一、包衣的概念

包衣技術在制藥工業(yè)中越來越占有重要的地位。包衣的目的有以下幾方面：①避光、防潮，以提高藥物的穩(wěn)定性；②遮蓋藥物的不良氣味，增加患者的順應性；③隔離配伍禁忌成分；④采用不同顏色包衣，增加藥物的識別能力，增加用藥的安全性；⑤包衣后表面光潔，提高流動性；⑥提高美觀度；⑦改變藥物釋放的位置及速度，如胃溶、腸溶、緩控釋等。

包衣的基本類型有：①糖包衣；②薄膜包衣；③壓制包衣等方式。常用的包衣方式為前兩種。過去以糖包衣為主，但糖包衣具有包衣時間長，所需輔料量多，防吸潮性差，片面上不能刻字，受操作熟練程度的影響較大等缺點，逐步被薄膜包衣所代替。

包衣過程的影響因素較多，操作人員之間的差異、批與批之間的差異經(jīng)常發(fā)生，包衣技術與其說是技術莫不如說是一種藝術，包衣產(chǎn)品可謂是一種工藝品。目前隨著包衣裝置的不斷改善和發(fā)展，包衣操作由人工控制發(fā)展到自動化控制，使包衣過程更可靠、重現(xiàn)性更好。

二、糖包衣工藝與材料

糖包衣的生產(chǎn)工藝主要有以下幾個步驟（圖7－17）。

圖7－17 糖包衣工藝流程

為了達到各個步驟的目的，所用的材料亦不同，現(xiàn)將包衣材料與工藝過程結合起來介紹。

1．隔離層　首先在素片上包不透水的隔離層，以防止在后面的包衣過程中水分浸入片芯?？捎糜诟綦x層的材料有：10％的玉米朊乙醇溶液、15％～20％的蟲膠乙醇溶液、10％的鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）乙醇溶液以及10％～15％的明膠漿。

其中最常用的是玉米朊包制的隔離層。CAP為腸溶性高分子材料，使用時注意包衣厚度以防止在胃中不溶解。因為包隔離層使用有機溶劑，所以應注意防爆防火，采用低溫干燥（40～50℃），每層干燥時間約30min，一般包3～5層。

2．粉衣層　為消除片劑的棱角，在隔離層的外面包上一層較厚的粉衣層，主要材料是糖漿和滑石粉。常用糖漿濃度為65％～75％（g／g），滑石粉為過100目篩的粉。操作時灑一次漿、撒一次粉，然后熱風干燥20～30min（40～55℃），重復以上操作15～18次，直到片劑的棱角消失。為了增加糖漿的黏度，也可在糖漿中加入10％的明膠或阿拉伯膠。

3．糖衣層　粉衣層的片子表面比較粗糙、疏松，因此再包糖衣層使其表面光滑平整、細膩堅實。操作要點是加入稍稀的糖漿，逐次減少用量（濕潤片面即可），在低溫（40℃）下緩緩吹風干燥，一般約包制10～15層。

4．有色糖衣層　包有色糖衣層與上述包糖衣層的工藝完全相同，只是糖漿中添加了食用色素，主要目的是為了便于識別與美觀。一般需包制8～15層。

5．打光　其目的是為了增加片劑的光澤和表面的疏水性。一般用四川產(chǎn)的川蠟；用前需精制，即加熱至80～100℃熔化后過100目篩，去除雜質，并摻入2％的硅油混勻，冷卻，粉碎，取過80目篩的細粉待用。

三、薄膜包衣工藝與材料

包薄膜衣的生產(chǎn)工藝主要如下（圖7－18）。具體操作過程為：①在包衣鍋內(nèi)裝入適當形狀的擋板，以利于片芯的轉動與翻動。②將片芯放入鍋內(nèi)，噴入一定量的薄膜衣材料的溶液，使片芯表面均勻濕潤。③吹入緩和的熱風使溶劑蒸發(fā)（溫度最好不超過40℃，以免干燥過快，出現(xiàn)“皺皮”或“起泡”現(xiàn)象；也不能干燥過慢，否則會出現(xiàn)“粘連”或“剝落”現(xiàn)象）。如此重復上述操作若干次，直至達到一定的厚度為止。④大多數(shù)的薄膜衣需要一個固化期，一般是在室溫或略高于室溫下自然放置6～8h使之固化完全。⑤為使殘余的有機溶劑完全除盡，一般還要在50℃下干燥12～24h。

圖7－18 薄膜包衣工藝流程

薄膜包衣材料通常由高分子材料、增塑劑、速度調(diào)節(jié)劑、增光劑、固體物料、色料和溶劑等組成。

1．高分子包衣材料　按衣層的作用分為普通型、緩釋型和腸溶型三大類。

（1）普通型薄膜包衣材料：主要用于改善吸潮和防止粉塵污染等，如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。

（2）緩釋型包衣材料：常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纖維素，在整個生理pH范圍內(nèi)不溶。甲基丙烯酸酯共聚物具有溶脹性，對水及水溶性物質有通透性，因此可作為調(diào)節(jié)釋放速度的包衣材料。乙基纖維素通常與HPMC或PEG混合使用，產(chǎn)生致孔作用，使藥物溶液容易擴散。

