不少藥物曾有致肺纖維化的報(bào)道，表28－1列舉了一些較肯定的可導(dǎo)致肺纖維化的藥物，本文將擇要作些介紹，尤以細(xì)胞毒性藥物作為重點(diǎn)。

表28－1　可引起彌漫性肺纖維化的藥物

一、細(xì)胞毒類藥物

隨著癌癥發(fā)病率逐年升高，細(xì)胞毒類藥物的使用有增無減，其引起彌漫性肺纖維化的報(bào)道亦有所增多，表28－2列舉一些已知的可引起彌漫性肺纖維化的藥物。重點(diǎn)介紹于后：

（一）白消安（Busulfan）

白消安也稱馬利蘭，是烷化劑的一種，通過對細(xì)胞DNA烷化而起治療作用，本藥是最早被報(bào)道引起彌漫性肺纖維化的細(xì)胞毒藥物之一，它始用于20世紀(jì)50年代，用于治療粒細(xì)胞性白血病，85%～90%的初治病人可望得到緩解，也有用于紅細(xì)胞增多癥的。白消安開始使用的7年中認(rèn)為無任何不良反應(yīng)，以后逐漸發(fā)現(xiàn)其對骨髓、性腺有抑制作用，并可使皮膚色素沉著，甚至出現(xiàn)艾迪生樣病變。1961年Oliner等首次報(bào)道了白消安引起的肺間質(zhì)纖維化，此后細(xì)胞毒藥物所致的肺毒性反應(yīng)引起人們的注意并陸續(xù)有所報(bào)道。白消安引起的肺間質(zhì)改變?yōu)榉蜪型上皮細(xì)胞受損且明顯減少，不典型Ⅱ型細(xì)胞增生，可出現(xiàn)大而奇異的形態(tài)，核大而深染，可脫落至肺泡腔，肺泡隔內(nèi)纖維組織增生，有時(shí)成蜂窩狀改變，當(dāng)時(shí)稱之為白消安肺（Busulfan lung）。放射學(xué)上示肺野大片模糊陰影，肺間質(zhì)增厚。肺功能呈限制性障礙。PaO2降低，PaCO2下降。如能早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥，病變?yōu)榭赡嫘?。腎上腺皮質(zhì)激素治療有效，如不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)則病變往往發(fā)展呈不可逆性。

表28－2　可引起彌漫性肺纖維化的細(xì)胞毒藥物

白消安引起肺損害的機(jī)制不明。其發(fā)生多為隱襲性，臨床表現(xiàn)為勞累性呼吸困難，干咳無痰，疲乏無力，體重減輕，可有或無發(fā)熱，從用藥到有肺部癥狀的時(shí)間從6周到120個月不等，平均約4年左右，用藥時(shí)間越長越易引起肺損害。有人認(rèn)為用量低于500mg／m2者很少發(fā)生，但Ginsberg和Comis注意到白消安肺并不簡單的取決于用藥劑量，而與用藥頻度、合并用藥、合并放療、氧療、原有肺部疾病及肺功能、老齡等都有相互關(guān)系。有報(bào)道本藥與其他細(xì)胞毒藥物并用時(shí)，其劑量低于500mg／m2的病人也發(fā)生了肺纖維化。

（二）環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）

環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的肺纖維化是1967年由法國學(xué)者Andre首先報(bào)道。其病理學(xué)所見及臨床表現(xiàn)與其他細(xì)胞毒藥物引起者相似。Schrier及Phan的動物實(shí)驗(yàn)證明環(huán)磷酰胺經(jīng)氣管或腹膜給藥可直接引起肺損害，其形式有多種：如硬化性肺泡炎、不可逆性肺間質(zhì)纖維化等。Cooper等的實(shí)驗(yàn)認(rèn)為環(huán)磷酰胺可激活免疫活性細(xì)胞，隨后吸引全身炎細(xì)胞參與肺損害，但其中的詳細(xì)確切機(jī)制還不清楚，其臨床表現(xiàn)、肺功能變化及X線表現(xiàn)與其他藥物引起的或非藥源性肺纖維化都是一致的。合并有其他抗腫瘤藥及放療、氧療可加重其肺損害。在一組23例霍奇金病中，用環(huán)磷酰胺、鬼臼乙叉苷（Etopside）和卡氮芥治療后，44%的病人發(fā)生肺纖維化，其中70%用腎上腺皮質(zhì)激素治療改善了癥狀，其余30%未用者死于間質(zhì)性肺炎。不少研究證明環(huán)磷酰胺加放療有協(xié)同毒性作用，其致纖維化發(fā)生率明顯增高。

