糖尿病下肢動脈病變(lower extremity peripheral arterial disease,LEAD)一旦診斷,臨床上應給予規(guī)范化的處理。其治療目的包括:預防全身動脈粥樣硬化疾病的進展及其心血管事件的發(fā)生,預防截肢或降低截肢平面,改善間歇性跛行患者的功能狀態(tài)。因此,糖尿病LEAD的規(guī)范化管理包括3個部分:即一級預防——防止或延緩LEAD的發(fā)生;二級預防——緩解癥狀,延緩LEAD的進展;三級預防——重建血液循環(huán),降低截肢和心血管事件發(fā)生。由于糖尿病LEAD,尤其是嚴重肢體缺血患者(critical limb ischemia,CLI),治療上十分棘手,手段有限且治療費用較高,因此,在臨床上預防勝于治療。

1.一級預防　就是嚴格控制導致糖尿病患者LEAD發(fā)生的危險因素,即糾正不良的生活方式,如戒煙、控制體重,嚴格控制血糖、血壓、血脂,如果10年心血管危險因素<10%者,不建議應用阿司匹林。血糖控制目標為餐前血糖4.4～7.2mmol/L,餐后血糖<10mmol/L,Hb A1c<7%。血壓控制目標為<130/80mm Hg;血脂控制目標為低密度脂蛋白(LDL)<2.59mmol/L,這樣有助于防止或延緩LEAD的發(fā)生。

2.二級預防　是在一級預防的基礎(chǔ)上,對于10年心血管危險因素>10%的患者,建議應用小劑量阿司匹林,阿司匹林的劑量建議為每天75～100mg;同時,對患者進行運動康復鍛煉指導,時間至少持續(xù)3～6個月,以及給予相應的抗血小板藥物、他汀類降血脂藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)、β受體阻滯藥、血管擴張藥物及抗凝血藥物治療。

3.強化步行運動　研究顯示,與安慰劑或常規(guī)護理相比較,運動鍛煉能顯著增加患者最大步行時間達5.12分鐘,總的步行能力改善50%～200%,無痛性行走距離增加174.06m,最大步行距離增加218.16m,6分鐘步行距離增加42.91m,但對ABI沒有影響,且不良事件的發(fā)生并沒有明顯的增加。這提示在間歇性跛行患者人群,運動計劃在改善步行時間和步行距離方面具有顯著的益處。

在運動鍛煉方式方面,每周3次的運動鍛煉,即監(jiān)護下訓練計劃與非監(jiān)護下訓練計劃相比,3個月的運動可使患者最大步行距離增加150m,其改善具有統(tǒng)計學意義和臨床意義。建議對于間歇性跛行患者,應給予處方運動治療。研究顯示,在改善行走距離和延長間歇性跛行的時間方面,經(jīng)過6個月的鍛煉,以康復中心為基礎(chǔ)的運動優(yōu)于以家庭為基礎(chǔ)的運動鍛煉;但是以家庭為基礎(chǔ)的運動鍛煉其患者依從性(68%)優(yōu)于以康復中心為基礎(chǔ)的運動(36%)(尤其是長期堅持鍛煉方面)。

4.糖尿病LEAD患者的內(nèi)科藥物治療

(1)抗血小板藥物:與安慰劑相比,抗血小板藥物能降低間歇性跛行患者的全因死亡率和心血管病死率,但不能降低總的心血管事件的發(fā)生。與阿司匹林比較,氯吡格雷與吡考他胺能顯著降低患者全因死亡率和心血管事件發(fā)生。但抗血小板治療增加不良事件的發(fā)生風險,包括胃腸道癥狀(消化不良)及導致停止治療的不良事件、大出血等。肢體病變惡化導致需要血供重建的風險明顯降低。研究表明,在LEAD患者,抗血小板藥物治療對于降低全因死亡率和致死性心血管事件是有益的,但由于阿司匹林可增加不良事件如消化道癥狀,以及噻吩并吡啶(噻氯匹定與氯吡格雷)類藥物增加皮疹、腹瀉的發(fā)生。此外,噻氯匹定還增加嗜中性粒細胞減少的發(fā)生風險。對阿司匹林不耐受或?qū)Π⑺酒チ诌^敏的患者,目前推薦應用氯吡格雷。

