1.氯霉素類

(1)作用特點:氯霉素類亦稱酰胺醇類,包括氯霉素、甲砜霉素等。氯霉素是第一種人工合成的抗生素,其嚴重的致命性不良反應是抑制骨髓造血功能,使得臨床應用受到極大限制。甲砜霉素是氯霉素的衍生物,其抗菌譜及抗菌作用、抗菌機制、主要適應證與氯霉素相同,與氯霉素不同的是細菌對甲砜霉素的耐藥性發(fā)展較慢。

本類藥抗菌譜廣,可用于許多革蘭陽性和陰性細菌,對革蘭陰性菌作用更強,對厭氧菌也有較好的抑制作用,對衣原體、支原體、立克次體也有一定作用。傷寒沙門菌及其他沙門菌屬對氯霉素敏感,但應注意耐藥性。

(2)常見不良反應和注意事項

常見不良反應:①血液系統(tǒng):劑量有關的可逆性骨髓抑制,常見于血藥濃度超過25mg/L的患者,臨床表現為貧血,并伴有白細胞和血小板減少;與劑量無關的骨髓毒性反應與個體特異性反應有關,常表現為嚴重的、不可逆性再生障礙性貧血,其病死率高。②灰嬰綜合征:典型患者發(fā)生在出生后48h內即給予高劑量的氯霉素,治療持續(xù)3~4d后可發(fā)生灰嬰綜合征,血藥濃度可高達40~200mg/L,臨床表現為腹脹、嘔吐、進行性蒼白、發(fā)紺、微循環(huán)障礙、體溫不升、呼吸不規(guī)則。及早停藥,尚可完全恢復。③神經系統(tǒng)反應:常在長療程治療時,發(fā)生周圍神經炎及視神經炎,也可發(fā)生視神經萎縮而致盲者,及早停藥,常屬可逆。④變態(tài)反應:可致各種皮疹、日光性皮炎、血管神經性水腫。一般較輕,停藥后可迅速好轉。⑤二重感染:可致變形桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、真菌等的肺和胃腸道及尿路感染。

注意事項:①氯霉素的毒性較大,臨床應用受到限制,僅適用于某些敏感菌所致的嚴重感染,如傷寒、副傷寒、流感桿菌性腦膜炎、立克次體感染等。②局部應用:用于治療沙眼、結膜炎、耳部表淺感染等。③甲砜霉素亦引起紅細胞生成抑制及白細胞、血小板的減少,具有較氯霉素更強的免疫抑制作用,而抗菌作用又較氯霉素弱,不作為常見感染的選用藥。④氯霉素大劑量應用可致早產兒或新生兒發(fā)生周圍循環(huán)衰竭(灰嬰綜合征),故在妊娠后期孕婦及新生兒中應避免使用。有指征應用時,必須進行血液濃度監(jiān)測,給藥個體化。

2.林可霉素類 林可霉素類也稱林可酰胺類,主要有林可霉素和其半合成衍生物克林霉素。

(1)作用特點

①抗菌作用機制:兩藥的抗菌機制相同,能與核蛋白體50S亞基結合,抑制肽酰基轉移酶,使蛋白質肽鏈的延伸受阻,抑制細菌的蛋白質合成,對大多數革蘭陽性菌和某些厭氧革蘭陰性菌有抗菌作用。②克林霉素:體外抗菌活性優(yōu)于林可霉素。主要用于厭氧菌引起的腹腔和婦科感染,也常用于敏感革蘭陽性菌所致的各種嚴重感染。因它濃集于骨組織,故為金黃色葡萄球菌骨髓炎的首選藥。由于克林霉素抗菌作用強于林可霉素,口服吸收好且毒性較小,故臨床較為常用,主要用于急、慢性敏感菌引起的骨及關節(jié)感染。③本類抗菌藥物的抗菌譜較窄,僅葡萄菌屬(包括耐青霉株)、鏈球菌屬、白喉桿菌、炭疽桿菌等革蘭陽性菌敏感。臨床主要用于葡萄球菌、鏈球菌引起的呼吸道感染、骨髓炎、關節(jié)和軟組織感染及膽道感染。對一些厭氧菌感染也可應用,外用治療革蘭陽性菌化膿感染。葡萄球菌對本品可緩慢產生耐藥。④對紅霉素耐藥的葡萄球菌對本類藥物常顯示交叉耐藥性。

(2)常見不良反應和注意事項

不良反應包括:①消化道反應:如惡心、嘔吐、舌炎、肛門瘙癢等,長期使用可致假膜性腸炎。②過敏反應:如皮疹、蕁麻疹、多型性紅斑以及白細胞減少、血小板減少等。③可引起轉氨酶升高、黃疸等肝功能異常。④可引起耳鳴、眩暈等。

注意事項:禁用于對林可霉素或克林霉素過敏的患者。使用本類藥物時,應注意假膜性腸炎的發(fā)生,如有可疑應及時停藥。本類藥物有神經肌肉阻滯作用,應避免與其他神經肌肉阻滯藥合用。有前列腺增生的老年男性患者使用劑量較大時,偶可出現尿潴留。本類藥物不推薦用于新生兒。

