目前尚無(wú)統(tǒng)一的組織工程皮膚分類方法。Balasubramani和Pramod Kumar曾先后簡(jiǎn)單地將包括生物敷料和組織工程皮膚在內(nèi)的皮膚替代物（skin substitute）分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ類。本書從皮膚解剖的角度和人工皮膚發(fā)揮的主要替代作用來分類。

一、表皮替代物

表皮替代物也稱培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞膜片。1988年，美國(guó)Genzyme組織修復(fù)公司用Rheinwald和Green的KC培養(yǎng)技術(shù)，制備了源于患者皮膚活檢的自體角質(zhì)形成細(xì)胞膜片出售，名為Epicel。另一種源于患者毛囊外根鞘細(xì)胞的自體表皮等同物被命名為EpiDex，已成功治愈慢性小腿潰瘍，在歐洲已商品化，由瑞士Modex Therapeutiques生產(chǎn)，其優(yōu)勢(shì)在于獲得自體表皮細(xì)胞的創(chuàng)傷?。ㄍㄟ^拔毛獲得），不管患者年齡大小，外根鞘細(xì)胞的增生能力較好。

另外，培養(yǎng)的異體KC因其可及時(shí)應(yīng)用和供應(yīng)不受限制等優(yōu)點(diǎn)，已成功用于臨床治療燒傷和局部皮膚缺損，如慢性小腿潰瘍等。但關(guān)于移植培養(yǎng)異體KC的存活問題，目前學(xué)者們的意見分歧很大?，F(xiàn)在，一般認(rèn)為培養(yǎng)的異體KC是通過刺激淺創(chuàng)面殘余的或小創(chuàng)面邊緣的自體KC遷移和增生來促進(jìn)創(chuàng)面愈合的，為暫時(shí)性創(chuàng)面覆蓋物，最終將被自體KC所替代；異體KC膜片作為一種昂貴的生物敷料，其臨床應(yīng)用價(jià)值已不大。

為了克服KC膜片的脆弱性及移植前用分離酶處理造成的活力降低、基底膜蛋白成分丟失等缺陷，學(xué)者們用吸水敷料Hydro－Derm、透明質(zhì)酸膜、Ⅳ型膠原膜、牛Ⅰ型膠原膜等做基質(zhì)載體培養(yǎng)和轉(zhuǎn)移KC。該技術(shù)可移植生長(zhǎng)旺盛的KC，克服了傳統(tǒng)的KC移植缺陷并簡(jiǎn)化了操作過程。

為了改進(jìn)KC膜片的移植效果，人們還嘗試了KC膜片與去除表皮的尸體真皮或異體無(wú)細(xì)胞真皮基質(zhì)進(jìn)行復(fù)合移植，并取得了一定的成功。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，這種組合不是理想的永久性皮膚替代物。去表皮的異體真皮雖可立即應(yīng)用的優(yōu)點(diǎn)，但來源有限，還可能發(fā)生針對(duì)真皮同種移植物中上皮成分的免疫反應(yīng)，同時(shí)存在傳播感染（細(xì)菌及艾滋病、肝炎等病毒）的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

另一種技術(shù)是將培養(yǎng)的自體KC懸液?jiǎn)为?dú)或與纖維蛋白混合噴射到創(chuàng)面，如Cell－Spray產(chǎn)品。

二、真皮替代物

真皮層的有無(wú)和種類是影響組織工程皮膚愈合質(zhì)量和功能的重要因素之一，因此，組織工程真皮的研究一直是皮膚組織工程學(xué)的主要任務(wù)之一。目前，組織工程真皮替代物的主要類型有無(wú)細(xì)胞真皮基質(zhì)、膠原海綿膜、合成真皮基質(zhì)等。

（一）無(wú)細(xì)胞真皮基質(zhì)