新近的研究顯示,在普通人群中通過ABI篩查出低ABI但沒有臨床心血管疾病的患者,與安慰劑相比,給予阿司匹林治療,平均隨訪8.2(1.6)年,阿司匹林治療組與安慰劑組的一級終點事件(初發(fā)致死性或非致死性冠脈事件或卒中或血供重建)無統(tǒng)計學差異;所有初發(fā)的血管事件(心絞痛、間歇性跛行或一過性腦缺血等)和全因死亡兩組也無統(tǒng)計學差異;需要住院治療的大出血事件在阿司匹林組與安慰劑組無統(tǒng)計學差異。該研究提示,在沒有臨床心血管疾病的普通人群中篩查出的低ABI患者,應用阿司匹林治療并沒有顯著降低血管事件的發(fā)生。Basili等的研究也顯示,目前尚不能得出LEAD患者應用阿司匹林治療能減少血管事件發(fā)生的結(jié)論。

(2)他汀類藥物:他汀類藥物具有對凝血系統(tǒng)、脈管系統(tǒng)及炎性標志物等的多效性作用,因此,LEAD患者應用他汀類藥物不僅能降低血管事件發(fā)生的危險,而且還能改善與LEAD相關(guān)的臨床癥狀。研究顯示,服用他汀類藥物的LEAD患者具有更長的6分鐘步行距離、更快的步行速度、更高的總體行為評分。該研究提示,LEAD患者服用他汀類藥物具有更好的下肢運動功能,且該作用獨立于膽固醇水平和其他潛在的混雜因素。進一步的研究顯示,LEAD患者服用他汀類藥物能降低下肢運動功能的減退速度。

研究顯示,大劑量地服用他汀類藥物(每增加10%)和更低水平的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)(每降低0.26mmol/L)是降低LEAD患者全因死亡率和心血管死亡的獨立保護因素,且大劑量的他汀類藥物(每增加10%)還能延緩腎衰竭的進展以及手術(shù)前應用他汀類藥物能顯著降低手術(shù)后心肌梗死的發(fā)生。新近Momsen等的研究表明,應用他汀類降血脂藥物治療LEAD患者獲益最大,最大步行距離平均增加約160m。因此,LEAD患者,不管其膽固醇水平如何,都應考慮使用他汀類藥物。

(3)ACEI及ARB類藥物:研究表明,LEAD患者應用雷米普利治療后平均無痛行走時間較應用安慰劑的對照組增加227秒,最大步行時間增加451秒,步行受損問卷中位間歇性跛行距離評分從5%增加到21%,速度評分從3%增加到18%,爬梯評分從17%增加到67%,提示雷米普利能改善癥狀性PAD患者的無痛性行走時間和最大步行時間;同樣,應用替米沙坦治療12個月后,與對照組相比,最大步行距離增加26%,無痛性行走距離增加40%,ABI增加11%,以及生活質(zhì)量評分均較對照組有統(tǒng)計學意義。替米沙坦可改善LEAD患者的血管功能及防止生活質(zhì)量的進一步下降。但新近的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示,應用ACEI并不能改善癥狀性下肢動脈疾病患者無痛性步行距離和提高ABI,也不能提高總的治療效果。因此,筆者認為尚需要更多、設(shè)計更好的RCTs研究以進一步證實其療效。

(4)β受體阻滯藥:既往認為LEAD是β受體阻滯藥的禁忌證,Paravastu等研究發(fā)現(xiàn),目前沒有證據(jù)表明使用β受體阻滯藥會影響LEAD患者的行走距離,且新近研究發(fā)現(xiàn)應用選擇性β受體阻滯藥奈必洛爾(nebivolol)治療伴間歇性跛行的高血壓患者,經(jīng)過24周的治療,可使患者間歇性跛行距離增加28.3%,絕對間歇性跛行距離增加(15.8±33.2)%,并具有良好的耐受性。但由于缺乏大樣本的試驗研究,即使是有臨床指征的患者,也應慎用β受體阻滯藥。