（3）腸溶包衣材料：腸溶聚合物有耐酸性，而在腸液中溶解，常用醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、聚乙烯醇酞酸酯（PVAP）、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酸酯（CAT）、羥丙基纖維素酞酸酯（HPMCP）、丙烯酸樹脂（Eu S100，Eu L100）等。

2．增塑劑　增塑劑改變高分子薄膜的物理機械性質，使其更具柔順性。聚合物與增塑劑之間要具有化學相似性，例如甘油、丙二醇、PEG等帶有—OH，可作某些纖維素衣材的增塑劑；精制椰子油、蓖麻油、玉米油、液狀石蠟、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯和鄰苯二甲酸二丁酯（二乙酯）等可用做脂肪族非極性聚合物的增塑劑。

3．釋放速度調(diào)節(jié)劑　又稱釋放速度促進劑或致孔劑。在薄膜衣材料中加有蔗糖、氯化鈉、表面活性劑、PEG等水溶性物質時，一旦遇到水，水溶性材料迅速溶解，留下一個多孔膜作為擴散屏障。薄膜的材料不同，調(diào)節(jié)劑的選擇也不同，如吐溫、司盤、HPMC作為乙基纖維素薄膜衣的致孔劑；黃原膠作為甲基丙烯酸酯薄膜衣的致孔劑。

4．固體物料及色料　在包衣過程中有些聚合物的黏性過大時，適當加入固體粉末以防止顆?；蚱瑒┑酿みB，如聚丙烯酸酯中加入滑石粉、硬脂酸鎂；乙基纖維素中加入膠態(tài)二氧化硅等。

色淀的應用主要是為了便于鑒別、防止假冒，并且滿足產(chǎn)品美觀的要求，也有遮光作用，但色淀的加入有時存在降低薄膜的拉伸強度，增加彈性模量和減弱薄膜柔性的作用。

四、包衣的方法與設備

（一）包衣方法

包衣方法有滾轉包衣法、流化包衣法、壓制包衣法。片劑包衣最常用的方法為滾轉包衣法。包衣裝置可分為傾斜包衣鍋和埋管包衣鍋、高效包衣鍋、轉動包衣裝置等：

（二）包衣設備

1．傾斜包衣鍋和埋管包衣鍋　傾斜包衣鍋為傳統(tǒng)的包衣機（圖7－19）。包衣鍋的軸與水平面的夾角為30～50℃，在適宜轉速下，使物料既能隨鍋的轉動方向滾動，又能沿軸的方向運動，作均勻而有效的翻轉，使混合作用更好。但鍋內(nèi)空氣交換效率低，干燥慢；氣路不能密閉，有機溶劑污染環(huán)境等不利因素影響其廣泛應用。其改良方式為在物料層內(nèi)插進噴頭和空氣入口，稱埋管包衣鍋（圖7－20）。這種包衣方法使包衣液的噴霧在物料層內(nèi)進行，熱氣通過物料層，不僅能防止噴液的飛揚，而且加快物料的運動速度和干燥速度。

圖7－19 傾斜包衣鍋

傾斜包衣鍋和埋管包衣鍋可用于糖包衣、薄膜包衣及腸溶包衣等。

圖7－20 埋管包衣鍋

（a）埋管鍋包衣機工作原理；（b）埋管噴頭噴液系統(tǒng)

2．高效包衣鍋　為改善傳統(tǒng)的傾斜型包衣鍋的干燥能力差的缺點而開發(fā)的新型包衣鍋，如圖7－21、7－22所示。其干燥速度快，包衣效果好，已成為包衣裝置的主流。

圖7－21 高效包衣鍋

1．給氣；2．排氣；3．自動噴霧器；4．多孔板；5．空氣夾套；6．藥片

加入鍋內(nèi)的片劑隨轉筒運動被帶動上升到一定高度后由于重力作用在物料層斜面上邊旋轉邊滑下。在轉動鍋壁上裝有帶動顆粒向上運動的擋板，噴霧器安裝于顆粒層斜面上部，向物料層表面噴灑包衣溶液，干燥空氣從轉鍋前面的空氣入口進入，透過顆粒層從鍋的夾層排出。這種裝置適合于薄膜包衣和糖包衣。

特點：①粒子運動不依賴空氣流的運動，因此適合于片劑和較大顆粒的包衣；②在運行過程中可隨意停止送入空氣；③粒子的運動比較穩(wěn)定，適合易磨損的脆弱粒子的包衣；④裝置可密閉，衛(wèi)生、安全、可靠。缺點是干燥能力相對較低，小粒子的包衣易黏連。

