常酶活性的基因是CYP2C19＊1。目前發(fā)現(xiàn)CYP2C19至少存在14種突變基因，18種等位基因。中國人中CYP2C19PM表型幾乎均為CYP2C19＊2和CYP2C19＊3，罕見突變基因僅發(fā)現(xiàn)CYP2C19＊5。不同民族的CYP2C19酶活性差異相關(guān)，成為它們之間酶活性種族差異的遺傳基礎(chǔ)。影響CYP2C19活性的因素有多種，但CYP2C19基因?qū)YP2C19酶活性的影響起著決定性的作用，在不同的基因型個體中，酶含量也不相同，表現(xiàn)出正?；蚣兒献樱菊；蚺c突變基因雜合子＞突變基因純合子。酶活性的改變會發(fā)生藥物代謝和療效改變的現(xiàn)象，要注意用藥劑量的調(diào)整。

CYP2C19底物主要有胺碘酮、卡立普多、西洛他唑、西酞普蘭、氯巴占、去氧孕烯、依他普侖、美芬妥英、奧美拉唑、雷貝拉唑、華法林、甲苯磺丁脲、苯妥英、地西泮、甲琥胺、氯胍、普萘洛爾、阿米替林、丙米嗪、尼魯米特、黃體酮等。其中美芬妥英、奧美拉唑、氯胍主要經(jīng)CYP2C19氧化，可以作為探藥。CYP2C19的主要誘導(dǎo)劑有氨魯米特、卡馬西平、利福平、炔諾酮、苯妥英等。CYP2C19的主要抑制劑有：地拉韋啶、氟康唑、氟伏沙明、吉非貝齊、異煙肼等。

CYP2C19基因突變不僅影響CYP2C19酶活性，也影響CYP2C19的抑制和誘導(dǎo)。在EM純合子中，利福平對CYP2C19的誘導(dǎo)作用比EM雜合子的誘導(dǎo)作用強(qiáng)。此外，CYP2C19底物也是它本身酶活性的抑制劑，如奧美拉唑可強(qiáng)烈抑制嗎氯貝胺的消除。

D．CYP2C9：它的基因位于染色體10q 24．2上，全長約為55kb，有9個外顯子，8個內(nèi)含子，表達(dá)于肝臟，負(fù)責(zé)10%～20%的藥物代謝。

CYP2C9是一組具有高度遺傳多態(tài)性的Ⅰ相氧化酶，其等位基因的分布具有顯著的種族地域差異。CYP2C9基因的啟動子和編碼區(qū)存在著高度多態(tài)性，比較常見的突變是CYP2C9＊2和CYP2C9＊3，尤以白種人多見，這也是研究較為透徹的兩類變異。

CYP2C9代謝的常用藥物（表3-7）。

表3-7　CYP2C9代謝的常用藥物

其中很多藥物（特別是苯妥英、華法林和甲苯磺丁脲）具有很窄的治療指數(shù)，所以酶活性成為確定上述藥物在個體中的治療效應(yīng)和不良反應(yīng)的重要決定因素。

甲苯磺丁脲是目前最常用的CYP2C9的探藥之一，用于檢測人體內(nèi)的CYP2C9酶活性。對CYP2C9慢代謝者甲苯磺丁脲的用量應(yīng)當(dāng)降低60%。CYP2C9的三個主要等位基因突變體，CYP2C9＊1、CYP2C9＊2和CYP2C9＊3對甲苯磺丁脲代謝確實(shí)存在差異，其中CYP2C9＊3與前兩者相比對甲苯磺丁脲的羥化活性較低。

CYP2C9的主要誘導(dǎo)劑有：苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、司可巴比妥、卡馬西平、乙醇、利福平等。CYP2C9的主要抑制劑有：胺碘酮、雙羥基香豆素、氯霉素、西咪替丁、氟康唑、氟伐他汀、咪康唑、保泰松、磺吡酮、甲磺胺嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲基異唑、磺胺苯吡唑、甲氧芐啶、扎魯司特、氯霉素、異煙肼、氟西汀、諾氟西汀、丙戊酸鈉等。

