子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是良性疾病，但可發(fā)生惡變。子宮內(nèi)膜異位癥是個類腫瘤疾病或稱良性癌，早在1925年Sampson已指出子宮內(nèi)膜異位癥有時會惡變，并提出了子宮內(nèi)膜異位癥惡變的標準。本病惡變率1%～2.5%，北京協(xié)和醫(yī)院報道（1982—1995）為11.61%，惡變多數(shù)在卵巢，故稱為子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的卵巢癌（endometriosis associated ovarian cancer，EAOC），卵巢巧克力囊腫占惡變的80%以上，僅少數(shù)為卵巢外相關(guān)的癌瘤（extraovarian endometriosis associated cancer，EOEAC），主要為腺癌。EMs惡變發(fā)生在卵巢，主要細胞類型為透明細胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌。

現(xiàn)今，卵巢EMs惡變診斷標準：①在同一卵巢，EMs和癌并存；②內(nèi)異癥和癌的組織學(xué)關(guān)系類似；③除外轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤；④有良性內(nèi)異癥向惡性組織學(xué)過渡的組織學(xué)形態(tài)。

長期以來EMs相關(guān)癌的癌前病變不明確，1998年由La Grenade和Silverberg首先提出不典型子宮內(nèi)膜異位（atypical endometriosis，AEM）概念，形態(tài)上以子宮內(nèi)膜樣腺體的異型性為特征，一個診斷的描述也見有報道，卵巢內(nèi)異惡變中可見核異型與癌的直接連續(xù)或不連續(xù)現(xiàn)象，有非整倍體DNA存在，與周圍的子宮內(nèi)膜異位癥及卵巢癌有共同的基因異常，故不典型子宮內(nèi)膜異位癥可能是癌前病變或類似交界性或過渡狀態(tài)。從典型的子宮內(nèi)膜異位癥—不典型子宮內(nèi)膜異位癥—癌癥，這可能是個過程，也是從化生—增生—癌，是個移行程序（郎景和2010），認為AEM是EMs和EMs相關(guān)癌的中間階段EMs病灶，兼有子宮內(nèi)膜樣上皮與間質(zhì)，細胞核增大深染，伴中、重度細胞異型，核質(zhì)比增加，上皮細胞擁擠，復(fù)層與出芽，無間質(zhì)侵犯。文獻報道，AEM在卵巢EMs中發(fā)生率為1.2%～12.2%，甚至更高（但樣本數(shù)＜500例），可雙側(cè)卵巢發(fā)生，個別發(fā)生在輸卵管、宮頸、子宮漿膜，但主要在卵巢，偶見其他部位，在盆腔各部位分布不一，與EMs數(shù)量不成比例。

AEM來自EMs病變，保留子宮內(nèi)膜樣上皮與間質(zhì)以及陳舊出血的同時，伴上皮細胞顯著增生和異型，使之兼有EMs與腫瘤的特征，但兩者又有不同：

1.子宮內(nèi)膜樣組織多數(shù)很薄，很少伴子宮內(nèi)膜增殖癥樣形態(tài)。

2.AEM病變的炎性背景不突出，難以用炎癥反應(yīng)解釋。

3.AEM表現(xiàn)的激素反應(yīng)不活躍，細胞顯著異型及瘢痕化使之遠離原位內(nèi)膜的“生理”改變，提示病灶經(jīng)歷損傷，修復(fù)與瘢痕形成可能參與了EMs向AEM發(fā)展并衍化為腫瘤的過程，AEM合并的腫瘤幾乎均為上皮性，兩者有移行。

4.EMs合并腫瘤除上皮性外，還有性索-間質(zhì)、生殖細胞等多種類型；AEM伴發(fā)腫瘤中交界性和惡性腫瘤的比例＞80%，但在EMs中＜20%。

5.AEM較單純EMs有更高的腫瘤發(fā)生傾向與惡性潛能，AEM和EMs伴發(fā)腫瘤者生存時間相近，可能兩者均屬EMs相關(guān)卵巢癌范疇。AEM伴發(fā)的卵巢腫瘤可為良性、交界性或惡性，惡性以子宮內(nèi)膜樣與透明細胞癌為主，交界性與良性多為苗勒型，AEM與腫瘤上皮可直接移行或相鄰在囊壁兩側(cè)，兩者上皮的類型可一致或不同。AEM多為育齡，臨床與大體形態(tài)均與EMs相近。

應(yīng)嚴格AEM診斷標準：EMs病灶伴明顯細胞與結(jié)構(gòu)異型（中、重度），復(fù)層與排列紊亂，可見細胞芽狀、彌漫的AEM樣病變及AEM病變伴密集者，要警惕AEM基礎(chǔ)上伴交界或惡性上皮性腫瘤。

EMs與腫瘤在臨床病理、分子生物學(xué)以及遺傳學(xué)方面均有相似之處，兩者發(fā)生也有相同的生物學(xué)基礎(chǔ)。

卵巢癌中EMs發(fā)生率8%～30%，遠高于普通人群發(fā)生率（7%～15%）。流行病學(xué)資料：20 686名EM者平均隨訪11.4年，卵巢癌相對危險是1.9。