研究顯示,LEAD患者應服用抗血小板藥物阿司匹林、他汀類藥物、ACEI或3種藥物聯(lián)用的比例分別有71.6%、47.6%、42.2%和20.6%,雖較1997年有明顯改善,但還未達到理想狀態(tài);在我國,單純LEAD患者應用抗血小板藥物、他汀類藥物、ACEI及3種藥物聯(lián)用的比例則更低,分別為58.1%、35.9%、53.5%和21.6%,顯著低于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者。因此,臨床上篩查出的LEAD患者,應常規(guī)給予抗血小板藥物、他汀類藥物、ACEI治療,以改善患者下肢的運動功能,并減少心血管事件發(fā)生和降低病死率。

(5)血管擴張藥:目前所用的血管擴張藥主要有脂微球性前列地爾注射液、貝前列素鈉片、西洛他唑、鹽酸沙格雷酯、萘呋胺、丁咯地爾和己酮可可堿等。研究顯示,在前列腺素類藥物中,脂微球性前列地爾注射液的療效和耐受性最好,可顯著增加無痛性行走距離及最大步行距離,顯著改善患者行走受損問卷(WIQ)評分和癥狀評分。薈萃分析表明,與口服安慰劑相比,前列腺素E1能更好地促進潰瘍愈合和(或)減輕疼痛(47.8%∶25.2%),隨訪6個月后,患者大截肢或死亡明顯降低(22.6%∶36.2%),提示在Ⅲ期或Ⅳ期不適于動脈重建手術(shù)的LEAD患者,應用前列腺素E1治療不僅能顯著增加潰瘍愈合及緩解疼痛,而且增加6個月后患者的肢體保存率和存活率。根據(jù)患者的病變程度,脂微球性前列地爾注射液的應用劑量為10μg,每天1～2次,靜脈注射或靜脈滴注,療程為14～21天。

①貝前列素鈉:2000年,Lièvre等的研究顯示,治療組每日口服貝前列素鈉40μg,每天3次,療程為6個月,與口服安慰劑的對照組相比,無痛性行走距離改善超過50%的LEAD患者兩組分別占43.5%和33.3%,兩組間無痛性行走距離分別增加81.5%和52.5%,最大步行距離分別增加60.1%和35.0%,嚴重心血管事件的發(fā)生率兩組分別為4.8%和8.9%。該研究表明,貝前列素鈉能有效地改善間歇性跛行患者的癥狀。但是,2003年Mohler ER等的研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,治療組最大步行距離并沒有明顯增加(16.7%和14.6%),無痛性行走距離與生活質(zhì)量評分在兩組間也無統(tǒng)計學意義,提示貝前列素鈉對LEAD患者間歇性跛行的治療無效。這兩個研究得出迥然不同的結(jié)論,有可能是由于在試驗時患者的納入標準等原因所致;而許樟榮等的研究顯示,與阿司匹林相比,貝前列素鈉能顯著改善LEAD患者的疼痛、麻木及冷感癥狀,治療12周及24周后,無痛性行走距離和最大行走距離均顯著增加,提示口服貝前列素鈉片可安全、有效地用于糖尿病合并下肢動脈病變的治療;其后的隨訪研究顯示,應用貝前列素鈉治療不僅能顯著提高患者的ABI值,而且還能顯著增加血管重建術(shù)后患者移植血管的通暢率。根據(jù)患者病變的程度,貝前列素鈉片的應用劑量為20～40μg,每天2～3次。

②西洛他唑:西洛他唑可通過減少運動誘導的缺血再灌注損傷,從而顯著改善LEAD患者的間歇性跛行距離。薈萃分析發(fā)現(xiàn),給予西洛他唑100　mg,每天2次,可增加間歇性跛行距離31.1m;給予西洛他唑50mg,每天2次,可增加間歇性跛行距離41.3m;給予西洛他唑150　mg,每天2次,可增加間歇性跛行距離15.7m,提示西洛他唑能改善LEAD患者的間歇性跛行距離。此外,每日給予西洛他唑100mg,每天2次口服,可改善LEAD患者經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后的血管長期通暢率,5年通暢率高達52.4%,顯著減低病變血管的血供重建率和截肢率(分別為34.4%和11.5%),且西洛他唑是預防血管再狹窄的獨立預測因子。西洛他唑的不良反應主要有頭痛及胃腸道不適;與安慰劑相比,嚴重不良事件(包括心血管事件及死亡率)并沒有增加,但長期有效性尚不明確。西洛他唑的推薦劑量為50～100　mg,每天2次,口服。