（三）甲氨蝶呤（Methotrexate）

甲氨蝶呤為抗代謝類抗腫瘤藥之一，為葉酸拮抗劑，廣泛用于治療惡性腫瘤和某些炎性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）。本藥引起的肺損害于1969年首先在治療白血病中發(fā)現(xiàn)，其發(fā)生率約在7%。發(fā)病的確切機(jī)制不明，有人認(rèn)為是過敏反應(yīng)，其依據(jù)是支氣管肺泡灌洗液中淋巴細(xì)胞顯示T4增多，且有T4／T8比例倒置，與過敏性肺炎中所見相似，且有研究發(fā)現(xiàn)這種T4／T8倒置者的外周淋巴細(xì)胞中有淋巴因子、白細(xì)胞抑制因子，提示可能存在機(jī)體對甲氨蝶呤的特異免疫應(yīng)答，但這些僅是試管中的試驗(yàn)，還需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

甲氨蝶呤引起的肺損害可以是肺泡炎、肺纖維化、非心源性肺水腫及胸膜炎，其臨床表現(xiàn)也因而多樣化，一般呈亞急性經(jīng)過，如全身不適、肌痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、呼吸困難和咳嗽，發(fā)生在治療開始后的幾周之內(nèi)，與過敏性肺炎相似。皮疹的發(fā)生率約17%。外周血有嗜酸細(xì)胞增多。這些癥狀可隨時(shí)消退或持續(xù)存在，繼而發(fā)展為肺纖維化。限制性肺功能障礙、低氧血癥明顯。胸片示雙側(cè)肺彌漫性網(wǎng)狀滲出，小結(jié)節(jié)或葡萄狀滲出。組織學(xué)上可見肺泡與間質(zhì)的混合型病變，氣管旁淋巴結(jié)可以增大，有時(shí)可有單側(cè)或雙側(cè)胸膜滲出，一旦纖維化出現(xiàn)則往往為不可逆性。

甲氨蝶呤的肺毒性反應(yīng)與年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、用藥持續(xù)時(shí)間和劑量之間的關(guān)系尚不清楚，但與用藥的頻度可能有關(guān)，一項(xiàng)研究指出每日或每周用藥可能比每2～4周給藥1次者更易發(fā)生肺損害。其他可能加重的危險(xiǎn)因素有聯(lián)合用藥，原用腎上腺皮質(zhì)激素者突然停藥或行腎上腺切除術(shù)等。

（四）硫唑嘌呤（Azathioprine）和6－硫唑嘌呤（6－Mercaptopurine）

硫唑嘌呤和6－硫唑嘌呤為嘌呤類藥物，分別用作免疫抑制劑和抗腫瘤藥物。用藥初期少有引起肺毒性反應(yīng)的報(bào)告，直到20世紀(jì)70～80年代有11例硫唑嘌呤引起的間質(zhì)性肺炎的報(bào)告，大多數(shù)病人用作腎移植的免疫抑制劑，也用于腎小球腎炎及腎病綜合征。發(fā)生于腎移植的7例病人于術(shù)后35～229天發(fā)現(xiàn)胸片上有兩肺彌漫性改變，開胸肺活檢證實(shí)為肺纖維化和間質(zhì)性炎癥、水腫、肺泡上皮增生等。67鎵掃描示兩肺彌漫性攝取，本組病人的硫唑嘌呤攝取量為2　850～28　625mg。這些病人的預(yù)后一般都很差，腎上腺皮質(zhì)激素治療可能有些幫助。

（五）博來霉素（Bleomycin）

博來霉素為抗腫瘤抗生素與多肽類的化合物，其作用是通過引起DNA裂解使RNA及蛋白質(zhì)合成受損而實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤的效果的。這種效應(yīng)據(jù)認(rèn)為同其引起氧化劑與抗氧化劑之間的正常平衡失去有關(guān)。博來霉素的抗菌譜較廣，其毒性效應(yīng)敏感的是皮膚、黏膜和肺，口腔炎、皮膚色素沉著、脫發(fā)和皮疹是常見的，惡心、嘔吐、發(fā)熱也常發(fā)生，而最嚴(yán)重的則是肺的毒性反應(yīng)，它在治療各種腫瘤及霍奇金病中發(fā)生肺纖維化的報(bào)道，國內(nèi)外均屢見不鮮，其發(fā)病率各家報(bào)道懸殊很大，2%～40%不等。它的致纖維化作用主要為藥物的毒性作用，多與劑量有相關(guān)性，許多因素對其發(fā)生有促進(jìn)作用，如聯(lián)合用其他細(xì)胞毒藥物、老齡、高濃度氧吸入、放射治療等。本藥的致纖維化作用可發(fā)生于任何年齡和任何劑量，但年齡超過70歲、劑量超過400U發(fā)生率較高，肝腎功能不全者發(fā)生率明顯增高。

