1.材料

除藥物、滲透促進(jìn)劑外，透皮貼劑中大多數(shù)材料為高分子聚合物，材料的選擇、應(yīng)用直接影響貼劑的藥物控釋速度、藥物相容性、穩(wěn)定性和外觀，也影響制品的安全性和毒性。

(1)控釋膜聚合物與骨架材料

乙烯-醋酸乙烯共聚物(ethylene vinylacetate copolymer，EVA):無毒，無刺激性，柔韌性好，與人體組織及黏膜有良好的相容性，性質(zhì)穩(wěn)定，但耐油性較差。EVA可用熱熔法或溶劑法制備膜材。共聚物中醋酸乙烯成分越多，溶解性能越強(qiáng)。常用溶劑有氯仿、二氯甲烷等。醋酸乙烯含量低則溶解性差，只能用熱熔法加工膜材，且柔軟性、滲透性也降低。

聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC):系熱塑性材料，在一般有機(jī)溶劑中不溶，化學(xué)穩(wěn)定性高，機(jī)械性能好。用于制取薄膜的聚氯乙烯中常加入30%～70%的增塑劑，稱為軟聚氯乙烯，耐熱性較差，軟化點為80℃，130℃開始分解，析出氯化氫，一般推薦使用的溫度在-15～60℃。聚氯乙烯滲透性較低，加入增塑劑如苯二甲酸酯可促進(jìn)滲透。聚氯乙烯對油性液體相容性強(qiáng)。膜中液體成分達(dá)到50%仍能保持穩(wěn)定分散狀態(tài)。若藥物親水性強(qiáng)且含量高時，長期貯存后可能析出，釋藥速度加快，加入適宜的增塑劑可能減少析出，如二(2-乙基己基)-苯二甲酸酯。

聚丙烯(polypropylene，PP):系結(jié)晶度和熔點均較高的熱塑性材料，吸水性很差，透氣性和透濕性較聚乙烯小，抗拉強(qiáng)度較聚乙烯高，有很高的耐化學(xué)品性能，僅在某些氯化烴和高沸點的脂肪烴中發(fā)生溶脹和表面溶蝕。聚丙烯薄膜具有優(yōu)良的透明性、強(qiáng)度和耐熱性，可耐受100℃以上的煮沸滅菌。一般薄膜的聚丙烯分子量較低，用于雙向拉伸薄膜的生產(chǎn)需更高分子量的產(chǎn)品。

聚乙烯(polyethylene，PE):這種熱塑性高聚物具有優(yōu)良的耐低溫和耐化學(xué)腐蝕性能，較厚薄膜可耐受90℃以下熱水，在烴類溶劑中需較高溫度才能溶解。聚丙烯安全無毒，防水性能好，氣密性較差。依據(jù)生產(chǎn)壓力的不同可分為高壓聚乙烯(低密度PE或支化PE)和低壓聚乙烯(高密度PE或線性PE)，線性PE的結(jié)晶性、熔點、密度和硬度較高，滲透性較低。PE的性能也與分子量有關(guān)，高分子量的PE薄膜強(qiáng)度高，透明度低，低分子量的PE薄膜則更柔軟透明。

聚對苯二甲酸乙二酯(polydiethyl phthalate，PET):室溫下機(jī)械性能優(yōu)良，耐酸堿和多種有機(jī)溶劑，吸水性能差，有較高的熔點和玻璃化溫度，采用雙向拉伸工藝能得到具有適宜結(jié)晶度、透氣性很小和高拉伸性能的薄膜。PET性能穩(wěn)定，加工中加入的其他輔助劑很少，故安全性高。

(2)壓敏膠透皮貼劑中黏合劑稱為壓敏膠(pressure sensitive adhesive，PSA)，系指在輕微壓力下既可實現(xiàn)粘貼，又容易剝離的一類膠黏材料，起著保證釋藥面與皮膚緊密接觸以及藥庫、控釋等作用。貼劑中所用壓敏膠應(yīng)適合皮膚應(yīng)用，無刺激性，不致敏，與藥物相容性好，具防水性能。壓敏膠主要有:

聚異丁烯類壓敏膠:常用聚異丁烯(PIB)為無定形線性聚合物，在烴類溶劑中溶解，一般以溶劑型壓敏膠使用。外觀色淺而透明，性能穩(wěn)定，耐熱、耐水，用時可不加入另外的增黏樹脂及防老化劑。因其非極性強(qiáng)，對極性膜材的黏性較弱，可加入樹脂或其他增黏劑予以克服。通常與高、低分子量的聚異丁烯混合使用，低分子量的聚異丁烯是黏性半流體，起增黏、改善柔韌性和潤濕性的作用，高分子量聚異丁烯則有較高的剝離強(qiáng)度和內(nèi)聚強(qiáng)度。

丙烯酸類壓敏膠:有溶液型和乳劑型兩類，常用的聚合單體有丙烯酸、醋酸乙烯及丙烯酸酯等。溶液型壓敏膠一般由30%～50%的丙烯酸酯共聚物及有機(jī)溶劑組成，膠層無色透明，對各種膜材有較好的涂布性、剝離強(qiáng)度及初黏性，但黏合力和耐溶劑性較差，在高溫時更差，交聯(lián)及共聚的丙烯酸類壓敏膠的黏合力和耐溶劑性有較大改善。

丙烯酸酯單體以水為分散介質(zhì)經(jīng)乳液聚合后加入增稠劑等得乳劑型壓敏膠。其對熱、紫外線穩(wěn)定，無有機(jī)溶劑污染，但耐水、耐濕性差。這類壓敏膠對極性的高能表面基材親和較好，對聚乙烯和聚酯等低能表面基材不能很好地濕潤，加入丙二醇、丙二醇單丁醚等潤濕劑可得到改善。