此外，該酶系還有CYP1A1、CYP2A1、CYP2E1等多種CYP代謝酶。藥物在體內(nèi)的代謝過程是多個代謝酶綜合作用的結(jié)果，分析主要代謝酶的多態(tài)性有助于解釋藥物代謝的個體差異。除CYP450酶系外，Ⅱ相酶系對藥物代謝也起著非常重要的作用。

Ⅱ相代謝酶系：影響藥物代謝的Ⅱ相代謝酶主要有：硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）、N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）等。

A．硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine S-methyltransferase，TPMT）：它在硫嘌呤類藥物（如6-MP、AZA）的代謝過程中起關(guān)鍵作用。硫嘌呤類藥物的療效和毒性均與病人體內(nèi)的TPMT活性有關(guān)。TPMT活性高的病人長期服用這類藥會產(chǎn)生耐受性而且復(fù)發(fā)率很高，TPMT活性低的病人服用常規(guī)劑量的硫嘌呤類藥物后會發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制和肝損害等。因此TPMT的遺傳多態(tài)性對指導(dǎo)臨床用藥具有重要意義。

TPMT的活性缺乏屬于常染色體隱性遺傳。TPMT的基因型分為野生型、雜合子和突變純合子，相應(yīng)的表現(xiàn)型為正常活性、中度活性、低活性或無活性。研究結(jié)果已顯示，TPMT基因型和表型有很高的相關(guān)性。決定酶的高活性的等位基因TPMT＊1為野生型等位基因，中度活性的為雜合子，低酶活性的為突變基因的純合子。迄今為止已發(fā)現(xiàn)20種基因突變可引起TPMT酶活性的降低，這些基因分別被命名為TPMT＊2～TPMT＊18。對不同人種進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，TPMT＊2、TPMT＊3A、TPMT＊3B和TPMT＊3C這4種突變類型最為常見。TPMT＊2、TPMT＊3A、TPMT＊3C可以代表人群中80%～95%的基因突變類型，檢測這三種突變可以預(yù)測TPMT的表型，從而發(fā)現(xiàn)活性低下或缺失的個體，以降低此類藥物的劑量減小毒性反應(yīng)。

TPMT＊3C可能是中國漢族人最主要甚至是唯一的TPMT基因突變類型，突變頻率為1．33%。美國白種人和黑種人總的突變頻率分別為3．7%和4．6%，日本人0．8%。

B．N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶（NATs）：有NAT1和NAT2。NAT1的底物有對氨基苯甲酸和對氨基水楊酸等，其多態(tài)性形態(tài)至少有17種；NAT2的底物有異煙肼、普魯卡因胺、肼屈嗪、磺胺類等，其多態(tài)性可導(dǎo)致2種代謝方式，即快乙酰化型和慢乙?；?。

例如抗結(jié)核藥異煙肼在體內(nèi)必須先在N-乙?；D(zhuǎn)移酶的作用下經(jīng)乙酶化而失去活性后才能排泄。失活快型的肝細(xì)胞內(nèi)有N-乙?；D(zhuǎn)移酶，能將異煙肼迅速乙?；⑴懦鲶w外，異煙肼半衰期短，45～110min。失活慢型的肝細(xì)胞內(nèi)缺乏N-乙?；D(zhuǎn)移酶，口服異煙肼后半衰期可長達(dá)4．5h。失活慢型反復(fù)給予異煙肼后容易引起蓄積中毒，發(fā)生周圍神經(jīng)炎。系譜調(diào)查結(jié)果證明異煙肼失活緩慢屬于常染色體隱性遺傳，白種人與黑種人中約60%屬于此型，黃種人中只占10%～20%。中國臺灣省、香港地區(qū)居民以及新加坡的華裔中占22%左右。