也稱去表皮的死真皮，是全厚皮膚（多源于尸體）經(jīng)處理去除表皮和真皮細(xì)胞的真皮基質(zhì)，有正常的膠原及結(jié)構(gòu)，有完整的基底膜復(fù)合體，抗原性小，移植成功率高。最知名的產(chǎn)品為AlloDerm，由美國(guó)得克薩斯LifeCell公司生產(chǎn)。國(guó)內(nèi)有桀亞萊福生物技術(shù)有限責(zé)任公司生產(chǎn)的人脫細(xì)胞真皮和北京清源偉業(yè)生物組織工程科技有限公司生產(chǎn)的人脫細(xì)胞真皮組織膜片兩種產(chǎn)品。

（二）生物合成真皮替代物

1．Dermagraft－TC（Transcyte） 是把新生兒Fb培養(yǎng)在Biobrane合成敷料（為合成的雙層創(chuàng)面敷料，外層為硅橡膠膜，內(nèi)層為尼龍纖維網(wǎng)，網(wǎng)孔中充滿經(jīng)化學(xué)交聯(lián)的膠原）的尼龍網(wǎng)中，待Fb分泌足夠的膠原細(xì)胞外基質(zhì)和生長(zhǎng)因子后，凍干備用。臨床應(yīng)用表明，其效果優(yōu)于或等同于異體皮。1996年，已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床。Dermagraft－TC為不可降解性的合成復(fù)合膜，在人體燒傷創(chuàng)面中起暫時(shí)性創(chuàng)面覆蓋物的作用。

2．Dermagraft 是由新生兒Fb種植在可降解的聚乳酸纖維網(wǎng)上組成。已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床（圖1－2）。

圖1－2 Dermagraf產(chǎn)品

圖片來自http：／／www．Dermagraft．com

上述兩種產(chǎn)品由美國(guó)Advanced Tissue Sciences公司與英國(guó)Smith＆Nephew（施樂輝）公司共同開發(fā)，目前Transcyte屬于英國(guó)Simth＆Nephew公司，Dermagraft賣給了ABH公司（Advanced BioHealing，Inc．）。

3．無(wú)細(xì)胞膠原海綿

（1）Integra：Burke和Yannas等首創(chuàng)，以前稱為artificial skin，現(xiàn)由美國(guó)Integra Life Sciences公司制造。由戊二醛交聯(lián)牛Ⅰ型膠原與鯊魚6－硫酸軟骨素構(gòu)成“真皮”，“表皮”為硅橡膠薄膜。1996年已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床。Integra是異種來源的永久性真皮替代物。Lorenz等已成功用于治療大面積的三度燒傷。

（2）Pelanac：日本GUNZE公司開發(fā)的一種雙層人工真皮，由豬皮膚Ⅰ型膠原海綿內(nèi)層和硅橡膠外層組成，厚約3mm，孔徑62～110μm。

（3）韓國(guó)發(fā)明了一種由明膠和藻酸鹽經(jīng)化學(xué)交聯(lián)組成的可生物降解的人真皮替代物，交聯(lián)率高，吸水性能好、體外抗膠原酶消化時(shí)間達(dá)3d，并可緩釋攜帶的磺胺嘧啶銀或硫酸慶大霉素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其創(chuàng)面愈合效果相當(dāng)好。另一類似的產(chǎn)品由明膠和透明質(zhì)酸鈉經(jīng)化學(xué)交聯(lián)而成，尚無(wú)臨床應(yīng)用報(bào)道。

三、雙層活皮膚替代物

文獻(xiàn)中也稱復(fù)合皮膚移植物（composite grafts）、活皮膚等同物（living skin equivalent），具有含活細(xì)胞的表皮和真皮結(jié)構(gòu)，可以一次手術(shù)重建皮膚。