硅橡膠壓敏膠:系低分子量硅樹脂與線型聚二甲基硅氧烷流體經(jīng)縮合而成的聚合物。硅樹脂與硅氧烷在縮合中形成的硅氧烷鍵，既是黏性調(diào)節(jié)成分又是內(nèi)聚強(qiáng)度調(diào)節(jié)成分。提高硅氧烷的含量，則壓敏膠柔軟性和黏性增加，增加樹脂用量則產(chǎn)品黏性低且易于干燥。

硅橡膠壓敏膠玻璃化溫度低，透氣透濕，耐高溫及低溫，化學(xué)穩(wěn)定性好，常用其烴類溶液，為一種較好的壓敏膠材料，但價格相對較高。由于本品的黏著力小，生產(chǎn)透皮貼劑的關(guān)鍵是基材的表面處理及防黏紙的選擇。

(3)背襯材料、防黏材料和藥庫材料背襯材料是用于支持藥庫或壓敏膠等的薄膜，應(yīng)對藥物、膠液、溶劑、濕氣和光線等有良好的阻隔性能，同時應(yīng)柔軟舒適，并有一定強(qiáng)度。常用多層復(fù)合鋁箔，即由鋁箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材復(fù)合而成的雙層或三層復(fù)合膜，提高了機(jī)械強(qiáng)度及封閉性，同時適合熱合、黏合等工藝。其他如PET、高密度PE、聚苯乙烯等也可用作背襯材料。

防黏材料主要用于黏膠層的保護(hù)，為了防止壓敏膠從藥庫或控釋膜上轉(zhuǎn)移到防黏材料上，材料的表面能應(yīng)低于壓敏膠的表面能，與壓敏膠的親和性應(yīng)小于壓敏膠與控釋膜的親和性。常用的防黏材料有聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等，有時也使用表面經(jīng)石蠟或甲基硅油處理過的光滑厚紙。

藥庫材料可以用單一材料，也可用多種材料配制的軟膏、水凝膠、溶液等，如卡波姆、HPMC、PVA等均較為常用，各種壓敏膠和骨架膜材也同時可以是藥庫材料。

2.膜材的加工和改性

(1)膜材的加工方法根據(jù)所用高分子材料的性質(zhì)，膜材可分別用做TDDS中的控釋膜、藥庫、防黏層和背襯層等。膜材的常用加工方法有涂膜法和熱熔法。涂膜法是一種簡便的制備膜材的方法。熱熔法是將高分子材料加熱成為黏流態(tài)或高彈態(tài)，使其變形為給定尺寸膜材的方法，包括擠出法和壓延法兩種，適合于工業(yè)生產(chǎn)。

擠出法:根據(jù)使用的模具不同分為管膜法和平膜法。管膜法是將高聚物熔體經(jīng)環(huán)形模頭以膜管的形式連續(xù)地擠出，隨后將其吹脹到所需尺寸并同時用空氣或液體冷卻的方法。平膜法是利用平縫機(jī)頭直接根據(jù)所需尺寸擠出薄膜同時冷卻的方法。擠出法生產(chǎn)的膜材的特性和材料的熱熔與冷卻溫度、擠出時的拉伸方向及縱橫拉伸比有關(guān)。

壓延法:將高聚物熔體在旋轉(zhuǎn)輥筒間的縫隙中連續(xù)擠壓形成薄膜的方法，因為高聚物通過輥筒間縫隙時，沿薄膜方向在高聚物中產(chǎn)生高的縱向應(yīng)力，得到的薄膜較擠出法有更明顯的各向特異性。

(2)膜材的改性為獲得適宜膜孔大小或一定透過性的膜材，在膜材的生產(chǎn)過程中，對已制得的膜材需要做特殊處理。

溶蝕法:取膜材用適宜溶劑浸泡，溶解其中可溶性成分如小分子增塑劑，即得到具有一定大小膜孔的膜材，也可以在加工薄膜時就加進(jìn)一定量的可溶性物質(zhì)作為致孔劑，如聚乙二醇、聚乙烯酸等。

拉伸法:此法利用拉伸工藝制備單軸取向和雙軸取向的薄膜。首先把高聚物熔體擠出成膜材，冷卻后重新加熱至可拉伸的溫度，趁熱迅速向單側(cè)或雙側(cè)拉伸，薄膜冷卻后其長度或?qū)挾然騼烧呔写蠓仍黾樱纱烁呔畚锝Y(jié)構(gòu)出現(xiàn)裂紋樣孔洞。

3.貼劑制備工藝

根據(jù)貼劑類型與組成不同，制備方法主要分三種類型:涂膜復(fù)合工藝、充填熱合工藝及骨架黏合工藝。

涂膜復(fù)合工藝是將藥物分散在高分子材料(壓敏膠)溶液中，涂布于背襯膜上，加熱烘干使溶解高分子材料的有機(jī)溶劑蒸發(fā)，可以進(jìn)行第二層或多層膜的涂布，最后覆蓋上保護(hù)膜，亦可以制成含藥物的高分子材料膜，再與各層膜疊合或黏合。

充填熱合工藝是在定型機(jī)械中，在背襯膜與控釋膜之間定量充填藥物儲庫材料，熱合封閉，覆蓋上涂有膠黏層的保護(hù)膜。

骨架黏合工藝是在骨架材料溶液中加入藥物，澆鑄冷卻，切割成型，粘貼于背襯膜上，加保護(hù)膜而成。