（2）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)基因的多態(tài)性與藥物效應(yīng)：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在決定藥物吸收、分布和藥物排泄中起著重要的作用。影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)功能的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白數(shù)目還不清楚，目前研究最多的仍舊是多藥耐藥基因（MDR-1），多耐藥基因位于第7號染色體，編碼相對分子質(zhì)量為170×103的膜糖蛋白（P-glucoprotein，P-gp）。P-gp作用類似一個泵，由ATP提供能量，可將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出細(xì)胞外，其生理作用是保護(hù)細(xì)胞免受毒物及代謝產(chǎn)物損害；在腫瘤細(xì)胞，則造成對多種結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制不同抗癌藥的耐受。MDR-1基因的多態(tài)性決定了不同個體的P-gp具有不同的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，所以用藥后，將出現(xiàn)個體用藥差異。

目前在MDR-1基因至少鑒定出28個單核苷酸多態(tài)性，其中7個位于內(nèi)含子上，有11個造成氨基酸改變，其余為靜止突變。26位外顯子C3435T靜止突變雖然未改變氨基酸序列，但可能與其他位點(diǎn)多態(tài)性連鎖，而影響氨基酸殘基位置或其他增強(qiáng)子促進(jìn)子基因組序列以及影響與mRNA修飾有關(guān)的功能等。TT型一般對腫瘤的易感性較高，而CC型往往預(yù)后較差。如果同時對多個位點(diǎn)的多態(tài)性以及與其他有關(guān)基因一起進(jìn)行分析，結(jié)果會更有意義。

P-gp可識別和轉(zhuǎn)運(yùn)在結(jié)構(gòu)、化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)特性等方面均不同的廣泛化合物。它的作用底物不僅包括抗癌藥如長春新堿、蒽環(huán)類物質(zhì)、表鬼臼毒素和紫杉醇，而且還包括其他許多種類不同的藥物如：強(qiáng)心苷（如地高辛）、免疫抑制藥（如環(huán)孢素A）、糖皮質(zhì)激素等。

據(jù)研究報道，MDR-1基因的第26個外顯子的多態(tài)性（C3435T）與MDR-1的表達(dá)水平顯著相關(guān)，MDR-1純合體的表達(dá)率最低，純合子的病人在口服地高辛后，細(xì)胞內(nèi)的地高辛濃度上升4倍或更高。

轉(zhuǎn)運(yùn)體的多態(tài)性會嚴(yán)重影響藥物的分布，但轉(zhuǎn)運(yùn)體多態(tài)性只是影響藥物療效的因素之一，而且藥物代謝（藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體）并不是決定藥物療效的主要因素。臨床上我們經(jīng)常會遇到這種現(xiàn)象，兩個診斷相同的病人，給予同一藥物治療，血藥濃度相近，但療效卻相差甚遠(yuǎn)。最近的研究表明，人群中由于與藥效相關(guān)的基因突變產(chǎn)生的個體藥物反應(yīng)性差異與由藥動學(xué)因素產(chǎn)生的這種差異相比，更為廣泛、常見和顯著。因此，當(dāng)對藥物療效進(jìn)行預(yù)測研究時還應(yīng)強(qiáng)調(diào)藥效動力學(xué)和候選基因的影響。

2．藥效學(xué)過程 藥效學(xué)過程中，受體起著重要的作用，大多數(shù)藥物在體內(nèi)需與特異受體相結(jié)合才能發(fā)揮作用。如β腎上腺素受體、胰島素受體、血清素激活受體、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）和HMG輔酶A還原酶等。大多數(shù)藥物的受體具有多態(tài)性，因而對特定藥物的敏感性不同。當(dāng)藥物的血漿濃度及其代謝產(chǎn)物的個體差異極小時，藥物受體的多態(tài)性在藥物最終效應(yīng)差異中的作用就顯得更重要。藥物受體遺傳基因的多態(tài)性與藥物的作用密切相關(guān)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)25種以上藥物受體蛋白遺傳變異型能影響藥物效應(yīng)。

