卵巢的功能包括生成卵子和分泌性激素，其不僅接受經典的中樞神經系統(tǒng)下丘腦-垂體-卵巢軸的調節(jié)，而且還受到卵巢局部自分泌、旁分泌調控機制和其他內分泌腺體的影響，在卵泡的早期發(fā)育、優(yōu)勢卵泡選擇及卵母細胞成熟等方面起著重要作用。

一、卵泡期階段的調節(jié)

卵泡發(fā)育可分為非促性腺激素依賴（竇前卵泡期）和促性腺激素依賴（竇狀卵泡期）兩個截然不同的階段。

1.竇前卵泡期 原始卵泡是處于靜止狀態(tài)的卵泡，位于卵巢皮質的淺部，數量多，體積小，直徑55～75μm，由一個初級卵母細胞和外周單層扁平的卵泡細胞構成。原始卵泡庫中的原始卵泡數量是固定的，新生兒兩側卵巢約有100萬個原始卵泡，7—9歲時約有30萬個，青春期開始時約有4萬個，40—50歲時僅余幾百個，其余大量卵泡均先后退化閉鎖。

大量的原始卵泡形成后聚集在卵巢皮質部位，形成原始卵泡庫，成為卵泡發(fā)育的基地。原始卵泡庫一旦形成，原始卵泡從深部依次離開卵泡庫開始生長，貫穿整個生殖周期。卵巢內卵泡在尚未耗竭之前，在各種生殖生理因素和內分泌激素的影響下，始終處于周期性生長、發(fā)育到閉鎖的動態(tài)變化過程中。這一動態(tài)過程在婦女一生的各個階段始終存在，包括嬰兒期和圍絕經期在內，這種周期性變化并不因妊娠、排卵和無排卵期而中斷。每一個周期中開始生長的卵泡數量取決于尚未被激活的原始卵泡剩余庫存數量。卵泡庫存數量減少（如單側卵巢切除術）可引起剩余卵泡發(fā)育機遇和時間上的重新分配。

GDF-9主要在卵泡發(fā)育早期起作用。研究表明應用重組GDF-9處理的大鼠初級卵泡和小竇前卵泡數分別增長了30%和60%，原始卵泡數量下降29%，而對大竇前卵泡的數量沒有影響，推斷GDF-9刺激早期卵泡的發(fā)育。對敲除GDF-9基因小鼠的研究進一步證明了GDF-9在卵泡發(fā)育中的重要性：GDF-9基因敲除小鼠的卵泡發(fā)育受阻在初級卵泡階段。

2.卵泡募集 包括啟動募集和周期募集兩種。啟動募集發(fā)生在原始卵泡，其啟動不受激素影響，貫穿于整個生殖周期。在每個月經周期中，當促性腺激素分泌發(fā)生變化時，那些已經啟動募集的卵泡對此產生應答反應，開始加速生長，這一現象稱周期募集。這發(fā)生于有腔卵泡，在性成熟以后周期性進行。兩種募集最大區(qū)別在于起始動力不同，周期募集以FSH為起始信號，啟動募集卻沒有明顯激素變化。在動物中，正向和負向調節(jié)因子同時調節(jié)卵泡募集。卵泡募集活化劑在卵泡募集中起重要作用，顆粒細胞產生的Kit配基，膜細胞產生的骨形態(tài)發(fā)生蛋白和血漿的FSH?？姑桌展芗に兀╝nti-mullerian hormone，AMH）則抑制卵泡募集。

（1）FSH：若摘除動物垂體或破壞FSH在體內生理條件下的分泌波動，則會導致卵泡不能進行周期募集，或造成周期募集失控。用抑制素降低FSH的濃度，也會阻礙卵泡的募集，并推遲下一個卵泡波的出現。同樣，人為提高FSH濃度，可使更多的卵泡參與周期募集。但是，參與了啟動募集的卵泡并不能都參與周期募集，這可能與卵泡生長中FSH受體表達的數量有關。表達FSH受體多的卵泡，在較低的FSH濃度下有較高的FSH利用率，FSH受體少的卵泡則剛好相反。

（2）AMH：可調控起動募集（卵泡從靜止狀態(tài)被募集進入生長池）和周期募集（生長卵泡被選擇繼續(xù)生長直到排卵前階段），抑制原始卵泡池過快消耗及優(yōu)勢卵泡形成。在起始募集階段，Durlinger等通過對AMH先天缺失的小鼠和野生型小鼠在不同發(fā)育階段（25d及4個月、13個月）的對比研究發(fā)現，AMH先天缺失小鼠較野生型小鼠含有更多竇前卵泡和小竇卵泡，且AMH先天缺失小鼠在4個月和13個月齡時，始基卵泡明顯減少甚至消失，該結果表明，AMH缺失可使更多始基卵泡被募集進入生長階段，加快原始卵泡耗竭。在循環(huán)募集階段，Durlinger等通過體外培養(yǎng)鼠竇前卵泡表明，AMH可通過降低卵泡對FSH的敏感性來抑制FSH誘導的卵泡生長，從而抑制顆粒細胞的增殖速率，減小卵泡直徑。

（3）BMPs：屬于轉化生長因子b（TGF-b）超家族的成員，也是TGF-β超家族的主要成員，由卵巢組織表達，起源于前膜細胞和基質細胞。BMPs成員眾多，常見的有BMP-2，BMP-4，BMP-5，BMP-6，BMP-7，BMP-15和GDF-9，分別由顆粒細胞、卵母細胞和膜細胞分泌。SUN等發(fā)現在豬和人類的始基卵泡中均存在BMP-15，且BMP-15及其受體與始基卵泡募集具有關聯性。另有學者研究發(fā)現，在大鼠卵巢培養(yǎng)過程中，BMPs能增加生長卵泡的數量和減少靜止卵泡的數量。這些結果意味著BMPs對卵巢池內卵泡的生長、轉化情況和卵子的數目產生影響，在一定程度上反映了卵巢的儲備功能。

