(一)堿基置換

堿基置換(substitution)是指基因中,一個堿基被另一個堿基所替代。堿基置換包括轉換和顛換兩種方式。轉換(transition)是指一種嘌呤被另一種嘌呤或一種嘧啶被另一種嘧啶替換。如G-C→A-T、C-G→T-A。顛換(transversion)是指一種嘧啶被另一種嘌呤或一種嘌呤被另一種嘧啶取代。如A-T→T-A、C-G→A-T。在堿基置換中,轉換多于顛換。根據(jù)堿基置換引起的效應不同,可將基因突變分為以下幾種類型。

1.同義突變(same sense mutation) 是指堿基置換之后,一個密碼子變成另一個密碼子,改變后和改變前的密碼子所決定的氨基酸相同。這是由于遺傳密碼的兼并性。例如密碼子CGA、CGA、CGG和CGU均編碼精氨酸,第3堿基發(fā)生突變并不改變所編碼的精氨酸。

2.錯義突變(missense mutation) 是指堿基替換后使m RNA的密碼子變成編碼另一個氨基酸的密碼子,改變了多肽鏈氨基酸種類和順序,產(chǎn)生異常的蛋白質分子,影響蛋白質的功能。這種突變常發(fā)生在密碼子的第1、2堿基。例如,GAA編碼谷氨酸,當?shù)?個堿基G被A替換后,則變成AAA,后者是編碼賴氨酸的密碼子。錯義突變的結果通常能使多肽鏈喪失原有功能,許多蛋白質的異常就是錯義突變引起的,如人血紅蛋白分子的異常就是如此。

3.無義突變(nonsense mutation) 是指堿基替換后,使一個編碼氨基酸的密碼子變?yōu)椴痪幋a任何氨基酸的終止密碼子UAG、UAA、UGA中的一種,致使肽鏈的合成提前終止,肽鏈縮短,形成一條不完整的多肽鏈。這條多肽鏈或由其組裝成的蛋白質分子就會失去正常功能,從而影響它們的某些代謝過程,嚴重者可引起致死性效應。例如,ATG是編碼酪氨酸的密碼子,當最后一個堿基G被T替換后,按ATT轉錄的m RNA便成為UAA,變?yōu)榻K止信號。

4.終止密碼突變(elongation mutation) 當基因中的一個終止密碼子發(fā)生堿基置換后,成為給某一氨基酸編碼的密碼子時,多肽鏈的合成將繼續(xù)進行下去,直至遇到下一個終止密碼子時方可停止,這種突變稱為延長突變。例如,當終止密碼子UAA中的第3堿基A被置換為U時,原來的UAA→UAU,終止密碼子就變成了編碼酪氨酸的密碼子,結果,合成的肽鏈比原肽鏈長,由此形成的蛋白質將失去或部分失去生物活性。

(二)移碼突變

移碼突變是指DNA序列的堿基組成中插入或缺失一個或幾個堿基對,造成在插入或缺失點下游的DNA編碼產(chǎn)物全部發(fā)生改變,稱為移碼突變(frame shift mutation)。移碼突變的結果導致突變部位及其以下的多肽鏈氨基酸種類和序列發(fā)生改變。堿基的插入和缺失可以是一個或幾個堿基對,也可以是很大的片段,這種更大片段的插入或缺失所導致的肽鏈改變將更為復雜。因此,移碼突變產(chǎn)生基因突變的遺傳后果一般比較嚴重,甚至導致嚴重的遺傳病。移碼突變可由吖啶橙、原黃素、黃素等誘變劑誘發(fā)。這些物質分子扁平,分子大小與堿基大小差不多,它們可以插入到DNA的兩個相鄰堿基之間,起到誘變的作用。

(三)動態(tài)突變

動態(tài)突變(dynamic mutation)是指人類基因組中的短串聯(lián)重復序列,尤其是基因編碼序列或側翼序列的三核苷酸重復,在一代代傳遞過程中重復次數(shù)發(fā)生明顯增加,從而導致某些遺傳病的發(fā)生。動態(tài)突變揭示了導致人類遺傳病的一種新遺傳成分和突變機制(圖2-13)。

圖2-13　突變類型

目前,發(fā)現(xiàn)有近20種遺傳病和脆性位點與動態(tài)突變有關,如脊髓小腦共濟失調、脆性X綜合征、先天性強直性肌營養(yǎng)不良、亨廷頓舞蹈癥等。目前研究發(fā)現(xiàn),這種突變不僅與神經(jīng)系統(tǒng)的遺傳病有關,而且與發(fā)育相關的基因中也有這種現(xiàn)象。