1.分類和作用特點 該類藥物按化學結(jié)構(gòu)可分為:①14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類:紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素;②15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類:阿奇霉素;③16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類:麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、醋酸麥迪霉素、交沙霉素、吉他霉素。其中阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素以及醋酸麥迪霉素為大環(huán)內(nèi)酯的新品種。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物可透過細菌細胞膜,在接近供位(“P”位)與細菌核糖體的50S亞基成可逆性結(jié)合,阻斷轉(zhuǎn)移核糖核酸(t-RNA)結(jié)合至“P”位上,同時也阻斷多肽鏈自受位(“A”位)至“P”位的位移,從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成。作用特點包括:

(1)紅霉素對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、各組鏈球菌和革蘭陽性桿菌具有強大的抗菌活性。某些革蘭陰性菌如腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、布魯菌屬等也對本品敏感。紅霉素除對脆弱類桿菌和梭桿菌屬以外的各種厭氧菌具有相當?shù)目咕饔?對部分耐青霉素的葡萄球菌也有一定的抗菌活性,對流感桿菌作用差。此外,對軍團菌屬、胎兒彎曲菌某些螺旋體、肺炎支原體、立克次體屬和衣原體屬也有良好作用。

(2)第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜與紅霉素相仿,但與紅霉素相比增強了對流感嗜血桿菌、黏膜炎莫拉菌等革蘭陰性菌的作用,其中以阿奇霉素為最強,其次為克拉霉素;并加強了對厭氧菌、空腸彎曲菌、軍團菌、衣原體、分支桿菌和弓漿蟲等病原體的作用。新品種口服生物利用度提高、給藥劑量減少、胃腸道及肝不良反應(yīng)也較少,臨床適應(yīng)證有所擴大。

(3)該類藥物具有卓越的組織灌注和分布,使其成為治療呼吸道和耳鼻喉感染的首選抗生素。大環(huán)內(nèi)酯類新衍生物如羅紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素都有很強的細胞內(nèi)穿透作用,在菌體細胞內(nèi)形成高濃度發(fā)揮細胞內(nèi)抗菌作用。

(4)藥動學特點:大多數(shù)品種供口服,吸收后血藥峰值濃度較低,但在組織和體液中的分布廣泛,肝、腎、肺等組織中的濃度可高出血藥濃度數(shù)倍,在胸、腹水、膿液、痰、尿、膽汁等均可達到有效濃度,不易透過血腦屏障。在前列腺中可達有效抑菌濃度。新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素都具有良好的吸收性、口服生物利用度高、峰值濃度高、對胃酸穩(wěn)定、半衰期(T)長、組織穿透力強的特點。本類藥物主要在肝代謝,從膽汁中排出,膽汁中濃度可為血藥濃度的10~40倍,進行肝腸循環(huán),糞便中含量較高,血和腹膜透析后極少被清除。

2.主要不良反應(yīng)

(1)胃腸道反應(yīng):是大部分此類藥物口服后表現(xiàn)最迅速和最直觀的不良反應(yīng),可引起惡心、嘔吐、食欲降低、腹痛、腹瀉等,停藥后可減輕癥狀。應(yīng)避免空腹用藥。其發(fā)生率與劑量大小有關(guān)。紅霉素最為多見(20%~25%),克拉霉素(10.6%),阿奇霉素(4%~9.6%)。

(2)局部刺激:注射給藥可引起局部刺激,不宜用于肌內(nèi)注射,靜脈注射可引起血栓性靜脈炎,故滴注液應(yīng)稀釋至0.1%以下,且靜滴速度不宜過快。

(3)對前庭的影響:靜脈給藥時可發(fā)生如耳鳴、聽覺障礙癥狀,停藥或減量后可恢復(fù)。靜脈滴注時不宜量大或長時間用藥。

(4)過敏反應(yīng):主要表現(xiàn)為藥熱、藥疹等,反應(yīng)嚴重時應(yīng)停藥。

(5)肝毒性:正常劑量時肝毒性較小,長期大量應(yīng)用可引起膽汁淤積、肝酶升高等,一般停藥后可恢復(fù),但酯化紅霉素對肝毒性更大,肝功能不全者應(yīng)慎用。

(6)中樞神經(jīng)系統(tǒng):有報道克拉霉素和阿奇霉素發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),包括幻覺、煩躁、焦慮、頭暈、失眠、噩夢或意識模糊。停藥后癥狀逐漸減輕至消失。

3.兒童用藥注意事項

(1)主要作用于需氧革蘭陽性菌與革蘭陰性球菌、某些厭氧菌,以及軍團菌屬、彎曲菌屬、支原體屬和衣原體屬等,用于治療革蘭陽性菌、非典型病原體所致的呼吸道感染、皮膚軟組織及泌尿生殖道感染等。細菌對不同品種之間有不完全交叉耐藥性。