3.卵泡閉鎖

（1）早期卵泡閉鎖

①FSH：當卵泡發(fā)育到一定階段時，會對FSH敏感，它們的繼續(xù)生長發(fā)育依賴于FSH，在月經周期的大部分時間，循環(huán)中的FSH水平不足以維持這些剛進入激素依賴期的卵泡的繼續(xù)發(fā)育，因而它們走向閉鎖。只有在上個周期的黃體功能退化時，血中性激素降低、抑制素A分泌下降，導致FSH上升，此時卵巢中含有許多對FSH有不同敏感性的卵泡便進入到進一步發(fā)育的軌道。動物實驗發(fā)現，切除動物垂體或給予抗促性腺激素治療可阻止卵泡閉鎖，而且加入外源性FSH可挽救早期閉鎖卵泡，因而認為FSH可拮抗閉鎖。通常，竇卵泡中顆粒細胞在喪失對FSH的敏感性和依賴性之后才開始凋亡，但顆粒細胞喪失對FSH的反應性也可能是卵泡閉鎖的結果而非誘因。

②雌激素：用外源性雌激素治療切除垂體的未成熟雌性大鼠，發(fā)現雌激素可促進顆粒細胞增殖、促性腺激素受體表達和細胞對外源性促性腺激素的反應，從而促進竇前卵泡的發(fā)育。對于體外培養(yǎng)的大鼠顆粒細胞，雌激素還能促進FSH介導的抑制素的表達。研究顯示，雌激素可抑制早期竇卵泡和竇前卵泡顆粒細胞的凋亡，因而阻止早期竇卵泡和竇前卵泡發(fā)生閉鎖。

③雄激素：在PCOS婦女增大的卵巢中有時會看到卵泡數量增加，這與雄激素的促閉鎖功能不符。在伴有中度閉鎖的PCOS卵泡中，增生的卵泡膜細胞是雄激素的主要來源。有研究給予靈長類動物外源性睪酮和5α-雙氫睪酮，結果發(fā)現雄激素并未促進閉鎖，反而可促進竇前卵泡顆粒細胞的有絲分裂。

（2）晚期卵泡閉鎖

①LH：LH介導的顆粒細胞或卵泡膜細胞的形態(tài)和功能黃素化是閉鎖的主要征象。LH是促進下級卵泡閉鎖的主要因素，LH循環(huán)濃度上升可促進孕酮分泌和與之相關的過早黃素化。發(fā)生優(yōu)勢卵泡選擇后，LH濃度上升繼續(xù)刺激優(yōu)勢卵泡內膜細胞產生雄激素，而在開始閉鎖的下級卵泡中，LH則可促使卵泡內膜細胞代償性增殖和肥大，不過卵母細胞源性因子的抑制作用減弱也可使卵泡內膜細胞增殖和肥大。LH可通過c AMP系統(tǒng)促進卵泡膜間質細胞凋亡，而胰島素和IGF則具有抗凋亡作用。

②促有絲分裂型生長因子：卵泡膜細胞源性抗凋亡物質（促有絲分裂型生長因子）卵泡膜細胞源性EGF及TGF-α，b FGF等生長因子可促進有絲分裂，從而拮抗細胞凋亡。研究發(fā)現，在大鼠體內注射FSH可上調卵泡膜間質層中TGF-α蛋白的表達，也可促進顆粒細胞產生高親和力的EGF或TGF-α受體。據推測，優(yōu)勢卵泡顆粒細胞的凋亡被卵泡膜細胞源性EGF或TGF-α的旁分泌作用全部或部分阻止。這些促有絲分裂因子的作用也許可對抗竇卵泡的閉鎖。具有臨床意義的是卵泡膜細胞源性BMP-7和GDF-9已被證實為抗黃素化因子。

4.卵泡選擇及優(yōu)勢化 在卵泡選擇和優(yōu)勢卵泡的發(fā)育過程中，FSH不可缺少?；緳C制是刺激顆粒細胞上LH受體信號轉導通路。盡管LH對卵泡選擇不是必須的，但是它在調節(jié)優(yōu)勢卵泡的形成過程中也起著相當重要的作用，LH主要通過促進芳香化酶底物雄烯二醇的表達起作用。

（1）FSH：FSH受體只存在于顆粒細胞的細胞膜上。FSH以劑量依賴性方式調節(jié)自身受體功能，增加FSH-R mRNA濃度。在卵泡期，隨著卵泡的生長和顆粒細胞的增多，血清中雌激素水平也會升高。FSH水平的升高，會導致顆粒細胞膜上FSH受體增多，并最終使顆粒細胞分泌雌激素增加。雌激素水平的升高也會增加FSH受體的數目。FSH受體數目的增加，主要是因為顆粒細胞總體數量的增加。在雌激素存在的情況下，FSH會促進顆粒細胞質膜上LH受體的增加，從而使顆粒細胞能分泌少量的孕酮和17-羥孕酮，這些孕酮和17-羥孕酮又對垂體起正反饋作用，使垂體增加LH的釋放。FSH促進顆粒細胞LH/HCG-R的生成，其作用可被雌二醇增強，被雄激素、卵巢生成的EGF、b FGF和Gn RH所抑制。卵泡期卵泡液中FSH，LH及雌二醇、孕激素濃度與外周血液中濃度高度相關。在卵泡中期大型竇卵泡內FSH受體和FSH濃度明顯高于外周血液。FSH促進卵泡期顆粒細胞增殖、增強細胞色素P19及P450芳香化酶和3β-羥基類固醇脫氫酶活性，促進卵泡膜細胞生成的雄激素轉化為雌激素。FSH促進卵泡期顆粒細胞抑制素的分泌，卵巢分泌的抑制素、生長因子和肽激素參與調節(jié)促性腺激素的分泌。發(fā)育卵泡中雌激素早期出現，促進卵泡對較低濃度FSH產生反應，這是雌激素對卵泡的自分泌作用。發(fā)育中的優(yōu)勢卵泡，其顆粒細胞進行有絲分裂并持續(xù)的快速增值。FSH是顆粒細胞增殖的直接刺激物，生長因子也會促進或抑制顆粒細胞的有絲分裂。FSH和雌激素呈現協同作用，促進顆粒細胞內FSH受體快速增加，促進顆粒細胞增殖。