圖7－22 高效包衣鍋布局

3．轉動包衣裝置　是在轉動造粒機的基礎上發(fā)展起來的包衣裝置。圖7－23為典型的操作原理示意圖，將物料加于旋轉的圓盤上，圓盤旋轉時物料受離心力與旋轉力的作用而在圓盤上做圓周旋轉運動，同時受圓盤外緣縫隙中上升氣流的作用沿壁面垂直上升，顆粒層上部粒子靠重力作用往下滑動落入圓盤中心，落下的顆粒在圓盤中重新受到離心力和旋轉力的作用向外側轉動。這樣粒子層在旋轉過程中形成麻繩樣旋渦狀環(huán)流。噴霧裝置安裝于顆粒層斜面上部，將包衣液或黏合劑向粒子層表面定量噴霧，并由自動粉末撒布器撒布主藥粉末或輔料粉末，由于顆粒群的激烈運動實現(xiàn)液體的表面均勻潤濕和粉末的表面均勻黏附，從而防止顆粒間的黏連，保證多層包衣。需要干燥時從圓盤外周縫隙送入熱空氣。圖7－24為多層包衣斷面。

圖7－23 轉動包衣機

1．噴嘴；2．轉子；3．進氣；4．粒子層；5．熱交換器；6．粉末加料器；7．出料口；8．氣室；9．計量泵；10．濕分計；11．容器盤

圖7－24 多層包衣斷面

轉動包衣裝置的特點是：①粒子的運動主要靠圓盤的機械運動，不需用強氣流，防止粉塵飛揚；②由于粒子的運動激烈，小粒子包衣時可減少顆粒間黏連；③在操作過程中可開啟裝置的上蓋，因此可以直接觀察顆粒的運動與包衣情況。④缺點是由于粒子運動激烈，易磨損顆粒，不適合脆弱粒料子的包衣；干燥能力相對較低，包衣時間較長。

4．流化包衣裝置　如圖7－25所示，構造及操作與流化制粒設備基本相同。

圖7－25 流化包衣裝置

（1）流化包衣裝置的特點是：粒子的運動主要依靠氣流運動，因此干燥能力強，包衣時間短；裝置為密閉容器，衛(wèi)生安全可靠。缺點是依靠氣流的粒子運動較緩慢，因此大顆粒運動較難，小顆粒包衣易產(chǎn)生黏連。

（2）噴流型包衣裝置的特點是：噴霧區(qū)域粒子濃度低，速度大，不易黏連，適合小粒子的包衣；可制成均勻、圓滑的包衣膜。缺點是容積效率低，大型機的放大有困難。

（3）流化轉動型包衣裝置的特點是：粒子運動激烈，不易黏連；干燥能力強，包衣時間短，適合比表面積大的小顆粒的包衣。缺點是設備構造較復雜，價格高；粒子運動過于激烈易磨損脆弱粒子。

5．壓制包衣法　一般采用兩臺壓片機聯(lián)合起來實施壓制包衣，兩臺壓片機以特制的傳動器連接配套使用。一臺壓片機專門用于壓制片芯，然后由傳動器將壓成的片芯輸送至包衣轉臺的?？字校ù四？變?nèi)已填入包衣材料作為底層），隨著轉臺的轉動，片芯的上面又被加入約等量的包衣材料，然后加壓，使片芯壓入包衣材料中間而形成壓制的包衣片劑（圖7－26）。本方法的優(yōu)點在于：可以避免水分、高溫對藥物的不良影響，生產(chǎn)流程短、自動化程度高、勞動條件好，但對壓片機械的精度要求較高，目前國內(nèi)尚未廣泛使用。

圖7－26 壓制包衣結構

五、包衣過程中可能發(fā)生的問題和解決方法

包衣的好壞直接影響產(chǎn)品的外觀和內(nèi)在質量，如果包衣片芯的質量（如形狀、水分、硬度等）未達要求、所用包衣物料或配方組成不合適、包衣工藝和操作方法不當?shù)仍?，均可致使包衣片在生產(chǎn)和貯存過程中發(fā)生問題。包衣片在生產(chǎn)和貯存過程中可能發(fā)生的問題和解決方法如表7－4所示。

表7－4 包衣片在生產(chǎn)和貯存過程中可能發(fā)生的問題和解決方法

續(xù) 表

案例——做一做

抗壞血酸薄膜衣片

【處方】 抗壞血酸片壓制片　 2kg（硬度≥4kg／mm2，脆碎度＜0．2％，水分＜3．0％）

水性薄膜包衣粉　 180g（上海卡樂康公司）　純化水　 820g

【問題】 為什么要將抗壞血酸片制成薄膜衣片？

【制法】 ①水性薄膜包衣粉加入純化水中，攪拌約50min，經(jīng)黏度計測試黏度為150～250Pa·s之間，②將片芯加入包衣鍋中吹熱風將片芯預熱至40℃，調(diào)整好噴槍角度和流速使包衣液均勻噴散到片芯表面，控制包衣鍋的轉速并打開噴槍開始包衣，初始噴霧速度小以免水分滲入片芯，當片芯表面有薄膜形成后增加噴霧速度，若發(fā)現(xiàn)片芯較潮，應停止噴霧，干燥數(shù)分鐘再進行噴霧包衣，③整個包衣過程持續(xù)1h，包衣液用量約600ml，片芯增重約3％。