3.常用藥物

氯霉素(Chloramphenicol)

【其他名稱】 氯胺苯醇、Chloromycetin。

【用法用量】 ①口服:兒童按體重一日25~50mg/kg,分3~ 4次服用。②靜脈滴注一日25~50mg/kg,分3~4次給予;新生兒一日不超過25mg/kg,分4次給予。亦可肌內注射。

【藥動學】 氯霉素為脂溶性藥,口服后吸收迅速而完全,生物利用度高,可吸收給藥量的80%~90%。正常人給藥后0.5h血藥濃度即達有效治療濃度,1~3h后達血藥濃度峰值。藥物吸收后廣泛分布于全身組織和體液中,在肝、腎組織中濃度較高,其余依次為肺、脾、心肌、腸和腦組織等,在乳汁、腹腔積液、胸腔積液以及滑膜液中也有一定的含量。本藥可透過血-腦脊液屏障進入腦脊液中,腦膜無炎癥時,腦脊液藥物濃度為血藥濃度的21%~50%,腦膜有炎癥時可達血藥濃度的45%~89%。本藥也可透過血-胎盤屏障進入胎兒血液循環(huán),胎兒血藥濃度可達母體血藥濃度的30%~80%。本藥還可透過血-眼屏障進入房水、玻璃體液,并可達治療濃度。本藥蛋白結合率為50%~60%。正常成人半衰期為1.5~3.5h,出生2周內新生兒半衰期為24h,2~4周新生兒半衰期為12h,大于1個月的嬰幼兒半衰期為4h;腎功能損害者半衰期延長至3~4h;嚴重肝功能患者半衰期延長至4.6~ 11.6h。90%的游離藥物在肝內與葡萄糖醛酸結合為無活性的氯霉素單葡糖醛酸酯。給藥24h后,5%~10%的氯霉素以原型由腎小球濾過排泄,80%以無活性的代謝產物由腎小管分泌隨尿液排泄?？诜o藥后,約3%的給藥量由膽汁分泌排出,1%由糞便排出。透析對氯霉素的清除無明顯影響。

【不良反應】

(1)血液系統(tǒng):①與劑量有關的可逆性骨髓抑制,常見于血藥濃度超過25mg/L的患者,臨床表現為貧血,并可伴白細胞和血小板減少。②與劑量無關的骨髓毒性反應,常表現為嚴重的、不可逆性再生障礙性貧血,發(fā)生再生障礙性貧血者可有數周至數月的潛伏期,不易早期發(fā)現,其臨床表現有血小板減少引起的出血傾向,如瘀點、瘀斑和鼻衄等,以及由粒細胞減少所致感染征象,如高熱、咽痛、黃疸、蒼白等。絕大多數再生障礙性貧血于口服氯霉素后發(fā)生。③溶血性貧血,可發(fā)生在某些先天性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶不足的患者。④長程治療可誘發(fā)出血傾向,可能與骨髓抑制、腸道菌群減少致維生素K合成受阻、凝血酶原時間延長等均有關。

(2)灰嬰綜合征:發(fā)生在出生后48h內即投予高劑量的氯霉素,治療持續(xù)3~4d后。臨床表現為腹脹、嘔吐、進行性蒼白、發(fā)紺、微循環(huán)障礙、體溫不升、呼吸不規(guī)則。類似表現亦可發(fā)生在成人或較大兒童應用更大劑量(按體重一日約100mg/kg)時。及早停藥,尚可完全恢復。

(3)周圍神經炎和視神經炎:常在長程治療時發(fā)生,及早停藥,常屬可逆,也有發(fā)生視神經萎縮而致盲者。

(4)過敏反應:較少見?？芍赂鞣N皮疹、日光性皮炎、血管神經性水腫。一般較輕,停藥后可迅速好轉。

(5)二重感染:可致變形桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、真菌等的肺、胃腸道及尿路感染。

(6)消化道反應:可有腹瀉、惡心及嘔吐等。

【安全用藥須知】

(1)可能發(fā)生不可逆性骨髓抑制,應避免重復療程使用。如有骨髓抑制表現應及時停藥,并給予適當處理。禁止與其他骨髓抑制藥物合用。

(2)肝、腎功能損害患者宜避免使用。如必須使用時須減量應用,有條件時進行血藥濃度監(jiān)測,使其峰值濃度在25mg/L以下,谷濃度在5mg/L以下。如血藥濃度超過此范圍,可增加引起骨髓抑制的危險。

(3)治療過程中應定期檢查周圍血象,長程治療者尚須查網織細胞計數,必要時做骨髓檢查,以便及時發(fā)現與劑量有關的可逆性骨髓抑制,但全血象檢查不能預測通常在治療完成后發(fā)生的再生障礙性貧血。