（2）LH：調節(jié)卵泡膜細胞分化和甾體合成的主要激素。根據“兩細胞、兩促性腺激素”學說，在FSH及LH的作用下，卵泡膜細胞和顆粒細胞協同作用合成雄激素和雌激素，促進卵泡發(fā)育。LH結合卵泡膜細胞上的LH受體，促進卵泡膜細胞內雄激素的生物合成，繼而雄激素通過基底膜進入顆粒細胞。FSH則結合顆粒細胞上的FSH受體，活化芳香化酶系統(tǒng)，使雄激素轉化為雌激素。LH可通過環(huán)磷腺苷/蛋白激酶A信號通路調控卵泡膜細胞內一系列雄激素合成酶的表達，促進St AR，CYP11A，3β-羥脫氫酶和細胞色素P450 C17基因的轉錄。LH通過自我激發(fā)作用增加LH/HCG受體數量。如同FSH受體一樣，細胞內低濃度c AMP增加LH/HCG-RmRNA濃度，而高濃度c AMP降低LH/HCG-Rm RNA濃度。LH通過受體機制增強卵泡膜細胞P450 C17活性，促進C21化合物轉化為雄激素，為缺乏P450 C17活性的顆粒細胞合成雌激素提供底物。FSH誘導顆粒細胞產生LH受體，然而在卵泡期末期之前，LH受體的表達一直受到抑制，直到排卵前才解除。動物實驗表明，初級卵母細胞產生能抑制LH受體表達的抑制因子，但對這一抑制因子的作用機制，目前尚不清楚。有資料表明，卵泡期高水平LH或LH水平的非生理性變化對卵泡的生長發(fā)育有害無益，可導致卵泡閉鎖、受精率降低、妊娠率低下或流產率增高。

（3）芳香化酶：只有FSH誘導顆粒細胞P450芳香化酶的表達后，卵泡才能獲得產生雄激素的能力。當初級卵泡直徑達到約1mm時，在優(yōu)勢卵泡上即可檢測到P450芳香化酶。P450芳香化酶的活性不斷升高，在排卵前卵泡的顆粒細胞中，P450芳香化酶的活性已經達到非常高的水平。從初級卵泡到排卵前卵泡的顆粒細胞中，Ⅰ型17-羥基類固醇脫氫酶也有表達。隨著P450芳香化酶和17-羥類固醇脫氫酶的表達，顆粒細胞將膜細胞產生的雄烯二醇轉化為E2的能力逐漸提高。在月經周期的第7天到第12天，隨著P450芳香化酶基因表達水平的不斷升高，優(yōu)勢卵泡分泌的E2的量也不斷增加。

（4）激活素、抑制素、卵泡抑素：由卵泡顆粒細胞在FSH促進下分泌的肽類激素，存在于卵泡液中并通過卵巢輸出靜脈廣泛存在于全身各組織系統(tǒng)內。在卵泡中，激活素和抑制素共同調節(jié)卵泡膜細胞雄激素的合成，并通過調節(jié)卵泡膜和顆粒細胞對FSH的反應性，影響卵泡的生長發(fā)育。在竇卵泡的發(fā)育中，先有激活素參與優(yōu)勢卵泡的選擇，后有抑制素介導優(yōu)勢卵泡的成熟。

激活素的生物學作用是拮抗促性腺激素對卵泡發(fā)育的調節(jié)，而抑制素則起協調作用。激活素能刺激FSH的分泌，抑制LH和IGF-Ⅰ誘發(fā)的卵泡膜細胞雄激素的分泌，而抑制素作用則相反。早期的竇狀卵泡可能受到激活素的抑制，一旦卵泡受到升高的FSH的刺激后，卵泡對FSH的作用更敏感，激活素的產生可能會下降，抑制素通過刺激卵泡膜細胞產生雄激素，促進優(yōu)勢卵泡發(fā)育而維持卵泡生長。其他卵泡可能持續(xù)受到激活素的強烈抑制，當血中FSH下降時，就停止發(fā)育。這顯示了抑制素和激活素直接調節(jié)卵泡發(fā)育成熟。激活素還可增加顆粒細胞上FSH受體的表達。在卵泡中，激活素通過調節(jié)受體數量增強FSH與顆粒細胞的結合，增強FSH的芳香化作用，增加FSH的促進抑制素生成作用。排卵前，激活素抑制顆粒細胞孕激素的產生，并防止卵泡的黃素化。

抑制素包括抑制素A和抑制素2兩種。FSH促進顆粒細胞分泌抑制素，而抑制素又反饋性地抑制FSH分泌。在體內，抑制素能特異地作用于垂體細胞，抑制FSH的合成與分泌，使血液中的FSH含量下降；抑制素促進卵泡生長發(fā)育的方式多樣，包括對顆粒細胞卵泡膜細胞的有絲分裂原作用；誘導FSH受體表達；促進卵泡膜細胞雄激素分泌和抑制顆粒細胞孕激素分泌等。卵泡期顆粒細胞分泌的主要形式是抑制素B。抑制素B進入循環(huán)后進一步促進FSH從其他卵泡中撤退，促進優(yōu)勢卵泡形成。抑制素緩慢升高于卵泡早期和中期達到高峰，然后在卵泡晚期和排卵前開始下降，并于黃體中期降至最低點。然而伴隨著優(yōu)勢卵泡中顆粒細胞LH受體的出現，排卵后卵泡繼續(xù)發(fā)育為黃體，抑制素表達則處于LH控制之下，抑制素表達也從抑制素B轉變?yōu)橐种扑谹。循環(huán)中抑制素A水平于卵泡晚期升高，在黃體中期達峰。抑制素A抑制FSH分泌，并使FSH在黃體中期達到最低點，從而引起卵巢內黃體-卵泡轉化期的相應變化。

卵泡抑素通過抑制激活素活性，加強抑制素活性，參與FSH的分泌調節(jié)。卵泡抑素通過與激活素結合或降低激活素活性而抑制FSH的合成和分泌，抑制FSH對GnRH的反應性，在卵泡和垂體兩個水平發(fā)揮生物調節(jié)作用。

總之，FSH分泌受激活素和抑制素雙重調節(jié)。卵泡抑素通過抑制激活素活性增強抑制素活性。激活素和抑制素通過調節(jié)卵泡膜和顆粒細胞對FSH的反應性，促進生長發(fā)育。