(2)紅霉素等沿用大環(huán)內(nèi)酯類主要引起胃腸道及肝不良反應(yīng)。新大環(huán)內(nèi)酯類口服吸收良好,給藥次數(shù)和給藥劑量減少,胃腸道及肝臟不良反應(yīng)也相應(yīng)減少。沿用大環(huán)內(nèi)酯類每日給藥3~ 4次,新大環(huán)內(nèi)酯類每日給藥1~2次。肝病患者不宜應(yīng)用紅霉素酯化物。

(3)本類藥物可抑制茶堿的正常代謝,故不宜和胺茶堿類藥物合用,以防茶堿濃度升高而引起中毒、甚至死亡。必須使用時應(yīng)進行茶堿血藥濃度監(jiān)測。

(4)新品種對流感嗜血桿菌、肺炎支原體、肺炎衣原體等的抗微生物活性增強、口服后生物利用度提高、給藥劑量減少、胃腸道及肝不良反應(yīng)也較少,臨床適應(yīng)證有所擴大。

(5)紅霉素及克拉霉素禁止與特非那丁合用,以免引起心臟不良反應(yīng)。

(6)乳糖酸紅霉素粉針劑使用時必須首先以注射用水完全溶解,加入生理鹽水或5%葡萄糖溶液中,藥物濃度不宜超過0.1%~0.5%,緩慢靜脈滴注。

紅霉素(Erythromycin)

【其他名稱】 新紅康。

【用法用量】 兒童:①口服:一日20~40mg/kg,分3~4次。②靜脈滴注:一日20~30mg/kg,分2次,滴注速度宜緩,靜脈滴注藥液濃度以1%~5%為宜。

【藥動學】 本品口服后經(jīng)腸道吸收,其血藥濃度較低,但其酯化物吸收完全。廣泛分布于組織和體液中,不易透過血腦屏障,但可通過胎盤進入胎兒?？诜t霉素的消除半衰期為1.6h。紅霉素的血漿蛋白結(jié)合率為18%~44%。主要經(jīng)膽汁排出,藥物在膽汁中濃度高,尿毒癥患者用藥后無明顯蓄積作用,肝功能不全者藥物的排泄較慢。

【不良反應(yīng)】 紅霉素主要引起胃腸道不良反應(yīng),與藥物直接刺激胃腸道有關(guān)。偶有藥疹與藥物熱、肝功能異常、外周血白細胞下降;假膜性腸炎、溶血性貧血、間質(zhì)性腎炎、急性腎衰竭等嚴重不良反應(yīng)罕見。紅霉素酯化物可導致肝毒性,常在用藥后10~ 12d出現(xiàn),可能屬過敏反應(yīng)。停藥后大多自行消退,預(yù)后良好。

【安全用藥須知】 ①此類藥物通常僅適用于敏感細菌所致的輕、中度感染。②對紅霉素類藥物過敏者禁用。肝病或肝功能不全者慎用。③溶血性鏈球菌感染用本品治療時,至少需持續(xù)10d,以防止急性風濕熱的發(fā)生。④腎功能減退患者一般無需減少用量。⑤用藥期間定期隨訪肝功能。肝病患者和嚴重腎功能損害者紅霉素的劑量應(yīng)適當減少。⑥患者對一種紅霉素制劑過敏或不能耐受時,對其他紅霉素制劑與規(guī)格也可過敏或不能耐受。

羅紅霉素(Roxithromycin)

【其他名稱】 羅力得、羅邁欣、欣美羅、嚴迪。

【用法用量】 口服:兒童一次2.5~5mg/kg,每天2次。

【藥動學】 羅紅霉素耐酸,不受胃酸破壞,胃腸道吸收好,血藥濃度高(本藥峰值血藥濃度為所有大環(huán)內(nèi)酯類藥中最高者)。藥物吸收后在組織和體液中分布比紅霉素高。在扁桃體、鼻竇、中耳、肺、痰、前列腺及其他泌尿生殖道組織中的藥物濃度均可達有效治療水平。但在母乳中含量很低?？诜锢枚葹?2%~85%,但進食可使生物利用度下降。血漿半衰期為8.4~ 15.5h,以原型及5個代謝產(chǎn)物自體內(nèi)排出,自膽管、肺及尿液中的清除率分別為53.4%、13.4%及7.4%。藥物主要隨糞便以原型藥物排泄,也有部分以脫糖代謝物排泄。另有約7.4%經(jīng)尿液排出。腎功能不全者半衰期延長,藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)增大。嚴重肝硬化患者半衰期可延長兩倍。本品吸收速率不受年齡的影響。

【不良反應(yīng)】 不良反應(yīng)輕微,發(fā)生率較低(總發(fā)生率約為4%)。①較多見腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀,發(fā)生率低于紅霉素。②偶見皮疹、蕁麻疹、瘙癢、藥物熱等過敏反應(yīng)。③少數(shù)患者用藥后偶可出現(xiàn)肝功能異常。④少數(shù)患者用藥后偶有頭痛、頭暈等癥狀。