（1）藥物受體基因的多態(tài)性與藥物效應(yīng)：最重要的藥物受體是G蛋白偶聯(lián)受體，它的種類很多。這類受體結(jié)構(gòu)大體上相似，其中β2腎上腺素受體是其中研究較多的一類，人β2腎上腺素受體由ADRB2基因編碼，該基因定位于5q31～q32，長度為1．2kb，基因結(jié)構(gòu)中無內(nèi)含子，共表達(dá)413個氨基酸，ADRB2基因存在13個SNP，其中3個SNP多態(tài)性影響β2受體功能：Arg16Gly、Gln27Glu、Thr164Ile。Arg16Gly是ADRB2基因的第46位堿基點(diǎn)突變A→G導(dǎo)致受體蛋白第16位氨基酸發(fā)生Arg→Gly。具有16Gly多態(tài)性的哮喘病人，比具有16Arg的病人對支氣管擴(kuò)張藥沙丁胺醇介導(dǎo)的受體下調(diào)脫敏感增加。與純合的16Gly相比，純合的16Arg和雜合的16Arg對沙丁胺醇的反應(yīng)分別高5倍和2倍。Arg16Gly在人群中發(fā)生率較高，Gly16純合子可以達(dá)57．3%。

Gln27Glu是ADRB2基因在第79位堿基的C→G，引起β2受體蛋白第27位氨基酸由Gln→Glu。這一多態(tài)性在人群中也很普遍，Glu純合子可達(dá)28%。與Arg16Gly相比，Gln27Glu的功能改變剛好相反，Glu27突變型受體阻止β2受體表達(dá)下調(diào)。Glu27受體能減弱支氣管收縮因素對支氣管的影響，例如，具有Glu27受體的哮喘病人對甲基膽堿所誘發(fā)的支氣管收縮作用減弱，同樣對β2受體激動藥（如異丙腎上腺素）具有較低的血管反應(yīng)性。

β2受體基因的第三種突變是由于491C→T，導(dǎo)致受體蛋白第164位氨基酸由Thr→Ile。該突變在人群中的發(fā)生率較低，突變等位基因的頻率大約為2．5%，人群中罕見突變的純合子。Thr164Ile不影響激動劑所致的受體下調(diào)，但它使β2受體與一些激動藥的親和性下降，也影響受體與腺苷酸環(huán)化酶的偶合。

遺傳背景不同的種族對β受體阻滯藥或激動藥的敏感性可存在明顯差異，如東方人對β1和β2受體阻滯藥普萘洛爾的敏感性遠(yuǎn)較西方白種人高，然而這種差異長久以來只能部分地從藥動學(xué)差異如藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性得到解釋。后來發(fā)現(xiàn)Arg16Gly和Gln27Glu在人群中的發(fā)生率有種族差異。例如，中國人Gly16純合子的發(fā)生率低于美國白種人和黑種人，同時中國人中Glu27純合子稀少?？紤]到Gly16和Glu27對β2受體調(diào)節(jié)的影響，受體遺傳多態(tài)性也有助于綜合分析普萘洛爾等藥物效應(yīng)的種族差異。

（2）藥物受體反應(yīng)性的遺傳多態(tài)性與藥物效應(yīng)：藥物受體按照藥理學(xué)分為兩類受體：一類是作用部位在細(xì)胞核內(nèi)的受體，另一類是嵌入細(xì)胞表面且橫跨細(xì)胞膜的受體。細(xì)胞表面受體因能與生物胺類、蛋白質(zhì)和多肽激素、內(nèi)分泌物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)和環(huán)境化學(xué)物質(zhì)結(jié)合，從而可介導(dǎo)絕大多數(shù)藥物和內(nèi)源性第一信使的作用；而核受體則與相對較少的但很重要的第一信使相互作用。細(xì)胞表面受體按其跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制可分為3類：第一是離子通道和例子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；第二是涉及第二信使的通過酶級聯(lián)對第一信使應(yīng)答的受體；第三是依賴整合酶活性而起作用的受體。