（5）雄激素：可增強FSHR在顆粒細胞中的誘導作用，同時FSH又可介導顆粒細胞上AR的表達。雄激素可促進猴子顆粒細胞和卵泡膜細胞的增殖，使小竇狀卵泡的數量明顯增加。AR的表達量與顆粒細胞的增殖呈正相關，而與凋亡呈負相關。雄激素還可調節(jié)KL，BMP-15，GDF-9以及肝細胞生長因子等參與卵母細胞-顆粒細胞調節(jié)環(huán)路的因子。對雄激素受體后作用的基因組分析也表明，在卵泡發(fā)育過程中雄激素對膜細胞的功能具有關鍵作用。

隨著卵泡細胞膜LH受體、胰島素受體、脂蛋白受體（HDL，LDL）、類固醇激素快速合成調節(jié)蛋白、P450側鏈裂解酶、3β-羥基脫氫酶和P450 C17基因等的表達，膜細胞開始有能力產生雄烯二酮。研究發(fā)現，早期卵泡發(fā)育中雄激素的作用是復雜的。顆粒細胞中存在特異性雄激素受體。雄激素不僅是FSH誘導的芳香化反應的底物，而在低濃度時進一步加強芳香化酶活性，而增加雌激素的生成。然而在高濃度雄激素環(huán)境中，竇前卵泡顆粒細胞則促進雄激素轉化為活性更強的5α-還原型雄激素二羥睪酮，抑制芳香化作用，卵泡呈現雄激素特征并歸于閉鎖。同時也抑制FSH促進LH受體生成作用。換言之，卵泡的生長發(fā)育，取決于卵泡本身是否具備將雄激素微環(huán)境轉變?yōu)榇萍に貎?yōu)勢微環(huán)境的能力。成熟優(yōu)勢卵泡中產生的雄激素不僅是合成雌激素的底物，同時也是顆粒細胞中芳香化酶的活化劑。在卵泡膜細胞產生的大量雄激素及其誘導的芳香化酶活化的前提下，FSH和LH相互協調，產生雌激素的爆發(fā)，完成優(yōu)勢卵泡最后階段的發(fā)育。優(yōu)勢卵泡的成熟受FSH和雄激素的嚴格調控。顆粒細胞中芳香化酶的誘導和活化由FSH介導，同時又受AR的調節(jié)。

（6）TNF：TNF-α通過下調芳香化酶活性而抑制E2和P的生成，從而影響卵泡發(fā)育；也可通過誘導卵母細胞、間質細胞及顆粒細胞凋亡，參與卵泡的閉鎖過程。有研究發(fā)現，在超排卵中TNF-α水平隨著卵泡的生長成熟逐漸降低，與自然周期中觀察結果一致，且隨著獲卵數量的增加，卵泡液中TNF-α水平降低，表明TNF-α參與卵子的生長和發(fā)育過程，通過抑制顆粒細胞對E2及P的合成致使卵巢對促性腺激素的反應性下降。卵泡液內TNF的含量隨卵泡成熟而逐漸增加，并在排卵前達到高峰。TNF-α是FSH刺激顆粒細胞芳香化酶活性的抑制劑，并能抑制LH誘導雄激素的產生。高濃度TNF-α可進一步促進排卵前顆粒細胞及卵泡膜細胞合成大量的前列腺素，提示TNF-α參與卵泡閉鎖和排卵的發(fā)生。顆粒細胞產生的TNF抑制顆粒細胞分化和產生孕酮，抑制FSH的促進雌二醇分泌作用，但優(yōu)勢卵泡除外。TNF-α通過抑制FSH促進c AMP近側端的合成而抑制顆粒細胞增殖。TNF-2α抑制孕酮和雄烯二酮的生成存在劑量依賴。在顆粒細胞內TNF和促性腺激素存在負相關。成熟卵泡對促性腺激素反應增強時，TNF生成量明顯減少。對促性腺激素反應較差的卵泡內，由于TNF生成增加而引起卵泡本身的死亡。

（7）VEGF：可促進卵泡血供，并對垂體門靜脈有重要調節(jié)作用。研究發(fā)現，猴子卵巢內存在VEGF的表達，能夠強力促進血管生成。在月經周期第9天時，優(yōu)勢卵泡中卵泡膜血管密度高于其他竇卵泡2倍。這有利于促性腺激素先向優(yōu)勢卵泡內滲入，此時即使促性腺激素水平降低，而優(yōu)勢卵泡內仍保持相對高的FSH濃度和反應性，以維持自身的繼續(xù)生長發(fā)育和功能。而VEGF表達出現于毛細血管生成的兩個重要時期：即優(yōu)勢卵泡出現時和黃體形成的早期。在次級卵泡生長后期，E2分泌量增加，抑制垂體分泌FSH，血漿FSH濃度下降，但VEGF提高卵泡的血供，進而使作用于生長卵泡的FSH相對增強。

（8）IGF：包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ兩種，與胰島素有相似的作用，促進卵泡生長和竇腔形成，同時可能參與顆粒細胞有絲分裂的激活，兩者生物學功能有一定差異。IGF-Ⅰ存在于竇狀卵泡，IGF-Ⅱ存在于竇前和優(yōu)勢卵泡中。IGF-Ⅰ可以刺激體外培養(yǎng)的顆粒細胞增殖、雌孕激素合成增加、芳香化酶活性提高及氨基酸積聚，也可以加強促性腺激素促進卵泡發(fā)育的作用。IGF-Ⅰ上調大鼠顆粒細胞上FSH受體的表達，進而促進竇卵泡的生長，還可增加LHR和FSHR的表達，上調細胞對LH和FSH的反應性。在大鼠卵巢中IGF受體表達于顆粒細胞和卵泡膜細胞，且IGF-Ⅰ的產生受FSH的調控，因此，顆粒細胞源性IGF-Ⅰ可能以旁分泌途徑調節(jié)卵泡膜細胞合成雄激素。而在直徑為3～5mm的人類卵泡中，IGF-Ⅰ在卵泡膜細胞的表達水平很低。優(yōu)勢卵泡和經超促排卵治療后婦女卵泡中的IGF-Ⅱ的量比小竇卵泡中的量高，表明IGF-Ⅱ在卵泡生長及優(yōu)勢卵泡的成熟過程中起著重要作用。IGF-Ⅱ能明顯刺激人顆粒細胞分泌孕激素和雌激素，且與卵泡液中性激素呈顯著相關。在豬卵巢細胞共培養(yǎng)實驗中發(fā)現，某些來源于卵泡膜細胞的未知因子使得顆粒細胞內芳香化酶的活化出現在其獲得孕酮合成能力之后，說明FSH可能先促進孕酮的產生，然后才活化芳香化酶促進雌激素的產生。