博來霉素已作為致動物肺纖維化模型的主要手段普遍的被醫(yī)學(xué)界所應(yīng)用。本藥的肺毒性反應(yīng)的機(jī)制是所有細(xì)胞毒藥物中研究得比較多的，但迄今為止，其確切機(jī)制仍未搞清，可能是通過幾種連續(xù)或同時(shí)發(fā)生的機(jī)制所造成的，最初的損傷可能是由某些氧自由基引起的肺上皮細(xì)胞的變化并激發(fā)多種炎性細(xì)胞，如肺泡巨噬細(xì)胞等的反應(yīng)。氧自由基可以通過損傷細(xì)胞膜增加脂質(zhì)過氧化，還能增加前列腺素及膠原的合成，被激活的炎細(xì)胞進(jìn)一步激活成纖維細(xì)胞而增加膠原的合成，繼而形成肺纖維化。

本藥引起的肺纖維化在病理和X線上與其他原因引起者基本一致。67鎵掃描肺部有攝取增多的現(xiàn)象，但亦非特異性，痰檢及支氣管灌洗液的研究也缺乏特異性的發(fā)現(xiàn)。本病的臨床表現(xiàn)視毒性反應(yīng)發(fā)生的速度而異，急性者自覺癥狀明顯，呼吸困難、缺氧、肺功能限制是其基本癥狀。病情進(jìn)展緩慢者癥狀緩和，肺功能的改變往往在臨床癥狀明顯之前就已存在，故在用藥過程中定期監(jiān)測肺功能、血?dú)饧癤線胸片可有利于早期發(fā)現(xiàn)肺毒性反應(yīng)的發(fā)生。多數(shù)病人及時(shí)停藥后能緩慢恢復(fù)，腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用對部分病人有效。前列腺素E2（PGE2）被認(rèn)為是一種纖維細(xì)胞增生和膠原合成的調(diào)節(jié)物質(zhì)，其治療作用尚在研究階段。博來霉素所致的彌漫性肺纖維化的預(yù)后受多種因素的影響，其病死率各家報(bào)道不一，約1%～7%左右。

（六）絲裂霉素（Mitomycin）

絲裂霉素也是一種細(xì)胞毒抗生素，1957年首次用于臨床，是一種烷基化抗生素，通過對細(xì)胞周期的特異性烷化作用抑制合成而起抗癌作用，常用于胃腸道、婦科、乳腺癌及小細(xì)胞肺癌等。其對肺的損害是1971年首次報(bào)道，在此后的一組60例報(bào)道中有3例是單獨(dú)使用絲裂霉素的，其余均與其他有潛在肺毒性的抗癌藥（包括5－氟脲嘧啶、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、長春新堿、放療等）并用。絲裂霉素引起肺彌漫性纖維化的機(jī)制尚不了解，其發(fā)生率為3%～12%，其懸殊可能與其他細(xì)胞毒藥物的合并應(yīng)用及使用頻度有關(guān)。有報(bào)道與順鉑和長春新堿并用治療肺鱗癌時(shí)，肺纖維化的發(fā)生率增高到35%。毒性反應(yīng)與劑量之間的關(guān)系不明顯，有的在1個療程之后即可發(fā)生。

絲裂霉素引起肺毒性改變的臨床表現(xiàn)與其他細(xì)胞毒劑所引起者相似，也是間質(zhì)性肺炎和肺纖維化，但另外還可表現(xiàn)為支氣管痙攣和急性肺水腫兩種獨(dú)特的形式。溶血性貧血和腎功能受損早在20世紀(jì)80年代就已引起人們的注意。絲裂霉素引起的彌漫性肺纖維化用40～160mg／d的可的松治療曾收到快速的療效。

