第十二章　新生兒高膽紅素血癥

第一節(jié)　概述

新生兒高膽紅素血癥，即新生兒黃疸，是由于血清膽紅素濃度升高導(dǎo)致肉眼可見的皮膚和鞏膜的黃染。多數(shù)成人當血清總膽紅素濃度超過34μmol/L時即可發(fā)現(xiàn)黃疸；而新生兒由于毛細血管豐富，血清總膽紅素濃度超過86～119μmol/L才出現(xiàn)黃疸。

由于新生兒膽紅素代謝的特點，新生兒黃疸的發(fā)生率很高，可見于60%～70%的足月新生兒，早產(chǎn)兒的發(fā)生率可能超過80%，早產(chǎn)兒的血清總膽紅素升高往往更加明顯，持續(xù)時間也更長，因此比足月兒更易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。

1．膽紅素的來源

（1）紅細胞血紅蛋白：是主要的含血紅素的蛋白質(zhì)。75%的膽紅素來源于衰老紅細胞在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)釋放的血紅蛋白。1 g血紅蛋白產(chǎn)生34 g膽紅素。

（2）早期標記（旁路）膽紅素：其余25%的膽紅素來源于早期標記膽紅素。早期標記膽紅素是由骨髓無效造血釋放的血紅蛋白、其他組織所含血紅素和游離血紅素降解形成。

2．膽紅素代謝

（1）轉(zhuǎn)運：膽紅素無極性、不溶于水，結(jié)合血清白蛋白后被轉(zhuǎn)運到肝細胞。結(jié)合膽紅素一般不進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是無毒性的。

（2）吸收：非極性、脂溶性的膽紅素（與白蛋白分離）通過肝細胞漿膜，主要結(jié)合胞漿配體（γ蛋白），轉(zhuǎn)運至平滑網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。

（3）結(jié)合：未結(jié)合膽紅素（間接膽紅素）在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)尿苷二磷酸葡萄醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDPG－T）作用下轉(zhuǎn)化為水溶性膽紅素（直接膽紅素）。

（4）排泄：直接膽紅素由膽道進入胃腸道（GI），通過含有大量膽紅素的糞便排出體外。正常情況下直接膽紅素不會有糞便中重吸收，除非經(jīng)腸道β－葡萄醛酸酶作用轉(zhuǎn)化為間接膽紅素。膽紅素腸道重吸收、轉(zhuǎn)運到肝細胞再次結(jié)合稱為“腸肝循環(huán)”。

3．新生兒膽紅素代謝特點

（1）膽紅素生成過多：新生兒每日生成的膽紅素明顯高于成人（新生兒8．8 mg/kg，成人3．8 mg/kg），其原因是胎兒血氧分壓低，紅細胞數(shù)量代償性增加，出生后呼吸建立，血氧分壓升高，過多的紅細胞被破壞；新生兒紅細胞壽命短為70～90 d（成人為120 d），血紅蛋白的分解速度是成人的2倍；肝臟和其他組織中的血紅素及骨髓紅細胞前體較多。

（2）血漿白蛋白聯(lián)結(jié)膽紅素的能力不足：單核吞噬細胞系統(tǒng)的膽紅素進入血循環(huán)，與白蛋白聯(lián)結(jié)后，運送到肝臟進行代謝。剛娩出的新生兒常有不同程度的酸中毒，可減少膽紅素與白蛋白聯(lián)結(jié)；早產(chǎn)兒胎齡越小，白蛋白含量越低，其聯(lián)結(jié)膽紅素的量也越少。

（3）肝細胞處理膽紅素能力差：新生兒出生時肝細胞內(nèi)γ蛋白含量極微（出生后5～10 d達正常），UDPGT含量也低（生后1周接近正常）且活性差（僅為正常的0～30%），因此，生成結(jié)合膽紅素的量較少；出生時肝細胞將結(jié)合膽紅素排泄到腸道的能力暫時低下，早產(chǎn)兒更為明顯，可出現(xiàn)暫時性肝內(nèi)膽汁淤積。

（4）腸肝循環(huán)的特殊性：新生兒出生時，因腸腔內(nèi)具有β－葡萄糖醛酸苷酶，可將結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)變成未結(jié)合膽紅素，加之腸道內(nèi)缺乏細菌，導(dǎo)致未結(jié)合膽紅素的產(chǎn)生和重吸收增加。此外，胎糞含膽紅素80～180 mg，若排泄延遲，可使膽紅素重吸收增加。

當饑餓、缺氧、脫水、酸中毒。頭顱血腫或顱內(nèi)出血時，更易出現(xiàn)黃疸或使原有黃疸加重。

第二節(jié)　新生兒高膽紅素血癥的分類與病因

1．新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥

（1）生理性黃疸：主要由新生兒膽紅素代謝的特點所造成。

（2）母乳性黃疸：分為母乳性黃疸（由于乳汁本身導(dǎo)致黃疸）與母乳喂養(yǎng)性黃疸（由于能量攝入不足引起的黃疸）。

1）母乳性黃疸：一般晚期出現(xiàn)。在出生后1周，膽紅素不是通常的下降，而是持續(xù)的上升，到14 d可達342～513μmol/L。如果繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，膽紅素水平會持續(xù)上升，在2周后逐漸下降，4～12周恢復(fù)至正常。如果停止母乳喂養(yǎng)，膽紅素水平會在48 h內(nèi)迅速下降。如果恢復(fù)母乳喂養(yǎng)，膽紅素會升高34～68μmol/L，但不會升高到以前的水平。這種嬰兒體重增長良好，肝功能正常，沒有溶血證據(jù)。真正母乳性黃疸的病因不明，可能與母乳中某種物質(zhì)干擾了膽紅素的代謝有關(guān)。