（一）膠原凝膠皮膚替代物

美國(guó)Organogenesis公司生產(chǎn)的Apligraf，以前稱為Graftskin，是體外培養(yǎng)的同種異體重組皮膚。由KC接種于含F(xiàn)b的Ⅰ型牛膠原上組成，KC和Fb來源于新生兒包皮并經(jīng)2～3代傳代培養(yǎng)。臨床上可有效治療各種頑固的慢性皮膚潰瘍。目前，已獲美國(guó)FDA的臨床許可。該產(chǎn)品曾一度轉(zhuǎn)讓給瑞士諾華公司（圖1－3）。

我們?cè)贏pligraf的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)，研制出了復(fù)方殼多糖組織工程皮膚替代物，具有良好的物理特性，可任意剪切、縫合，具有較強(qiáng)的抑菌能力，增強(qiáng)了抵抗創(chuàng)面膠原酶消化的功能。

（二）有細(xì)胞膠原海綿的皮膚替代物

圖1－3 Apligra產(chǎn)品

圖片來自http：／／www．Apligraf．com

由人KC取代Integra的硅膜并在膠原－糖胺聚糖基質(zhì)中植入人Fb組成。Boyce等已把這種體外重組的皮膚替代物成功移植到燒傷患者中。該皮膚替代物能以極好的皮膚完整性在小面積燒傷創(chuàng)面早期建立真表皮連接，并再生出結(jié)締組織，移植成功率約為42%。該體外重組皮膚具有可立即移植、不需隨后的皮膚移植、易于操作等優(yōu)點(diǎn)。除具有無(wú)細(xì)胞膠原海綿重組皮膚的缺點(diǎn)外，還有不能大量生產(chǎn)和需要大量細(xì)胞等缺點(diǎn)，且尚無(wú)商品化產(chǎn)品出售。

還有一類由殼多糖交聯(lián)的有細(xì)胞膠原海綿的皮膚替代物。Shahabeddin等的重組皮膚由兩部分組成：①真皮替代物由包皮Fb植入以殼多糖交聯(lián)，含Ⅰ型和Ⅲ型膠原及糖胺聚糖的多孔真皮基質(zhì)組成；②正常人KC種植在真皮替代物上重建出表皮。該重組皮膚在形態(tài)學(xué)上與正常皮膚相似，有彈性纖維網(wǎng)形成，是第一種可檢測(cè)到彈性纖維的組織工程皮膚，已被用于治療嚴(yán)重?zé)齻?、慢性潰瘍，并用于?xì)胞－細(xì)胞和細(xì)胞－基質(zhì)相互作用的基礎(chǔ)研究，以及替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)用作藥理測(cè)試模型。Augustin等在重組皮膚替代物中加入牛奶生物肽，發(fā)現(xiàn)能增厚表皮，促進(jìn)新的細(xì)胞外基質(zhì)合成，并可顯著地激活透明質(zhì)酸和硫酸化糖胺聚糖的合成。在歐洲，該皮膚替代物已被廣泛用于化妝品上市前的毒理測(cè)試。

（三）OrCel

美國(guó)Ortec公司生產(chǎn)，在雙層牛膠原基質(zhì)（上層為無(wú)孔的牛膠原凝膠，下層為交聯(lián)的牛膠原多孔海綿）的兩面分別接種KC和Fb而獲得。有修復(fù)隱性營(yíng)養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥患者手指等部位及屈側(cè)攣縮的并指畸形的報(bào)道。已獲FAD批準(zhǔn)。

（四）培養(yǎng)的皮膚替代物

培養(yǎng)的皮膚替代物（Cultured skin substitute，CSS）是美國(guó)辛辛那提大學(xué)Shriners醫(yī)院制造的以可降解牛膠原－糖胺聚糖海綿基質(zhì)為支架，接種從患者活檢皮膚培養(yǎng)來的自體KC和Fb的雙層皮膚替代物。日本也有類似的研究和應(yīng)用。