（9）EGF：存在于多種組織及體液中，卵巢內的顆粒細胞、卵泡膜細胞、卵母細胞、黃體細胞中均存在EGF及其受體，提示EGF可能由卵巢本身分泌。EGF可刺激卵巢顆粒細胞DNA合成，促進其分裂、增生、分化；介導TGF-B5對顆粒細胞的影響。卵泡液內EGF濃度遠高于血液，且其濃度與卵泡發(fā)育階段及卵子成熟度有關。有研究認為EGF可調節(jié)卵巢甾體激素的合成，在體外培養(yǎng)小鼠時加入EGF，則雌二醇的分泌量呈劑量依賴性降低。其他研究表明，EGF對顆粒細胞分泌雌二醇的抑制是通過抑制雄激素向雌激素轉化的芳香化酶活性實現。

（10）卵泡調節(jié)蛋白：由卵泡顆粒細胞和黃體顆粒細胞產生，存在于卵泡液中。優(yōu)勢卵泡一旦確定，其他卵泡對FSH的反應均被抑制，只有優(yōu)勢卵泡保持繼續(xù)發(fā)育至排卵。

（11）松弛素：依賴于LH，由卵泡膜細胞分泌，調節(jié)卵泡的生長、成熟和排卵。

（12）IL-1：主要由巨噬細胞和NK細胞分泌，顆粒細胞亦可分泌?？纱龠M未成熟卵泡的顆粒細胞增殖，但對成熟卵泡的顆粒細胞無作用。在離體的顆粒細胞培養(yǎng)中發(fā)現，IL-1可降低顆粒細胞基礎孕酮及LH誘導的孕酮分泌，還可抑制顆粒細胞中LH受體的形成，顯示IL-1對卵巢內顆粒細胞的數量和功能穩(wěn)定發(fā)揮一定的調節(jié)作用。進一步研究指出，IL-1和干擾素γ協同作用能明顯抑制顆粒細胞分化及絨毛膜促性腺激素誘導的雄激素和孕激素產生，以及FSH誘導的雄激素產生。干擾素γ可通過抑制黃體酮產生來調節(jié)卵巢功能。IL-1還可調節(jié)顆粒細胞合成前列腺素及纖溶酶原激活物，說明IL-1直接調節(jié)顆粒細胞的類固醇激素合成和排卵的產生。最近的研究發(fā)現，卵子上存在IL-1受體，卵泡液中有高濃度的IL-1，提示IL-1直接調節(jié)卵子發(fā)育成熟。

（13）瘦素：在相當低的濃度下直接作用于垂體前葉組織，調控垂體功能，影響FSH和LH的釋放，同時增加垂體對GnRH的敏感性。已證實卵巢是瘦素的靶器官之一，通過免疫熒光技術和反轉錄聚合酶鏈反應發(fā)現，在人卵巢組織及顆粒細胞、卵泡膜細胞及間質細胞均有瘦素、瘦素受體及瘦素信號傳導分子等mRNA和蛋白的表達，但無基因的表達，提示瘦素及其受體在人類卵巢中存在信號傳導途徑且卵巢自身可能并不分泌瘦素，但具有接受瘦素的能力。瘦素可作用于卵巢組織，干擾卵細胞發(fā)育，影響卵巢功能調節(jié)激素的分泌。

生理濃度的FSH不足以促進卵泡發(fā)育和排卵，瘦素可促進下丘腦釋放Gn RH，在NO的介導下刺激垂體釋放FSH和LH，但較高濃度的瘦素可直接抑制顆粒細胞E2的分泌及減弱卵泡對FSH刺激的敏感性，抑制卵泡優(yōu)勢化和優(yōu)勢卵泡的發(fā)育，增加閉鎖卵泡的數量。高濃度瘦素可直接抑制卵泡膜細胞產生雄烯二酮，并作用于顆粒細胞，阻止雄烯二酮芳香化作用，這一聯合作用阻止優(yōu)勢卵泡分泌適量的E2及孕酮，還可以抑制FSH刺激產生的17-βE2及孕酮的產生。Karamouti等在體外培養(yǎng)的顆粒細胞中加入一定濃度（10～100 mg/L）的瘦素進行培養(yǎng)，發(fā)現瘦素單獨或和FSH共同存在不影響E2的產生，但超過此濃度時可使顆粒細胞芳香化酶m RNA的表達下降，抑制顆粒細胞分泌E2，使不能被轉化為雌激素的雄烯二酮轉化為高活性的睪酮，而抑制卵泡發(fā)育甚至導致卵泡閉鎖。

（14）胰島素：動物實驗表明，胰島素可能會保持和促進排卵期前卵巢上卵泡的發(fā)育能力，防止其退化和閉鎖，而對已經退化和閉鎖的卵泡無此作用。胰島素通過減少卵巢上卵泡的閉鎖和增加可能發(fā)育到排卵階段的卵泡的數量來影響卵泡發(fā)育。胰島素影響卵泡IGF-Ⅰ系統(tǒng)，刺激顆粒細胞合成IGF-Ⅰ，使得卵泡減慢了發(fā)育的速度，并且使更多的卵泡有機會發(fā)育到排卵階段。胰島素對卵巢的直接作用已確定，包括促進卵泡顆粒細胞和黃體細胞中孕激素的合成和卵泡內膜細胞合成雄烯二酮等。

