1型糖尿病是遺傳、環(huán)境和自體免疫因素相互作用，使產(chǎn)生胰島素的B細胞遭致選擇性破壞而發(fā)生的。

一、遺傳因素

雖然與本病有關(guān)的所有基因，尚未完全了解，但已知有一個位于8號染色體上胰島素啟動區(qū)內(nèi)，另一則與6號染色體短臂上HLA區(qū)有關(guān)。人的白細胞抗原（HLA）基因無疑起到明顯作用。未受染同胞手足中，如只有一個人的白細胞抗原（HLA）基因相同，發(fā)病風險約5%；如人的白細胞抗原（HLA）都不相同，則發(fā)病風險<1%。特異性HLA單倍型是與1型糖尿病連鎖，90%～95%表達DR3／DR4Ⅱ類HLA分子，而一般群體中為50%～60%；表達兩個等位基因的60%，比一般群體高出10倍以上。另一Ⅱ類等位基因HLA-DR2，與本病為負相關(guān)性。特異性Ⅱ類DQ單倍型（如DQ8和DQ2）與白人易感性關(guān)系更為強烈。易感性與為Ⅱ類HLA分子DQB鏈編碼的等位基因多態(tài)性相關(guān)。57號位上天冬氨酸對此病有防護作用，如為中性氯酸所取代，則發(fā)病率大為增加。其他多態(tài)件如DQα-鏈52號位上精氨酸取代，亦可使風險增加。但是與HLA相關(guān)的本病易感性，可能不是任何單一Ⅱ類HLA基因所能決定的，遺傳異質(zhì)性是顯而易見的。本病與特異性Ⅱ類HLA基因的聯(lián)系，說明自體免疫過程中涉及CD4+T細胞．因為把抗原肽向CD4+T細胞呈送和胸腺中CD4+T細胞所有組分的選擇，這些分子都是至關(guān)重要的。有人認為胰島素啟動區(qū)中糖尿病易感基因影響胸腺中胰島素基因表達，從而影響胸腺對胰島素反應性T細胞的選擇。

二、環(huán)境因素

雖然有人提出環(huán)境因素如膳食、毒素等為引發(fā)因素，但人們的注意力大多仍集中在病毒上。腮腺炎、柯薩奇病毒和先天性風疹等的流行，都與1型糖尿病的發(fā)生率增多有關(guān)。曾從一例死于糖尿病性酮癥癥酸中毒兒童的胰腺中，分離到柯薩奇病毒B4，將該病毒接種于小鼠，也能產(chǎn)生此病，從而完全符合Koch的要求。但病毒引起的急性漸進性感染，也許只是個別病例的情況。如果病因涉及病毒，更可能是由于病毒激起的自體免疫反應。有人認為如果一種病毒含有與B細胞蛋白相似的抗原表位（epi-tope），則感染該病就可能使自體耐受性（selftol-erance）消失，激起自體免疫。目前已發(fā)現(xiàn)柯薩奇病毒B組蛋白與B細胞谷氨酸脫羧酶間有順序同源性（sequence homology），而該酶為1型糖尿病的主要自體抗原。

三、自體免疫因素

新發(fā)1型糖尿病患者中，約80%皆有胰島細胞抗體?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種對B細胞組分具特異性的抗體，包括胰島素、谷氨酸脫羧酶異構(gòu)體（gAD65和gAD67）以及具有酪氨酸磷酸酶樣結(jié)構(gòu)域的分泌性顆粒蛋白ICA512等。認為1型糖尿病是一種慢性自體免疫病而有急性臨床表現(xiàn)的觀點，是由于人們發(fā)現(xiàn)在患者的無癥狀一級親屬中，約3%有作用于胰島抗原的抗體存在，這些人發(fā)生l型糖尿病的風險甚高，常在多年以后發(fā)生。如有作用于1種以上B細胞抗原（即胰島素、gAD65、ICA512）的自體抗體存在，則發(fā)生l型糖尿病的概率>50%，而沒有這種自體抗體的親屬，極少發(fā)生1型糖尿病。但是這些抗體似乎只是B細胞損傷的標志，而非其致傷的病因。B細胞通過凋亡和細胞毒性機制的破壞，可能是由于T細胞和巨噬細胞釋出的各種細胞因子或為T細胞直接作用所致。支持這種觀點的情況是：1型糖尿病可以通過骨髓細胞由糖尿病患者轉(zhuǎn)移給非糖尿病受體。而發(fā)病后不久死亡的病人，單核細胞浸潤只限于胰島［即“胰島炎”（insulitis）］，包括CD8+和CD4+T細胞、巨噬細胞和Β細胞。但是隨著病變的發(fā)展，胰島的B細胞完全消失，A細胞和胰多肽細胞等則仍完好，可見自體免疫性改變是高度特異性的。臨床診斷時，B細胞量仍保存5%～10%。

T細胞的關(guān)鍵作用，在同卵雙生的胰腺移植研究中亦已得到印證。有糖尿病的單卵雙生由其遺傳學情況相同但無糖尿病的同胞手足接受腎、胰移植，幾乎無需進行免疫抑制，但是胰島很快即有單核細胞選擇性入侵，主要是CD8+T細胞，糖尿病旋亦復發(fā)。也就是說，在最初發(fā)病幾十年后，免疫系統(tǒng)仍能選擇性破壞B細胞。有關(guān)T細胞的證據(jù)，也來自以免疫抑制劑進行的臨床試驗。像環(huán)孢霉素之類藥物，就能延緩或防止新近發(fā)生的糖尿病的進展，但免疫抑制劑仍需持續(xù)應用，以保持療效。支持T細胞主要作用的資料，還可從自動發(fā)生糖尿病的動物模型中得到。NOD小鼠約于生后4周發(fā)生胰島炎和胰島自體抗體，最終在12～24周齡時發(fā)生糖尿病。各種旨在消除T細胞的治療，可以防治糖尿病。最重要的是，把從急性發(fā)病的糖尿病小鼠分離到的T細胞，過繼轉(zhuǎn)移（adoptive transter）給免疫失活NOD小鼠，即可迅速發(fā)生糖尿病。轉(zhuǎn)移此病，一般都需有CD4+和CD8+T細胞，提示二者都是疾病表達所必需的。但由這些致糖尿病性T細胞識別的特異抗原，仍未明確。有資料提示谷氨酸脫羧酶和胰島素可能參與其事，因為NOD小鼠如生后早期即對谷氨酸脫羧酶或胰島素（或由這些分子產(chǎn)生的敗類）取得耐受性，就不會發(fā)生糖尿病。而糖尿病的慢性潛在性特性，也提示調(diào)節(jié)或保護性影響的存在。支持這項觀察的是：已從NOD小鼠胰島中，分離到能保護胰島免遭免疫襲擊的T細胞。以上情況提示：糖尿病的發(fā)生快慢和臨床表達，可能是由致糖尿病性保護性T細胞群的平衡調(diào)節(jié)的。