（五）EpiDerm－FT200

MatTek公司產(chǎn)品，大小約1cm×1cm，在歐洲已批準(zhǔn)用于化妝品、居家產(chǎn)品、藥物、石化產(chǎn)品的皮膚體外毒理學(xué)、刺激性測(cè)試。由含正常人真皮Fb的膠原基質(zhì)和有序排列的表皮構(gòu)成（包括基底層、棘層、顆粒層和角質(zhì)層結(jié)構(gòu)）。

四、其他組織工程皮膚

（一）激光皮膚

由意大利Fidia Advanced Biopolymers有限公司制造的一種薄而透明的100%酯化苯甲基透明質(zhì)酸膜，有激光打出的整齊排列微孔，便于細(xì)胞長(zhǎng)入、創(chuàng)面引流等，商品名HYAFF1。用于支持和培養(yǎng)KC，可保留基底膜蛋白質(zhì)，并減少準(zhǔn)備時(shí)間、完全消除培養(yǎng)角質(zhì)形成細(xì)胞膜片的收縮問題。激光打孔皮膚（LaserskinTM），是在HYAFF1上接種KC構(gòu)成。Hyalograft－3DTM由多孔酯化透明質(zhì)酸膜及其下的硅橡膠膜組成，在多孔酯化透明質(zhì)酸膜接種Fb構(gòu)成真皮替代物。兩者結(jié)合用于治療糖尿病性潰瘍，支持基底膜快速形成。Lam等先在HYAFF1的一面接種Fb，培養(yǎng)10d后翻轉(zhuǎn)，在另一面也接種Fb，亞融合時(shí)在其上接種KC。4～6d后移植到創(chuàng)面，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床初步研究表明，該型人工皮膚有良好的耐受性、生物相容性，KC生長(zhǎng)效率高、移植接受率高和感染率低，是一種良好的人皮膚替代物。

（二）細(xì)胞分選皮膚等同物

細(xì)胞分選皮膚等同物（cell sorted skin equivalent）通過在體構(gòu)建方式制造。Wang等根據(jù)KC和Fb固有的細(xì)胞分選機(jī)制，通過體內(nèi)構(gòu)建方式重建有真表皮連接的全厚人皮膚。他們將同時(shí)含2種細(xì)胞的細(xì)胞懸液加到植入嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷鼠（SCID鼠）背部的硅室里，2周內(nèi)重建出可明確分辨真皮和分層表皮的皮膚等同物。其人細(xì)胞標(biāo)志物的免疫組化染色與正常全厚皮膚相似。與角質(zhì)形成細(xì)胞膜片和死真皮組成的復(fù)合皮比較，細(xì)胞分選皮膚等同物的基底細(xì)胞有更多的角蛋白中間絲與半橋粒相連，真皮面有更多的膠原細(xì)絲及錨原纖維與致密板相連。因而移植于各種創(chuàng)面后表面穩(wěn)定、不易起皰，是一種很有前景的組織工程皮膚。

（三）含毛囊組織工程皮膚

上述人工皮膚共同的顯著缺陷是缺乏毛囊、神經(jīng)、皮脂腺、汗腺和血管。由于毛囊在皮損愈合和經(jīng)皮吸收中有著重要的作用，皮膚缺損的有毛愈合已成為研究的重點(diǎn)之一。1994年，Watson等用完整的羊觸須毛乳頭和胎鼠表皮片與羊成纖維細(xì)胞膠原凝膠構(gòu)成人工皮膚，移植后重建出鏡下可見的角化毛發(fā)的毛囊結(jié)構(gòu)。1999年，Michel等設(shè)計(jì)了一種有完整毛囊皮脂腺單位的組織工程皮膚，它是由噬熱菌蛋白酶分離的毛囊皮脂腺單位插入成纖維細(xì)胞纖維性膜（數(shù)個(gè)成層生長(zhǎng)的成纖維細(xì)胞膜疊在一起構(gòu)成真皮）中，和KC組成組織工程皮膚。