（15）Gn RH的分泌和調節(jié)：靈長類，Gn-RH細胞體原始網絡位于下丘腦內側基底部，生成Gn RH的神經元集中分布于弓狀核。弓狀核是生殖內分泌的中樞部位，其以脈沖式釋放Gn RH進入門靜脈循環(huán)。Gn-RH的半衰期僅為2～4min。正常的垂體促性腺激素的分泌依賴于特定頻率和幅度的GnRH脈沖式釋放。卵泡期GnRH釋放頻率為每次94min，晚期卵泡期為每次71min，黃體晚期為每次216min。一般規(guī)律是，Gn-RH高脈沖節(jié)律促進LH釋放，低脈沖節(jié)律促進FSH釋放。因此，GnRH脈沖釋放節(jié)律直接影響FSH及LH的釋放質量和比例。GnRH的釋放由下丘腦各種釋放激素、其他神經激素、垂體促性腺激素和性激素間復雜而協調的反饋調節(jié)。下丘腦-垂體-卵巢軸受反饋系統(tǒng)的控制，包括正反饋和負反饋調節(jié)。GnRH神經元存在GnRH受體表達，Gn RH以自分泌方式調節(jié)Gn RH神經元自身活性。

①多巴胺：研究發(fā)現，在弓狀核與室周核內，存在合成多巴胺的細胞體，多巴胺的結節(jié)漏斗柄通道從下丘腦基底部內側開始投向正中隆起。靜脈輸入多巴胺，可抑制男性和女性催乳素和促性腺激素的分泌。多巴胺可直接抑制弓狀核內Gn RH的活性而影響其分泌，亦可由門脈系統(tǒng)至垂體，直接抑制催乳素的分泌。多巴胺亦可通過促進β-內啡肽的生成，而抑制多巴胺能介質釋放。

②去甲腎上腺素：在中腦和腦干下部存在合成去甲腎上腺素的細胞體，并生成5-羥色胺。運送單胺神經遞質的軸索，上行進入前腦內側束，最后終止于包括下丘腦在內的大腦組織中。去甲腎上腺素促進Gn RH的釋放。

③神經肽Y：是腦應對饑餓或營養(yǎng)不良所分泌的神經蛋白。神經肽Y促進Gn RH的脈沖式釋放，在垂體內增強促性腺激素對Gn RH的反應性。雌激素缺乏時，卻抑制GnRH的分泌。在神經性厭食癥的患者，其腦脊液中含有極高量的神經肽Y，而Gn RH分泌量極低，顯示其與生殖系統(tǒng)極其相關。

④內生性阿片肽系統(tǒng)：阿片肽是應激所產生的腦內激素，包括內啡肽、腦啡肽和強啡肽等，以β-內啡肽為代表。性腺激素促進內啡肽的制造，從而抑制Gn RH的分泌頻率，這種反饋主要發(fā)生在下丘腦水平。許多下丘腦性閉經患者血液中的高腎上腺素現象間接證明了壓力對女性月經的影響是有跡可循的。

⑤松果體：人類松果體細胞存在FSH，LH，雄激素和雌激素受體，其功能尚不十分明了。自然月經周期和促排卵治療的卵泡液中褪黑素濃度高于血漿3倍，且清晨血漿濃度高于日間，光照周期短的季節(jié)高于光照周期長的季節(jié)。卵泡液中褪黑素的濃度變化為晝夜和季節(jié)節(jié)律變化提供證據。由于卵巢本身并不能合成褪黑素，因此，卵泡中高濃度褪黑素的存在提示成熟卵泡能從外周循環(huán)中攝取和儲存褪黑素。盡管如此，褪黑素是否參與人類卵泡發(fā)育的調節(jié)仍有待深入研究。

⑥瘦素：可抑制下丘腦減少胰島素的分泌，通過降低神經肽Y mRNA及增加阿片促黑素細胞皮質素原mRNA刺激Gn RH從下丘腦及垂體釋放促性腺激素，影響生殖系統(tǒng)功能。當體內的營養(yǎng)狀況達到一定的臨界水平時，從脂肪中釋放入血的瘦素水平升高，下丘腦的弓狀核和腹內側核表達瘦素受體的mRNA增多，而瘦素能刺激GnRH從下丘腦基底部分泌，由此可推斷其可能作為一種代謝信號將脂肪儲存量傳遞給GnRH的神經元。而Gn RH神經元具有脈沖式釋放GnRH的內在特性，其活性受多種激素和神經遞質的調節(jié)。有研究報道，瘦素需經特定的途徑通過血-腦脊液屏障發(fā)揮作用，血漿瘦素濃度達到一定水平時方可促進Gn RH神經元脈沖式分泌GnRH，過高或過低都可能破壞這種平衡，甚至導致不孕。

⑦反饋系統(tǒng)：下丘腦-垂體-卵巢間的關系受反饋系統(tǒng)的調節(jié)包括正反饋和負反饋。長反饋指循環(huán)中性激素對下丘腦和垂體的反饋調節(jié)，短反饋指垂體激素對其自身激素和下丘腦釋放激素的一致性調節(jié)。超短反饋指下丘腦釋放激素對其自身合成的抑制性調節(jié)。這些反饋信號和來自神經系統(tǒng)高級中樞的信號一樣，包括多種神經遞質，包括多巴胺、去甲腎上腺素、內啡肽、5-羥色胺和降黑素等，調節(jié)Gn RH的分泌。因Gn RH神經元缺乏E2受體，因此，多種神經遞質介導甾體激素對下丘腦的反饋調節(jié)。

⑧前列腺素（prostaglandin，PGs）：體外研究發(fā)現，兒茶酚胺能促進神經增加下丘腦正中隆起部PGE和GnRH的分泌。PGE2促進下丘腦Gn RH分泌，吲哚美辛則阻斷兒茶酚胺對GnRH分泌的促進作用。因此，下丘腦Gn RH釋放直接受顱內PGE2的調節(jié)，PGE2介導兒茶酚胺對GnRH的作用，也介導雌激素對LH分泌的作用，而吲哚美辛抑制雌激素促進LH分泌作用。

⑨兒茶酚胺系統(tǒng)：兒茶酚胺系統(tǒng)神經元在下丘腦水平，通過調節(jié)正中隆起部GHRH促進GH分泌，通過PIH抑制PRL分泌。兒茶酚胺抑制GnRH-Gn H的釋放，如利血平可經抑制兒茶酚胺和5-羥色胺重吸收，阻斷GnRH-LH高峰而抑制排卵。

二、排卵階段的調節(jié)