（七）卡氮芥（BCNU）

卡氮芥為亞硝脲類藥之一，于1963年問世，以其能通過血腦屏障而大受臨床醫(yī)生的歡迎，臨床應(yīng)用較為廣泛；1966年Iriate等報(bào)道了4例兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白血病患者用BCNU治療2～4個月后發(fā)生兩肺間質(zhì)浸潤，當(dāng)時(shí)尚不能明確歸因于BCNU引起，1976年Holey等報(bào)道了首例BCNU引起的肺彌漫性纖維化，患者是例22歲的男性星形細(xì)胞瘤患者，用BCNU　33個月，累積劑量為2　081mg／m2。此后此種肺毒性反應(yīng)才引起重視，直至20世紀(jì)的80年代中期，先后有80多例BCNU引起的肺毒性反應(yīng)的報(bào)道，也促進(jìn)了有關(guān)研究工作的開展。Selker等于1980年報(bào)道了47例單用BCNU治療的膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者中有14例發(fā)生了彌漫性肺纖維化，其發(fā)生率為30%，引起毒性反應(yīng)的累積劑量是240～2　340mg／m2，大多數(shù)發(fā)生在累積劑量1　200～1　500mg／m2，并認(rèn)為大于1　500mg／m2的累積劑量是發(fā)生肺彌漫性纖維化的危險(xiǎn)界限，癥狀的輕重與積累量成正比。但有的病人在積累劑量達(dá)777mg／m2時(shí)也出現(xiàn)了肺纖維化，而臨床癥狀不明顯。有人報(bào)道BCNU單個劑量之后發(fā)生了彌漫性肺纖維化。Aronin的資料發(fā)現(xiàn)從用藥到發(fā)生肺癥狀的時(shí)間從30～311天。還有研究指出BCNU與環(huán)磷酰胺并用有協(xié)同毒性。其他加重病情和發(fā)生率的危險(xiǎn)因素有：原有肺部疾病及肺功能異常。

BCNU引起的彌漫性肺纖維化的臨床癥狀、病理表現(xiàn)和X線所見均同其他原因引起者。

（八）環(huán)己亞硝脲（CCNU）

環(huán)己亞硝脲的肺毒性反應(yīng)是1983年Cordonnier等首先報(bào)道，是2例長期用大劑量CCNU治療的髓性白血病患者，最后死于彌漫性肺間質(zhì)纖維化引起的呼吸衰竭。這2例病人都接受了非常大的劑量，分別在8個月內(nèi)接受了1　100mg／m2和在19個月內(nèi)接受了1　240mg／m2，此外這2例病人都曾先用過多種化療。1956年Tucci等又報(bào)道了1例38歲的男性結(jié)腸癌病人，在用CCNU和5－氟脲嘧啶治療完成后的12個月發(fā)生了彌漫性肺纖維化，其CCNU的總劑量為800mg／m2；還有報(bào)道在為期15周以上接受總量為443mg／m2者也發(fā)生了肺纖維化，可見低劑量時(shí)也可引起肺毒性反應(yīng)。

（九）甲基－CCNU

甲基－CCNU又稱賽氮芥（Semustine），是CCNU的甲基化類似物，1978年由Lee等報(bào)道1例長期用此藥引起的肺纖維化，為一男性45歲的黑色素瘤患者，當(dāng)他接受甲基－CCNU治療25個月，累積量達(dá)4　100mg時(shí)，病人出現(xiàn)干咳和呼吸困難，由于醫(yī)生缺乏警覺，本藥還被追加應(yīng)用5個月（劑量為400mg），胸片呈現(xiàn)逐漸加重的兩肺間質(zhì)性浸潤，臨床癥狀加重，開胸肺活檢證實(shí)為彌漫性肺纖維化和肺泡內(nèi)層細(xì)胞立方化，皮質(zhì)類固醇療法使臨床和胸片有所改善，但此病人最終死于腦水腫。

（十）長春花堿類（Vinca alkaloids）

長春花堿類包括長春花堿（vinblastine）和花堿酰胺（vindosine），常用于治療乳腺癌、卵巢癌和肺癌。開始使用的近10年中未見有肺毒性反應(yīng)的報(bào)道；1978年Israel和Olsen注意到了靜脈應(yīng)用長春花堿后發(fā)生肺水腫，這是首次把此藥與肺毒性反應(yīng)聯(lián)系起來；1982年Konits報(bào)道了2例用長春花堿治療后發(fā)生彌漫性肺間質(zhì)纖維化和急性呼吸衰竭，這2例病人事先都用過包括絲裂霉素在內(nèi)的化療，但其中1例每次靜脈注射后均發(fā)生呼吸困難及兩肺彌漫浸潤陰影，開胸肺活檢發(fā)現(xiàn)兩肺廣泛間質(zhì)浸潤，肺泡隔水腫增厚伴有肺泡脫屑、肺泡內(nèi)單核細(xì)胞和多核白細(xì)胞浸潤，還見到透明膜形成，肺動脈及肺靜脈明顯增生變窄，偶見脈管閉塞。以后陸續(xù)的研究都認(rèn)為長春花堿類藥物與絲裂霉素有協(xié)同性作用，而且在吸煙的病人中易發(fā)生毒性反應(yīng)，用皮質(zhì)類固醇治療有效。Ozols于1983年報(bào)道了13例卵巢癌病人用長春新堿和絲裂霉素及安宮黃體酮治療，其中5例發(fā)生呼吸窘迫和兩側(cè)肺浸潤，停用化療后3例病人病情逐漸改善，2例死于呼吸衰竭，尸檢證明為肺彌漫性纖維化。

