按現(xiàn)代分子醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)，任何腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和機(jī)體的基因背景和癌基因突變是分不開的。在細(xì)胞癌變的過程中，可發(fā)現(xiàn)某個(gè)或某些基因的調(diào)控異常，導(dǎo)致正常細(xì)胞生理功能發(fā)生惡性變化。細(xì)胞的原癌基因在正常情況下呈低水平表達(dá)，參與調(diào)節(jié)和維持正常細(xì)胞的生命功能，但當(dāng)受到各種致癌因素激活后，被激活的癌基因大量表達(dá)并產(chǎn)生特異性轉(zhuǎn)化蛋白，最終導(dǎo)致細(xì)胞的惡性擴(kuò)增。除了癌基因的激活外，腫瘤的發(fā)生機(jī)制還包括抑癌基因的缺失或突變和細(xì)胞凋亡的失調(diào)等。

現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)膽管癌細(xì)胞的染色體多有非隨機(jī)性的改變，最常見是染色體數(shù)目的非整倍體改變和染色體畸變（易位、重排、缺失和插入等）。其中腫瘤細(xì)胞染色體的異常還和其惡性程度、轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)聯(lián)。有資料表明，分化好的腫瘤細(xì)胞的染色體數(shù)目接近于正常的二倍體，而惡性程度高的腫瘤細(xì)胞的染色體數(shù)目則變動(dòng)較大。陳汝福等報(bào)道的36例肝門部膽管癌細(xì)胞中DNA非整倍體的病例數(shù)占總數(shù)的83.3%，而且他們還跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)膽管癌DNA非整倍體的病例的預(yù)后較差。

以前研究較多的是ras癌基因家族及其基因產(chǎn)物，p21蛋白具有細(xì)胞膜的GTP酶活性，參與細(xì)胞膜信號(hào)的傳遞，其表達(dá)占膽管癌中總數(shù)的87.5%。膽道腫瘤主要為k－ras基因第12密碼子的點(diǎn)突變，但其突變率在正常和腫瘤人群中間相差很大。目前有學(xué)者認(rèn)為k－ras并不是引起癌變的起始基因，而僅是惡變過程中相關(guān)基因的表達(dá)，不具備有癌細(xì)胞基因突變的特異性。還有研究者發(fā)現(xiàn)多種癌基因（c－erbB－2、c－myc、c－met等）的表達(dá)異常與膽管癌的發(fā)生有關(guān)。

抑癌基因p53的突變是腫瘤細(xì)胞中最常見的基因突變，其突變對(duì)細(xì)胞惡變的影響也是研究較多的腫瘤發(fā)生機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，膽管癌p53基因的突變均發(fā)生在其DNA序列高度保守區(qū)域，主要是在CGP位點(diǎn)，由G∶C→A∶T轉(zhuǎn)化。Head等進(jìn)一步證實(shí)在膽道癌細(xì)胞中的p53基因第272－282密碼子存在錯(cuò)義、插入及缺失突變。Tullo在調(diào)查了歐洲部分肝門部膽管癌病人中癌細(xì)胞p53的突變情況，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率也較低，可以解釋為因地理環(huán)境因素的不同影響該基因的表達(dá)，他所發(fā)現(xiàn)的p53突變位點(diǎn)為第5個(gè)外顯子的單個(gè)核苷酸位點(diǎn)（146、163、175、158、175）置換和2個(gè)Cfo I位點(diǎn)的缺失，與亞洲膽管癌患者的均不相同，其他抑癌基因（p16、p15）與腫瘤發(fā)生有關(guān)的基因的功能性基團(tuán)尚未研究清楚。

現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)用于膽管癌的癌基因研究，使我們能更清楚地闡述膽管癌的發(fā)生機(jī)制，必將推動(dòng)膽管癌的基礎(chǔ)性研究。由于各種癌基因和抑癌基因在膽管癌發(fā)生中的作用是一個(gè)多層次、網(wǎng)絡(luò)化的調(diào)節(jié)機(jī)制，它們是如何相互作用及協(xié)調(diào)尚不清楚。