①胰島素受體：胰島素受體是一種細(xì)胞表面糖蛋白。其對靶細(xì)胞的生物活性都是通過一種蛋白質(zhì)-胰島素受體介導(dǎo)的。2型糖尿病受遺傳因素和環(huán)境因素影響的關(guān)系更密切，其發(fā)病機(jī)制與胰島素分泌功能異常和靶器官的胰島素抵抗有關(guān)。臨床研究表明，對2型糖尿病的治療存在顯著的個體差異。1985年人類胰島素受體cDNA首次被成功克隆，至今已報道了約170余種基因異常突變形式，大致分為以下幾類。

突變使胰島素受體（INSR）表達(dá)水平低下：如Asn15Lys、His209Arg、Leu233Pro和Phe382Val等。

INSR的結(jié)構(gòu)基因改變：其突變多發(fā)生在編碼區(qū)，不但使受體的結(jié)構(gòu)不完整，還可使受體表達(dá)數(shù)目減少，嚴(yán)重影響受體與INS的親和力。當(dāng)突變發(fā)生于TK區(qū)域時，則會導(dǎo)致INS抵抗。

突變加速受體的降解：正常組織細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的酸性環(huán)境（pH 5．5）可促進(jìn)INS與其受體解離，而某些胰島素受體基因突變可破壞此酸性條件，使INS不易從受體上解離而抑制受體再循環(huán)，同時受體-配體復(fù)合物引發(fā)吞飲作用使INSR降解，造成INS嚴(yán)重抵抗。

磺脲類的作用靶點(diǎn)是胰島B細(xì)胞ATP敏感性鉀通道，該通道由內(nèi)層4個整流鉀通道（Kir6．2）和外層4個磺脲類受體1（SUR1）組成。黃脲類藥物主要與SUR1結(jié)合，通過關(guān)閉鉀通道刺激胰島素釋放。SUR1由17個跨膜螺旋組成，至少有兩個不同的藥物結(jié)合位點(diǎn)，分別為在胞內(nèi)側(cè)連接跨膜螺旋25和跨膜螺旋26的肽段（也稱B位點(diǎn)），且還連接跨膜螺旋-15和跨膜螺旋-16的肽段（也稱A位點(diǎn)）。不同的藥物作用位點(diǎn)也不同：甲苯磺丁脲、那格列奈作用于A位點(diǎn)，瑞格列奈作用于B位點(diǎn)，格列本脲、格列美脲共同作用于A、B位點(diǎn)。S1237Y突變位于A位點(diǎn)，該突變使得甲苯磺丁脲和那格列奈與SUR1的結(jié)合力幾乎喪失，同時格列本脲的結(jié)合力也被削弱；而瑞格列奈的作用位點(diǎn)為B位點(diǎn)，所以少受影響。S1369A突變對磺脲類藥物也比較敏感。還有一種核苷酸突變gag／aag引起蛋白質(zhì)變化E23K，使得鉀通道功能輕度改變，增加磺脲類藥物繼發(fā)治療失效的風(fēng)險。

②阿片受體：阿片受體也是G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員之一，阿片受體主要有3種類型：μ受體、δ受體和κ受體。阿片受體與痛覺形成和傳導(dǎo)、鎮(zhèn)靜催眠、精神活動、循環(huán)及嘔吐等多種生理功能和反應(yīng)有關(guān)。同時阿片類藥物可也是臨床上十分重要的鎮(zhèn)痛藥，并有成癮性的問題。不同人群對疼痛的刺激和阿片類藥物的反應(yīng)存在顯著的個體差異，阿片受體的遺傳多態(tài)性對了解阿片類藥物的臨床效應(yīng)和解決阿片類藥物及毒品的成癮問題均有重要的價值。