③鹽酸沙格雷酯:薈萃分析發(fā)現(xiàn),鹽酸沙格雷酯治療PAD較其他常規(guī)治療相比能減小潰瘍面積,增加踝肱指數(shù)、足背動脈血流量,無痛性行走距離增加200.87m。但由于該研究納入文獻質(zhì)量較低,尚不能得出鹽酸沙格雷酯治療PAD有效的最后結(jié)論。推薦劑量為100mg,每天2次,口服。

④萘呋胺:薈萃分析發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,服用萘呋胺6個月后無痛性行走距離的相對改善率為1.37;治療有效率為22.3%。該研究顯示,間歇性跛行患者服用萘呋胺可顯著改善步行距離;與安慰劑相比,嚴重不良事件(包括心血管事件及死亡率)并沒有增加,但長期有效性尚不明確。

⑤丁咯地爾:薈萃分析發(fā)現(xiàn),丁咯地爾能適度地改善LEAD患者的無痛性行走距離,分別增加75.1～80.6m。筆者認為,目前丁咯地爾治療間歇性跛行的證據(jù)較少,且存在發(fā)表偏倚,因此,尚不能得出丁咯地爾治療間歇性跛行有效。新近Leizorovicz等的研究發(fā)現(xiàn),在服用阿司匹林的基礎(chǔ)上聯(lián)用丁咯地爾,平均隨訪33個月,與服用安慰劑相比,丁咯地爾能顯著減少嚴重心血管事件的發(fā)生率;可使ABI增加,且具有較好的耐受性。提示LEAD患者,應考慮在應用一種抗血小板藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合應用丁咯地爾治療。

⑥己酮可可堿:研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,己酮可可堿可使LEAD患者總的步行距離增加1.2%～155.9%,但ABI沒有改善。由于發(fā)表的文章質(zhì)量較差且存在較大的異質(zhì)性,己酮可可堿對于FontaineⅡ期的LEAD患者治療的總體效益并不清楚。因此,筆者推薦己酮可可堿可作為繼生活方式干預、運動鍛煉等之后的補充治療。

總之,臨床上在觀察這些藥物療效的同時,更應該關(guān)注藥物的不良反應,尤其是出血。

從某種程度上講,對輕、中度LEAD,上述藥物僅能延緩其病變的發(fā)展,是LEAD治療的基礎(chǔ);但對于CLI患者多數(shù)并不能達到改善癥狀、保肢的目的。因此,對于缺血嚴重而內(nèi)科常規(guī)治療無效者則需行經(jīng)皮介入治療或外科手術(shù)治療。

4.三級預防　主要是針對慢性CLI患者,即臨床上表現(xiàn)為靜息痛或缺血性潰瘍,Fontaine分期在Ⅲ期以上與Rutherford分類在Ⅱ級3類以上者。如果內(nèi)科常規(guī)治療無效,則需行經(jīng)皮血管腔內(nèi)介入治療或外科手術(shù)治療。由于經(jīng)皮血管腔內(nèi)介入治療損傷較小,風險較低,是目前進行血供重建的首選治療方法;外科手術(shù)治療包括人造血管旁路手術(shù)、人造血管-自體血管復合旁路手術(shù)、自體血管旁路手術(shù)以及大隱靜脈動脈化等。如果患者不符合血供重建手術(shù)的指征,當患者病灶和疼痛穩(wěn)定時,可考慮藥物治療;當出現(xiàn)不能耐受的疼痛及感染播散,則考慮行截肢手術(shù)。嚴重肢體缺血三級預防的流程,見圖11-1。

圖11-1　嚴重肢體缺血的三級預防流程

5.LEAD三級預防需要多學科協(xié)作　即首先由糖尿病?？漆t(yī)師評估患者全身狀況,做到盡可能地降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生;同時評估其血管條件,創(chuàng)造經(jīng)皮血管腔內(nèi)介入治療或外科手術(shù)治療條件,與放射介入治療醫(yī)師和血管外科醫(yī)師一起討論手術(shù)方式,做出術(shù)中和術(shù)后發(fā)生心血管事件的搶救預案,并在手術(shù)成功后給予隨訪及藥物調(diào)整。只有這樣,才能最大限度地改善糖尿病LEAD患者的血液循環(huán)重建,減少截肢和死亡。