長春花堿類藥物除可引起彌漫性肺纖維化外，還可引起支氣管痙攣與肺水腫。

二、神經(jīng)節(jié)阻斷劑

（一）六烴季銨（Hexamethonium）

六烴季銨是最早報(bào)道的藥源性肺纖維化的藥物之一，在治療1例惡性高血壓的病人時(shí)發(fā)生，其發(fā)病機(jī)制不清。此藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與白消胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)近似，所致的彌漫性肺損害兩者亦相似，有肺泡內(nèi)水腫及肺間質(zhì)細(xì)胞增生乃至纖維化，本藥引起的肺損害多發(fā)生在用藥1年之內(nèi)，臨床、X線及肺功能變化均與白消胺所引起的彌漫性肺纖維化一致。

（二）其他神經(jīng)節(jié)阻斷劑

如安血定（Pentolinium）、美加明（Mecamylamine）等在易感者中也出現(xiàn)過類似反應(yīng)。

三、心腦血管類藥

（一）二甲麥角新堿（Methysergide）

二甲麥角新堿常為偏頭痛患者的預(yù)防用藥，它可引起腹膜后纖維化已為醫(yī)學(xué)界所熟知，其中少部分病人可有反復(fù)發(fā)作的胸痛、呼吸困難、發(fā)熱、胸膜摩擦音或胸腔積液，胸片示兩肺毛玻璃樣改變及彌漫性肺纖維化伴胸腔積液，停藥后可以逐漸減輕乃至完全消退。此種反應(yīng)多發(fā)生于用藥1年以上，其發(fā)生機(jī)制可能與本藥的血管收縮作用有關(guān)。

（二）乙胺碘呋酮

乙胺碘呋酮于20世紀(jì)60年代末期開始應(yīng)用于歐洲，當(dāng)時(shí)是用來抗高血壓的，繼而發(fā)現(xiàn)其有良好的抗心律不齊作用。早期認(rèn)為本藥不良反應(yīng)少而輕微，隨著使用病人的增多和劑量的增加，許多毒性反應(yīng)逐漸被認(rèn)識，重要的有皮膚、眼、消化道、肝臟、甲狀腺和神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)均相繼發(fā)現(xiàn)，而最嚴(yán)重的是它的肺毒性反應(yīng)。乙胺碘呋酮的肺毒性最早由Rotmensch等于1980年報(bào)道，其臨床表現(xiàn)是多種多樣的，從肺浸潤、過敏性肺炎到肺纖維化均可見到，臨床表現(xiàn)多為亞急性經(jīng)過，有氣短、限制性肺功能障礙，X線胸片上的從局限性到彌漫性的改變，實(shí)際上病人在服用乙胺碘呋酮期間的任何呼吸道癥狀的出現(xiàn)均應(yīng)考慮到本藥的肺毒性反應(yīng)的可能性。其病理變化包括肺泡間隔增厚并有炎細(xì)胞浸潤，肺泡內(nèi)有泡沫狀巨噬細(xì)胞。少數(shù)病人可呈急性發(fā)病，類似肺炎的臨床表現(xiàn)，病程延長可演變?yōu)榉卫w維化。乙胺碘呋酮的肺毒性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制不明，可能是直接的毒性作用與間接的損傷機(jī)制共同作用所致，近年來已有著眼于中毒的專一性生化機(jī)制的研究，但要闡明其確切機(jī)制尚有待時(shí)日。