(4)新生兒尤其是早產兒不宜使用。卻有指征必須用藥時,應在監(jiān)測血藥濃度下使用。

(5)腎功能不全時,氯霉素用量不必調整,但注意骨髓抑制反應。肝功能不全時應避免使用氯霉素,或適當減量。

(6)對診斷的干擾:采用硫酸銅法測定尿糖時,應用氯霉素患者可產生假陽性反應。

(7)口服時應飲用足量水分,空腹服用,即于餐前1h或餐后2h服用。

林可霉素(Lincomycin)

【其他名稱】 潔霉素、林肯霉素。

【用法用量】 口服:宜空腹服用,兒童一日30~60mg/kg,分3~4次,小于4周患兒不用。肌內注射:一日10~20mg/kg,分2~3次,小于4周者不用。靜脈滴注:一日10~20mg/kg,分2~ 3次給藥。需注意靜脈滴注時每0.6g溶于不少于100ml溶液中,滴注時間不少于1h。

【藥動學】 林可霉素口服可從胃腸道吸收,不被胃酸滅活?？崭箍诜?0%~30%被吸收?？诜?~4h血藥濃度達峰值。肌內注射后0.5h,血藥濃度達峰值。藥物吸收后除腦脊液外,可廣泛而迅速分布于各體液和組織(包括骨組織)中,尤以腎、膽汁和尿液中濃度較高,乳汁中也有一定濃度。本藥可迅速經胎盤進入胎兒血循環(huán),在胎兒血中的濃度可達母體血藥濃度的25%;注射給藥后在眼中也可達有效抑菌濃度。本藥蛋白結合率為77%~82%。半衰期為4~6h,肝功能減退時,半衰期延長至9h;腎功能減退時,半衰期延長至10~20h。藥物主要在肝中代謝,某些代謝物具有抗菌活性,兒童的代謝率較成人高。注射給藥后藥物可經腎、膽道和腸道排泄?？诜?0%以原型隨糞便排出, 9%~13%以原型經尿液排泄。血液透析或腹膜透析不能有效清除藥物。

【不良反應】 ①胃腸道反應為主,口服較注射給藥多見,表現為嘔吐、惡心、腹痛、腹瀉等癥狀。其中腹瀉與藥物刺激或腸道菌群失調有關,少數屬難辨梭菌引起的假膜性腸炎,口服給藥發(fā)生率較靜脈給藥者高3~4倍。②偶可發(fā)生白細胞減少、中性粒細胞減少或缺乏和血小板減少,再生障礙性貧血罕見。③偶可出現皮疹、藥物熱、嗜酸性粒細胞增多等變態(tài)反應。④靜脈給藥可引起血栓性靜脈炎。⑤快速滴注本品時可能發(fā)生低血壓、心電圖變化,甚至心搏、呼吸停止。⑥偶可出現肝轉氨酶增高、高膽紅素血癥。

【安全用藥須知】 ①與克林霉素有交叉過敏反應。②假膜性腸炎發(fā)生率較高,注意糞便性狀及次數。③本品不推薦用于新生兒。小于4周患兒不用。④本品不可用于靜脈注射。⑤腎功能損害者,林可霉素需減量,肝功能損害者宜慎用或適當減量,應做血藥濃度監(jiān)測,必要時作劑量調整。

克林霉素(Clindamycin)

【其他名稱】 氯潔霉素、氯林霉素。

【用法用量】 口服:用于4周或4周以上兒童,一日8~ 16mg/kg,分3~4次。肌內注射或靜脈滴注:一日15~25mg/ kg,分3~4次;嚴重感染,一日25~40mg/kg,分3~4次。

【藥動學】 口服吸收較完全,吸收率為90%,進食對吸收的影響不大。單劑量0.15g口服后,血漿藥物濃度達峰值時間為1~2h,血藥濃度峰值為2~3μg/ml;肌內注射后血藥濃度達峰值時間成人為3h,兒童為1h;靜脈注射0.3g,10min血藥濃度為7μg/ml,表面分布容積為94L/kg。在體內分布廣泛,可進入呼吸系統(tǒng)、膽汁、前列腺、肝、膀胱、闌尾、精液、軟組織、骨和關節(jié)等,最大特點為在骨組織中濃度高,骨濃度可達血漿藥物濃度的33%,而骨髓內濃度則與血漿藥物濃度相等,可滲入胸腔積液、腹水、膿液、唾液、痰液中,并向乳汁移行,也可透過胎盤,但不易進入腦脊液中。血漿半衰期為3h,肝腎功能不全時可略延長。本品主要在肝內代謝,部分代謝物可保留抗菌活性,代謝物由膽汁和尿液中排泄。膽汁中濃度可達48~55μg/ml。血透析和腹腔透析不能有效地使本品清除。

【不良反應】 參見林可霉素。

【安全用藥須知】 ①嚴重腎功能減退和(或)嚴重肝功能減退,伴嚴重代謝異常者,采用高劑量時需進行血藥濃度監(jiān)測。②本品不能透過血-腦脊液屏障,故不能用于腦膜炎。③輕、中度腎功能損害時,克林霉素的半衰期無明顯延長,無尿等嚴重腎功能損害時,靜脈給藥時血藥濃度可上升1倍,需減至正常劑量的一半。④其他見林可霉素。