EMs與卵巢癌臨床病理特點：乳腺癌相對危險是1.3，非霍奇金淋巴瘤相對危險是1.8。隨訪＞10年者，卵巢癌風(fēng)險上升2.5倍。Ness報道（病例對照研究），767例卵巢癌，1367例對照，結(jié)果卵巢癌者有EMs病變是對照組的1.7倍。

EMs在組織病理學(xué)上可表現(xiàn)為不典型子宮內(nèi)膜異位癥，可有黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，異位內(nèi)膜腺上皮的不典型或核異型性病變，伴有中至重度異型。卵巢子宮內(nèi)膜異位癥中不典型子宮內(nèi)膜異位癥可高達12%～35%；60%～80%的子宮內(nèi)膜異位癥合并卵巢癌（EAOC）發(fā)生在不典型子宮內(nèi)膜異位癥中，25%的病例可發(fā)現(xiàn)不典型子宮內(nèi)膜異位癥向卵巢癌過渡。

卵巢透明細胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌與卵巢EM的解剖分布特點相同，左側(cè)多于右側(cè)。

類固醇激素對子宮內(nèi)膜異位癥及卵巢癌發(fā)生的影響：雌激素過多，孕激素相對不足可增加卵巢癌發(fā)生率。卵巢包涵囊腫內(nèi)的上皮組織，在持續(xù)高濃度的雌激素作用下，可發(fā)生惡變。卵巢排卵后，卵巢間質(zhì)中的顆粒細胞和卵泡膜細胞持續(xù)產(chǎn)生雌激素，刺激鄰近卵巢上皮，增加卵巢癌機會。妊娠、分娩、母乳喂養(yǎng)、口服避孕藥可減少排卵，減少卵巢癌機會。絕經(jīng)后婦女長期HRT，卵巢癌發(fā)生機會增加2倍。動物實驗中，孕激素可增加卵巢上皮細胞凋亡。長期雌激素暴露使EMs種植灶增加9倍。卵巢固醇類激素對EMs影響與對卵巢癌相似，雌激素刺激，孕激素抑制，EMs生長。EMs病灶內(nèi)雌激素高于血清雌激素，其原因如下。

（1）EMs病灶內(nèi)類固醇激素生成因子-1，啟動芳香化酶細胞色素P450的表達，使循環(huán)中E1在17β類固醇脫氫酶作用下轉(zhuǎn)化為E2。

（2）EMs病灶對E反應(yīng)的敏感性增加。

（3）E促進金屬蛋白酶（MMP）和環(huán)氧化酶2（COX2）表達，COX2刺激前列腺素產(chǎn)生，啟動炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致EMs發(fā)生和發(fā)展。

免疫炎性反應(yīng)對EMs和卵巢癌發(fā)生：EMs伴有明顯的免疫功能異常，EMs病灶周圍有明顯炎性反應(yīng)，慢性炎癥產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞DNA、蛋白和脂質(zhì)，細胞壞死和代償性細胞分裂增生，細胞快速分裂導(dǎo)致復(fù)制錯誤和基因突變，啟動腫瘤發(fā)生。

炎性反應(yīng)、細胞增生、氧化應(yīng)激、血管通透性增加、前列腺素升高。炎性反應(yīng)，巨噬細胞分泌MMP-9，與腫瘤侵襲有關(guān)，EMs和卵巢癌兩者均有上述類似變化。

EMs細胞增殖及凋亡：惡性腫瘤有抗凋亡基因Bcl-2過度表達，抑癌基因P53失活，EMs有類似表現(xiàn)。

EMs與卵巢癌的相關(guān)遺傳背景：EMs和卵巢癌共同基因改變，包括癌基因激活，抑癌基因減活，DNA錯配修復(fù)酶的異常（即微衛(wèi)星不穩(wěn)定），EMs基因突變與腫瘤基因改變相似，包括單克隆起源，雜合體丟失，EMs和卵巢癌有相同的雜合體丟失（LOH）。

所以，流行病學(xué)、臨床病理、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)，均表明EMs可發(fā)生惡變，EMs是卵巢癌的危險因子。

臨床EMs和卵巢癌有許多相同的高危因素：不育、初潮早、月經(jīng)周期短或過長、身材高、無口服避孕藥、無母乳喂養(yǎng)。

卵巢內(nèi)異囊腫增大明顯、迅速、直徑＞10cm，B超圖像囊壁或分隔有菜花樣或不平感、或血流豐富、或痛經(jīng)進展或持續(xù)、絕經(jīng)后復(fù)發(fā)、CA125明顯升高，應(yīng)高度警惕卵巢不典型子宮內(nèi)膜異位癥或惡變可能。但這類疾病發(fā)病年齡較輕，期別較早，預(yù)后較好，無瘤生存期較長。

（石一復(fù)）