（三）其他抗心律不齊藥

如普魯卡因酰胺、抗癲癎藥苯妥英鈉、樸米酮等均有致彌漫性肺纖維化的報(bào)道。

四、抗生素類

（一）呋喃啶（Nitrofurantion）

呋喃啶用于泌尿系統(tǒng)感染較為廣泛，本藥可引起多種肺部病變，急性肺浸潤、胸膜炎、慢性肺纖維化均有報(bào)道。急性者可于用藥后2小時(shí)至10天發(fā)病，發(fā)熱、寒戰(zhàn)、干咳、呼吸困難、胸痛、皮疹、周圍血嗜酸細(xì)胞增多者達(dá)33%以上，胸腔積液、肺不張、肺水腫、肺間質(zhì)浸潤及肺纖維化均可見到，急性期及時(shí)停藥，48～72小時(shí)后癥狀可以消失。文獻(xiàn)上有把這些肺毒性反應(yīng)稱為“呋喃啶肺”者。

（二）其他

如磺胺類藥、柳氮磺胺吡啶、青霉素、四環(huán)素、氨芐西林、異煙肼、PAS、紅霉素也有潛在的致肺纖維化作用，究竟為毒性反應(yīng)或免疫異常尚未搞清。

五、氧毒性

氧是人類賴以生存所必需且不可間斷攝取的重要物質(zhì)，一切需氧生物依賴氧氣才能獲得能量以維持生命，然而氧對細(xì)胞的生理效應(yīng)具有雙重性，只要吸入氧濃度高于生理所需的氧濃度就可能對機(jī)體產(chǎn)生有害作用。1873年P(guān)aul Bert首先系統(tǒng)研究并報(bào)道了氧中毒對中樞神經(jīng)及肺的損害。隨著臨床氧療范圍的不斷擴(kuò)大，呼吸機(jī)的普遍應(yīng)用，氧毒性作用越來越受到醫(yī)學(xué)界的重視，其對肺的損傷最為直接和嚴(yán)重；氧的毒性機(jī)制至今尚未十分清楚，目前以氧自由基學(xué)說來解釋較普遍地被人們所接受。簡而言之即為吸入高濃度氧后，由于肺泡和動脈氧分壓過高，代謝所產(chǎn)生的氧自由基包括超氧陰離子自由基（O－2）、過氧化氫（H2O2）和羥自由基（·OH）的產(chǎn)生速度加快，超過了體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的清除能力，從而損傷組織細(xì)胞，其損害程度與吸入氧的濃度和持續(xù)時(shí)間成正比。健康人在常壓下，一般能耐受吸入小于30%的氧，或短期吸入40%以下的氧，吸入50%氧44小時(shí)后，支氣管灌洗液（BALF）中的脂質(zhì)過氧化物比吸21%氧（正?？諝庵械难鯘舛龋┑幕A(chǔ)值增加10倍以上，彈性蛋白酶抑制活性較基礎(chǔ)值明顯增加，肺泡巨噬細(xì)胞（AM）合成及釋放白三稀B4（LTB4）明顯增高，細(xì)胞總數(shù)、AM、嗜酸細(xì)胞、淋巴細(xì)胞均明顯增高，肺病理組織學(xué)可見肺泡彌散性損傷，肺泡內(nèi)有纖維素性滲出物、出血、水腫、充血、肺透明膜形成、Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞損傷，Ⅱ型肺泡上皮退變，血管內(nèi)皮增生受損，繼之間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生，肺泡內(nèi)滲出物機(jī)化，形成肺纖維化。病人的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難伴肺順應(yīng)性降低，死腔增大，肺彌散功能減低，血氧飽和度降低導(dǎo)致I型呼吸衰竭。氧濃度增加還可干擾肺的黏液纖毛系統(tǒng)的功能，降低肺泡巨噬細(xì)胞功能，增加肺部感染的機(jī)會等。健康人吸入90%～95%氧3小時(shí)后可見氣管黏膜黏液流動速度減慢，6小時(shí)后呼吸道黏膜充血、水腫、分泌亢進(jìn)等炎性反應(yīng)，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，毛細(xì)血管滲透性增加，肺泡和間質(zhì)水腫、出血、纖維蛋白滲出，I型肺泡細(xì)胞破壞，透明膜形成，進(jìn)而Ⅱ型肺泡細(xì)胞肥大增生，纖維母細(xì)胞增殖，膠原合成加速，致肺組織纖維化，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生呼吸窘迫綜合征。氧中毒對中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他臟器的損傷此處從略。

六、其　他

如石蠟油、金制劑（金硫葡萄糖、硫化蘋果酸金鋼）、D－青霉胺、腎上腺皮質(zhì)激素、百枯草等都能引起彌漫性肺纖維化。