但這些并不是真正在組織工程皮膚中重建了毛囊。最近，帶皮膚附屬器的組織工程皮膚在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了突破。Gharzi等用鼠下段真皮鞘細(xì)胞、完整的毛乳頭和外根鞘細(xì)胞構(gòu)建膠原凝膠皮膚替代物，移植后產(chǎn)生了肉眼可見毛發(fā)，組織學(xué)見完整毛囊、皮脂腺等結(jié)構(gòu)。我們采用毛囊的真皮鞘細(xì)胞、毛乳頭細(xì)胞、外根鞘細(xì)胞在體外培養(yǎng)的條件下重建出了毛囊樣結(jié)構(gòu)，為研發(fā)帶毛囊的組織工程皮膚產(chǎn)品提供了有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

（四）有血管樣網(wǎng)絡(luò)的組織工程皮膚

Black等在殼多糖交聯(lián)的膠原－糖胺聚糖海綿支架中共培養(yǎng)KC、Fb和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，在體外構(gòu)建了具有血管樣網(wǎng)絡(luò)的組織工程皮膚。Schechner等在膠原－纖維粘連蛋白凝膠中混入人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，移植到免疫缺陷鼠后，形成了人內(nèi)皮細(xì)胞連接的復(fù)雜微血管網(wǎng)。研究者推測(cè)，這類組織工程皮膚可能可以促進(jìn)移植后的成活，但還需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

（五）基因修飾的組織工程皮膚

這類組織工程皮膚是通過反轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)基因技術(shù)將某個(gè)靶基因引入種子細(xì)胞中。用轉(zhuǎn)基因技術(shù)構(gòu)建的皮膚既有助于皮膚的重建，也可能在基因治療中發(fā)揮作用。已報(bào)道的添加到皮膚種子細(xì)胞的基因有血小板源性生長(zhǎng)因子－A、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。基因修飾的組織工程皮膚目前還處于基礎(chǔ)研究階段，尚無(wú)實(shí)際應(yīng)用報(bào)道。

五、組織工程皮膚的臨床應(yīng)用

1．用于治療各種急慢性皮膚缺損　發(fā)展人工皮膚的目的主要是為了解決大面積皮膚缺損時(shí)的創(chuàng)面覆蓋和皮膚重建問題，如上所述的Epicel、AlloDerm、Dermagraft、Apligraf、Integra等均已成功用于臨床治療燒傷、巨大腫瘤切除術(shù)后的皮膚重建、糖尿病性潰瘍、小腿靜脈性潰瘍及其他潰瘍性或糜爛性皮膚疾病等急慢性皮膚缺損。

2．用于治療白癜風(fēng)　培養(yǎng)的自體表皮除用于治療燒傷外，還被用于治療白癜風(fēng)。

3．用作研究模型　上述方法所建立的人工皮膚模型，可作為疾病研究的模型。如膠原凝膠人工皮膚模型被廣泛用于KC和Fb相互關(guān)系和銀屑病發(fā)病機(jī)制、創(chuàng)傷愈合機(jī)制的研究。人工皮膚還被用于替代動(dòng)物做毒理學(xué)測(cè)試。在所有人工皮膚中，以膠原凝膠活皮膚替代物的應(yīng)用最為廣泛，除用于治療燒傷和慢性潰瘍外，還可作為藥理學(xué)、毒理學(xué)和生物力學(xué)等研究的工具，如經(jīng)皮吸收和毒力評(píng)估的模型。

4．用作組織皮瓣　Tanaka等嘗試用人工皮膚真皮Pelanac制作人工組織皮瓣，在豚鼠股動(dòng)靜脈間做動(dòng)靜脈瘺，以Pelanac將其包裹并埋在腹股溝皮下，纖維血管長(zhǎng)入后，再生的組織即使在膠原發(fā)育不良的區(qū)域也可做島狀皮瓣培育，將全層皮膚移植物置于其上，可使其血管化，并可做蒂狀皮瓣轉(zhuǎn)移。

（朱堂友　伍津津）

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