1.LH高峰 LH對卵泡膜細胞具有雙重作用?；A水平的LH作用數小時后，甾體合成活性迅速增加但不伴有卵泡膜細胞的形態(tài)學變化。而當用峰值水平（約為基礎水平的11倍）的LH作用幾天后，卵泡膜細胞甾體合成增加并出現形態(tài)學變化。由LH介導的排卵卵泡的形態(tài)學變化以甾體激素的變化為特征，甾體激素水平起初升高，最后當卵泡破裂時又下降。LH的這種雙重作用與“LH峰”假說一致，該假說認為高劑量LH可引起過早黃素化和孕酮合成增強。

優(yōu)勢卵泡分泌的雌激素日益增多，使外周血雌激素水平達1100pmol/L左右，并持續(xù)2～3d后，對垂體下丘腦產生正反饋調節(jié)，促使垂體釋放大量的LH和FSH。排卵時，正常血清LH升高持續(xù)48～50h，而排卵多發(fā)生于LH高峰后10～12h。LH高峰促進卵母細胞重新開始第二次減數分裂、卵丘復合物伸展、孕酮受體迅速表達而使顆粒細胞和卵泡膜細胞黃素化；促進卵泡破裂需要的前列腺素和纖溶酶原激活因子生成。卵丘細胞不同于其他顆粒細胞，缺乏LH受體和合成孕酮的功能；FSH誘導的LH受體表達受卵細胞周圍顆粒細胞的阻抑。卵細胞則可促進卵丘細胞對促性腺細胞誘導的排卵前生物物理與生物化學變化。而防止卵細胞過早成熟和黃素化的局部因子可能也處于卵細胞的控制之下。排卵前LH高峰時，成熟卵泡內中性粒細胞增多，并分泌蛋白溶解酶、氧自由基、前列腺素和LH-8等。由于優(yōu)勢卵泡對LH峰的應答反應，卵泡本身也發(fā)生一系列的結構和功能的變化，包括卵巢血流量增加、卵泡外膜發(fā)生水腫、卵丘顆粒細胞擴散、卵泡頂端膠原纖維解離等，最終導致卵母細胞的釋放。LH高峰關閉可能機制包括：Gn RH釋放脈沖頻率改變而使GnRH受體降調從而引起的垂體LH庫存較少，引起LH合成和分泌降低；雌激素正反饋作用的消失或孕酮負反饋作用增強所致；FSH促進卵巢生成促性腺激素高峰抑制因子，其為不同于抑制素的肽激素，可降低垂體促性腺激素細胞對GnRH刺激的敏感性和反應性，減少LH生成和分泌。

2.FSH FSH峰具有誘導排卵的作用。FSH和LH協同排卵，有實驗表明，LH可以使卵泡內的卵泡全部破裂，然而LH和FSH一起使用時，只有成熟的卵泡才能破裂排卵，說明FSH有抑制未成熟卵泡破裂的作用。

3.孕激素 卵泡內孕酮水平持續(xù)性升高直到排卵，促進卵細胞成熟分裂繼續(xù)進行、顆粒細胞黃素化、卵丘膨脹、排卵所需要的前列腺素和其他前列腺烯酸衍生物的合成。孕激素可激活卵泡中的一些蛋白分解酶、淀粉酶、膠原酶等，這些酶作用于卵泡壁的膠原，使其張力下降，膨脹性增加，最后引起排卵。孕酮持續(xù)性升高亦會通過負反饋機制阻斷LH高峰。

4.雌激素 雌激素可能調節(jié)卵細胞質的成熟。卵母細胞質成熟的變化包括亞細胞器（線粒體、囊泡、皮質顆粒）的重新組排，特異蛋白質合成及磷酸化速率的改變等。含已壞死卵的卵泡液中雄激素/雌激素比值最高，含退化卵的卵泡液中雄激素/雌激素比值屬中等；健康卵細胞所在的卵泡液中雄激素/雌激素比值最低。

5.卵母細胞成熟抑制物（oocyte maturation inhibitor，OMI） OML由顆粒細胞分泌，抑制卵細胞的減數分裂。LH高峰阻斷OMI的作用，卵細胞從而恢復減數分裂。

6.激活素 激活素抑制黃體細胞的孕酮的生成，防止成熟前卵泡過早黃素化。

7.PGs PGs的抑制藥不僅可阻斷自然的排卵過程，亦可阻斷LH對實驗動物排卵的誘導，卵泡內注入PGs抗血清也能抑制排卵，吲哚美辛抑制排卵的過程可被應用PGs所逆轉。PGF2α在LH缺如的情況下可單獨誘導排卵的發(fā)生。排卵前卵泡液中PGs濃度明顯增加，于周期14d時卵泡液中PGF2α是其他各期的幾倍。LH調節(jié)卵泡液中PGs的產生，通過c AMP實現，顆粒細胞是PGs產生的主要部位。排卵前卵泡液中LH促進環(huán)氧化酶-2生成和活性的增強，但LH受體僅存在于卵泡膜細胞內，而顆粒細胞中不存在表達。因此，前列腺素調節(jié)排卵作用局限于卵泡膜細胞水平。PGs可能是通過以下幾方面引起的排卵：①引起卵泡收縮，使卵泡內壓力增高，從而卵泡發(fā)生破裂。研究表明，卵巢在PGF2α作用下發(fā)生排卵，然而抑制卵巢的收縮并沒有抑制排卵，可能卵泡的收縮與排卵間沒有相關性。②可能誘導凝血酶原激活劑，而使卵泡壁變得薄弱。然而，PGs不能增加凝血酶原激活劑的產生，吲哚美辛也沒能抑制LH誘導的卵泡中凝血酶原激活物增加。③可能通過提高膠原裂解活動，導致卵泡壁變得薄弱。Reich研究發(fā)現，前列腺素合成的抑制劑能夠抑制LH刺激的卵巢膠原酶溶解活性的增加，而這種抑制作用是通過減少膠原酶mRNA的表達實現的，既可減少其基因轉錄，也可能降低了m RNA的穩(wěn)定性。

8.組胺 LH峰促進卵巢門及卵巢血管周圍的肥大細胞生成組胺。組胺可使卵泡壁血管擴張，毛細血管通透性增高，引起急性炎癥反應，而導致破口形成。

9.松弛素 以旁分泌方式增強纖溶酶原激活物、膠原酶和蛋白多糖酶的活性，增強酶的分解作用。

10.纖溶酶原激活物 LH/FSH峰能刺激成熟卵泡壁的顆粒細胞，生成一種絲氨酸蛋白水解酶激活因子，即纖溶酶原激活物。在纖溶酶原激活物作用下，卵巢結締組織及卵泡液的纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶，進而激活卵泡結締組織內的膠原酶，使卵泡壁基膜與基質的膠原裂解形成薄弱區(qū)，改變了卵泡壁的結構，易于形成破口，促使卵泡破裂。