【安全用藥須知】 ①交叉過敏:患者對一種大環(huán)內(nèi)酯類藥過敏時,對其他大環(huán)內(nèi)酯類藥也可能過敏。②肝功能不全者慎用。長期用藥時應(yīng)注意監(jiān)測肝功能。

克拉霉素(Clarithromycin)

【其他名稱】 甲紅霉素、克拉仙。

【用法用量】 口服:6個月以上兒童一次7.5mg/kg,每12小時1次。根據(jù)感染的嚴重程度應(yīng)連續(xù)服用5~10d。

【藥動學】 本藥對胃酸較穩(wěn)定,藥物吸收后在體內(nèi)分布廣泛。鼻黏膜、扁桃體及肺組織中的藥物濃度比血藥濃度高,在扁桃體內(nèi)濃度為血藥濃度的1倍,在肺中濃度為血藥濃度的5倍。克拉霉素口服生物利用度為55%;蛋白結(jié)合率為65%~75%;單劑給藥后半衰期為4.4h。藥物主要由肝代謝,以原型及代謝物(主要為14-OH克拉霉素)形式經(jīng)糞便、尿液途徑排出。血清中原型藥物及代謝產(chǎn)物大致等量存在,其血藥濃度與劑量呈線性關(guān)系。

【不良反應(yīng)】 不良反應(yīng)明顯低于紅霉素。主要有:①口腔異味,腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng),頭痛、AST及ALT短暫升高。②過敏反應(yīng):輕者為藥疹、蕁麻疹,重者為過敏及Stevens-Johnson綜合征。③偶見肝毒性、難辨梭菌引起的抗生素相關(guān)性腸炎。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),一過性,包括焦慮、頭暈、失眠、幻覺、噩夢或意識模糊。

【安全用藥須知】 ①對克拉霉素或大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏者禁用。某些心臟病(包括心律失常、心動過緩、Q-T間期延長、缺血性心臟病、充血性心力衰竭等)患者、嚴重肝功能損害者、水、電解質(zhì)紊亂患者禁用。②肝功能損害、中度至嚴重腎功能損害者慎用。③與紅霉素及其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間有交叉過敏和交叉耐藥性。④禁止與特非那定合用,以避免因后者血藥濃度過高導致的心臟毒性。⑤既可空腹口服,也可與食物或牛奶同服,與食物同服不影響其吸收。⑥血液或腹膜透析不能降低克拉霉素的血藥濃度。⑦腎功能嚴重損害者(肌酐清除率<每分鐘30ml/ 1.73m2)須做劑量調(diào)整。⑧6個月以下兒童的療效和安全性尚未確定。其他參見紅霉素。

阿奇霉素(Azithromycin)

【其他名稱】 阿紅霉素、阿齊紅霉素、希舒美、泰力特、芙奇星、麗珠奇樂。

【用法用量】 口服:6個月以上兒童餐前1h或餐后2h服用。①中耳炎、呼吸道感染、皮膚和軟組織感染:一日10mg/kg(一日最大劑量為500mg),一日1次,連用3d。②非復(fù)雜性生殖器衣原體感染和非淋病尿道炎,12-18歲兒童一次1g治療。

【藥動學】 阿奇霉素口服后吸收迅速,廣泛分布于人體各組織,在組織內(nèi)濃度可達同期血藥濃度的10~100倍。本藥在巨噬細胞及纖維母細胞內(nèi)濃度很高,在肺、扁桃體及前列腺等靶組織內(nèi)濃度高于大多數(shù)常見病原體的最低抑菌濃度(MIC)?？诜锢枚葹?7%,食物可減少其生物利用度約50%,宜空腹服用。在體內(nèi)的分布及排泄符合多房室模型,組織中的藥濃度明顯高于血藥濃度。藥物在組織中釋放緩慢,組織內(nèi)藥物消除半衰期為2~3d。阿奇霉素主要以原型自膽管(約50%)及小部分自尿液(12%)排出,其消除半衰期長達35~48h。

【不良反應(yīng)】 與紅霉素相比,阿奇霉素不良反應(yīng)發(fā)生較少。其中胃腸道反應(yīng)為9.6%,偶可見肝功能異常、外周血白細胞下降。

【安全用藥須知】 ①輕度腎功能不全患者(肌酐清除率> 40ml/min)不需作劑量調(diào)整,嚴重腎功能不全患者中的使用尚無資料,應(yīng)慎用。②肝功能不全者慎用,嚴重肝病患者不應(yīng)使用。用藥期間定期隨訪肝功能。③用藥期間如果發(fā)生過敏反應(yīng)(如血管神經(jīng)性水腫、皮膚反應(yīng)、Stevens-Johnson綜合征及毒性表皮壞死等),應(yīng)立即停藥,并采取適當措施。④進食可影響阿奇霉素的吸收,口服用藥需在飯前1h或餐后2h服用。⑤其他見紅霉素。