NO釋放型非甾體抗炎藥的設(shè)計思想與一氧化氮合成酶（NOS）的發(fā)現(xiàn)及NO的生理作用的研究密不可分。1980年發(fā)現(xiàn)一種能使血管內(nèi)皮細(xì)胞松弛的物質(zhì)，稱之為內(nèi)皮細(xì)胞衍生松弛因子（ednotheium derived relaxing factor，EDRE）。后來通過化學(xué)和生化實驗證明，EDRE是一氧化氮（NO）。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，NO具有調(diào)節(jié)許多哺乳動物的細(xì)胞和組織功能的作用。在體內(nèi)，NO是在NO合成酶（NOS）作用下，通過氧化L－精氨酸產(chǎn)生的；內(nèi)源性的NO對調(diào)解生理過程和宿主的防御及免疫發(fā)揮重要作用。同時它也是炎癥反應(yīng)的重要調(diào)解物質(zhì)；能夠防止中性粒細(xì)胞黏附、遷移和抑制激活的中性粒細(xì)胞釋放氧化物。NO和PGs對胃腸的細(xì)胞起著重要的保護(hù)作用，二者具有協(xié)同效應(yīng)。1995年Elliott報道，NO能促進(jìn)潰瘍的愈合。在胃中NO發(fā)揮許多和PGs相同的作用，如刺激黏液分泌，維持黏膜的血流量等。在胃的微循環(huán)中，NO的維持黏膜血流量和防止白細(xì)胞的黏附作用，能抵消傳統(tǒng)的NSAIDs抑制COX活性引起的PGs減少而出現(xiàn)的胃腸道不良反應(yīng)。據(jù)此，人們將療效確切的傳統(tǒng)的NSAIDs與釋放NO的物質(zhì)通過化學(xué)鍵連接在一起，設(shè)計合成了能釋放NO的NSAIDs，期望發(fā)揮療效的同時能抑制NSAIDs出現(xiàn)的毒副反應(yīng)。

一氧化氮釋放劑包括硝酸酯、亞硝酸鹽、S-巰基谷胱苷肽等一氧化氮供體，目前此類藥物中研究較多的有NO-阿司匹林、NO-萘普生、酮洛芬硝酸丁基酯等，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖20-2。

這類化合物在小鼠的急性和慢性炎癥模型中，均呈現(xiàn)出與母體NSAIDs相似的抗炎和解熱活性，胃腸道的不良反應(yīng)小；它們鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于母體藥物。由阿司匹林衍生得到的NO aspirin（NCX-4016）也完成了I期臨床試驗。它具有良好的抗炎、抗血栓作用和血管保護(hù)作用，對胃腸道的損傷較Aspirin明顯減少，不同于COX2選擇性抑制藥只用于炎癥的治療，一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥有可能成為抗炎和兼有抗血栓和保護(hù)心血管作用的藥物。

圖20-2　一氧化氮釋放型排甾體抗炎藥化學(xué)結(jié)構(gòu)