11.平滑肌收縮 卵泡皮質區(qū)基質內及卵泡外膜層的平滑肌纖維，在PG及腎上腺素能和膽堿能神經的刺激下收縮，促使卵泡破裂及卵丘的排出。

12.白血病抑制因子（LIF） LIF來源于卵泡液中的巨噬細胞、顆粒細胞、卵泡膜細胞、間質細胞等，各文獻對其在卵泡液中的濃度報道不一。IEDEE-BATAILLE等研究顯示，排卵前卵泡液中LIF水平暴發(fā)性升高，閉鎖卵泡的卵泡液中LIF平均水平明顯下降，而成熟卵母細胞卵泡液中LIF水平顯著高于不成熟組、過熟組。這表明LIF與卵泡的發(fā)育、成熟密切相關，可能參與調節(jié)卵泡的發(fā)育、成熟。E2刺激LIF的產生，并且兩者呈劑量依賴關系。Ozonek等認為，卵泡液中LIF與P有明顯的正相關性。這均表明卵巢激素與LIF之間可能有調節(jié)作用。

13.TNF-α 在排卵過程中，TNF-α可使其基質金屬蛋白酶22（MMP22）活性增強，促使排卵發(fā)生，同時導致排卵后的卵泡黃體化、膠原化及血管化。

三、黃體期階段的調節(jié)

黃體退化首先是功能性退化，以孕酮分泌減少為標志；隨后是結構性退化，以黃體組織破壞和清除為標志。

1.前列腺素 PGs參與黃體功能維持和黃體溶解的調節(jié)過程。迄今為止，所有被研究的哺乳動物的黃體組織和細胞均具有合成前列腺素的能力。黃體組織有豐富的血供系統(tǒng)，其中的血管內皮細胞也是黃體PGs的重要來源之一。于黃體早期和中期使用吲哚美辛（消炎痛）能降低基礎情況下和內源性LH刺激的孕激素的合成，這意味著PGs具有支持黃體功能的功能。合成前列腺素的前體——花生四烯酸首先要通過磷脂酶A2的水解作用從細胞膜游離出來，才能進入下面的合成途徑。在大鼠黃體溶解過程中，確實存在有磷脂酶A2活性的增高和黃體類固醇激素的產生受抑制。

PGE2和PGF2α是兩種被認為與黃體功能關系密切的前列腺素。人類黃體組織存在PGF2α及其受體。體外實驗，PGF2α抑制促性腺激素誘導的孕酮生成。PGE2促進黃體生成孕酮，而PGF2α則抑制黃體孕酮生成。動物的研究表明，PGE2主要是起促黃體功能的作用，并且對抗PGF2α的溶黃體作用。PGF2α是通過影響LH受體的功能發(fā)揮溶黃體作用的。主要是減少LH與其受體的結合，使LH的黃體受體數相對減少，此外，PGF2α可能直接影響孕激素合成酶的活性。研究還表明，PGF2α可能促進血管的收縮，影響黃體的血供，由此進一步減少甾體激素的合成。

2.縮宮素 由顆粒細胞分泌，并貯存在黃體中，具有溶黃體作用。并可促進子宮分泌PGF2α，PGF2α又可刺激黃體細胞分泌縮宮素，導致溶黃體作用。

3.催乳素 可維持妊娠黃體作用，又可誘導功能退化的黃體細胞凋亡，對大鼠黃體具有雙向調節(jié)作用。

4.孕激素 抑制下丘腦分泌Gn RH，致使LH分泌下降。在黃體細胞凋亡之前，黃體細胞分泌孕酮的能力下降并逐漸受到抑制，繼而黃體細胞發(fā)生凋亡。但如果給予外源性的孕酮，則可以阻滯黃體細胞發(fā)生凋亡。

5.雌激素 使體外培養(yǎng)的人黃體細胞合成孕激素量下降，恒河猴的在體實驗也證實雌激素具有溶黃體作用。對子宮中孕酮、雌二醇、縮宮素的受體具有上調作用。在卵泡發(fā)育過程中，分泌的雌二醇作用于子宮，使其重新變得對雌二醇、縮宮素敏感，進而誘導PGF2α的分泌，導致黃體溶解。雌激素促進黃體退化，其作用在卵巢水平。雌激素溶黃體作用與前列腺素生成相關，因雌激素可引起卵巢靜脈PGF2α升高，吲哚美辛阻斷雌激素溶黃體作用。

6.卵巢局部因子作用 通過分泌細胞因子（TNF-α、INF-γ）與卵巢局部自身分泌的纖溶酶原激活因子、抑制素α亞單位等一起促進黃體細胞的凋亡。

（王志蓮　王靜芳）

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中英文名詞對照

原始生殖細胞（primordial germ cell，PGC）

減數分裂誘導物質（meiosis inducing substance，MIS）

初級卵母細胞（primary oocyte）

雙線期（prophase dictyotene）

卵母成熟抑制物（oocyte maturation inhibitor，OMI）

環(huán)磷腺苷（cyclic adenosine monophosphate，c AMP）

始基卵泡（primordial follicle）

閉鎖卵泡（atresic follicle）

初級卵泡（primary follicle）

卵泡刺激素受體（follicle-stimulating-hormone receptor，FSHR）

黃體生成素受體（luteotrophic hormone receptor，LHR）

透明帶（zone pellucida，ZP）

竇前初級卵泡（preantal primary follicle）

次級卵泡（secondary follicie）

雌激素受體（estrogen receptor，ER）

雄激素受體（androgen receptor，AR）

卵泡內膜（theca interna）

卵泡外膜（theca externa）

卵泡膜層（thecal layer）

生長分化因子（growth differentiation factor 9，GDF-9）

骨形態(tài)發(fā)生蛋白15（bone morphogenetic protein 15，BMP-15）

早期竇卵泡（early antral follicle）