嗎啡等臨床重要的阿片類鎮(zhèn)痛藥主要由μ受體介導(dǎo)其藥理效應(yīng)，因此μ受體遺傳多態(tài)性受到了相對較多的關(guān)注。目前μ受體上發(fā)現(xiàn)有2個位點(diǎn)可發(fā)生導(dǎo)致氨基酸改變的突變，這兩個突變均在第1外顯子上，一個為Ala6Val，另一個為Asp40Asn。Asp40Asn不改變μ受體對大多數(shù)阿片肽和阿片類生物堿的親和力；但Asn40與β內(nèi)啡肽的親和性可較Asp40受體大3倍，與此相對應(yīng)，β內(nèi)啡肽對Asn40受體中的G蛋白偶聯(lián)鉀離子通道的激活強(qiáng)度也大3倍，所以Asp40Asn突變可能因?yàn)楦淖兪荏w的結(jié)合特性和影響信號傳導(dǎo)而具有一定的生理、病理和治療意義。

在許多情況下，臨床上藥物使用的最佳劑量受個體對這些藥物反應(yīng)的限制，這些藥物反應(yīng)包括藥效和不良反應(yīng)，不同個體對藥物反應(yīng)的差異明顯。許多非遺傳因素可以導(dǎo)致藥物反應(yīng)的個體差異，如腎、肺、心血管及肝臟等器官的功能狀態(tài)，病人的年齡和性別，藥物間的相互作用，環(huán)境和營養(yǎng)因素，疾病的發(fā)生機(jī)制及其嚴(yán)重程度等。除這些因素外，越來越多的證據(jù)表明眾多遺傳因素也起著重要的作用。多因素間的相互作用可以造成藥效出現(xiàn)個體差異。如華法林治療血栓栓塞出現(xiàn)的個體差異就包括非遺傳因素和遺傳因素。

已知的非遺傳因素如下。

藥物的相互作用：別嘌醇、荷包牡丹堿（痛可寧）、利福平等藥物能夠抑制CYP酶的活性；考來烯胺、硫糖鋁與非甾體消炎藥，雄激素、磺胺甲基異唑等相互作用，能夠抑制消化道吸收，與清蛋白結(jié)合，提高血中游離華法林的濃度。

飲食：提高食物中維生素K的攝入量，會降低華法林的療效。

飲酒：慢性乙醇攝入時能夠促進(jìn)肝臟的代謝，降低華法林療效。

③肝腎功能不全：肝腎功能不全導(dǎo)致代謝清除率降低，華法林效果增強(qiáng)。

已知的遺傳因素如下。

清蛋白：清蛋白的變異，導(dǎo)致其與華法林親和力下降。

醛酸糖蛋白：醛酸糖蛋白的變異，導(dǎo)致其與華法林親和力下降。

CYP2C9：CYP2C9多種等位基因變異使華法林代謝減少，效果增強(qiáng)，在CYP2C9＊3的純合子和雜合子中，S-華法林口服清除率分別下降了90%和66%。

CYP2C19：CYP2C19能夠代謝華法林，但其多態(tài)性對華法林代謝的影響不夠明確。

需要綜合考慮這些因素，能輔助臨床人員在預(yù)測某一特定藥物時，根據(jù)病人屬于何種反應(yīng)人群，為其選擇療效最佳的藥物和最佳藥劑。通過對病人的基因檢測，再開出“基因合適”的藥方，即“基因處方”。這種最恰當(dāng)?shù)乃幏?，可使病人得到最佳的治療效果，達(dá)到真正“用藥個體化”的目的，增加藥物的有效性和安全性，減少不良反應(yīng)，改善公眾健康，實(shí)現(xiàn)個體化、可預(yù)測及可預(yù)防的醫(yī)療。