2）母乳喂養(yǎng)性黃疸：母乳喂養(yǎng)性黃疸兒在出生后3 d后膽紅素水平高于配方奶喂養(yǎng)兒，在臨床上膽紅素水平差別不顯著。母乳喂養(yǎng)性黃疸主要是由于能量攝入不足致腸肝循環(huán)增加。

（3）新生兒溶血?。菏菍?dǎo)致新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥最常見的病理性原因。包括Rh血型不合、ABO血型不合和稀有血型不合引起的溶血。

（4）紅細胞酶缺乏癥：在新生兒早期發(fā)生自發(fā)性溶血而導(dǎo)致高膽紅素血癥，這種溶血可持續(xù)終身。如葡萄糖－6－磷酸脫氫酶（G－6－P－D）缺乏癥、丙酮酸激酶缺乏癥等。

（5）紅細胞膜缺陷：包括遺傳性球形紅細胞增多癥、遺傳性橢圓形紅細胞增多癥等。

（6）血管外溶血：嚴重擠壓傷、頭顱血腫、消化道出血、顱內(nèi)出血等。

（7）紅細胞增多癥：常見于臍帶結(jié)扎延遲、唐氏綜合征、糖尿病母親的嬰兒。

（8）先天性甲狀腺功能減退癥。

（9）先天性葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏癥。

（10）母親疾?。喝缛焉锔哐獕壕C合征、糖尿病等。

（11）藥物：母親使用催產(chǎn)素、地西泮、異丙嗪等；新生兒用水合氯醛、吲哚美辛、噻嗪類利尿劑等。

2．新生兒高結(jié)合膽紅素血癥

（1）肝外膽管疾?。耗懝荛]鎖、膽總管囊腫、膽管狹窄等。

（2）肝內(nèi)膽管疾?。焊蝺?nèi)膽管缺如、進行性肝內(nèi)膽汁淤積、膽汁黏稠綜合征。

（3）遺傳性代謝缺陷：半乳糖血癥、肝腦腎綜合征。

（4）感染：宮內(nèi)病毒感染、敗血癥。

（5）特發(fā)性新生兒肝炎。

（6）全靜脈營養(yǎng)所致的膽汁淤積。

（7）染色體?。?7三體綜合征、18三體綜合征、唐氏三體綜合征。

第三節(jié)　新生兒高膽紅素血癥的診斷與鑒別診斷

1．診斷要點　新生兒黃疸的診斷是比較復(fù)雜的。應(yīng)根據(jù)病史、體格檢查、實驗室檢查等方面的資料進行全面分析。

2．病史　要仔細詢問病史，母親妊娠史，胎次，有無流產(chǎn)、死胎和輸血史，臨產(chǎn)前有無感染和羊膜早破，分娩過程、用藥史，同胞兄姐中有無同樣患病史，有無接觸過萘、樟腦丸，家族中有無患同樣疾病和畸形史，有無感染史。對嬰兒要注意喂養(yǎng)方式、食欲、嘔吐、尿和糞便顏色等消化道癥狀，對黃疸出現(xiàn)的時間應(yīng)追問清楚。

（1）出生后24 h內(nèi)出現(xiàn)的黃疸，應(yīng)考慮新生兒母嬰血型不合引起的溶血，其次為宮內(nèi)感染、隱匿性出血或敗血癥。

（2）黃疸出現(xiàn)在第2～3天，多為生理性的，如黃疸重、持續(xù)時間長，應(yīng)考慮病理性的，如Lucey Driscoll綜合征、C－N綜合征和早發(fā)型母乳喂養(yǎng)性黃疸。在我國廣東、廣西地區(qū)要警惕G－6－P－D缺陷的發(fā)病。

（3）出現(xiàn)于3 d之后和1周之內(nèi)的黃疸，應(yīng)當考慮細菌性敗血癥或尿路感染，也可是其他感染如梅毒、弓形蟲、巨細胞病毒或腸道病毒感染。繼發(fā)于頭顱血腫、胎糞延遲排出、紅細胞增多癥所致的黃疸，以生后第4～5天較為明顯。

（4）出生1周以后開始的黃疸，提示母乳性黃疸、敗血癥、先天性溶血性貧血急性發(fā)作（球形紅細胞增多癥、丙酮酸激酶缺陷）或藥物誘發(fā)的溶血（如G－6－P－D缺陷）

（5）出生1個月不退的黃疸，未結(jié)合膽紅素升高者仍要考慮母乳性黃疸、甲狀腺功能低下和幽門狹窄所致的生理性黃疸的延長、遺傳性非溶血性高膽紅素血癥。結(jié)合膽紅素升高可繼發(fā)于新生兒溶血性疾病或靜脈營養(yǎng)之后的膽汁淤積、宮內(nèi)病毒感染或先天性膽道閉鎖。

（6）母乳喂養(yǎng)史。

3．體格檢查　指壓皮膚，觀察皮色、皮下組織顏色。黃疸發(fā)展方向由頭至尾，黃疸水平最高時，膝關(guān)節(jié)以下及手掌出現(xiàn)黃疸（表12－1）。注意是否有貧血，皮膚有無出血點，肝脾是否腫大；有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征。但是，肉眼看到的不能可靠地反映血清膽紅素水平。

表12- 1　皮膚黃疸分布與血清總膽紅素

4．實驗室檢查

（1）孕婦血型、Rh表型及孕期血中抗體檢測。

（2）血常規(guī)和網(wǎng)織紅細胞計數(shù)，周圍血涂片紅細胞形態(tài)，了解Coombs試驗陰性嬰兒溶血的原因（如球形紅細胞?。?。

（3）嬰兒血型，Rh表型，直接Coombs試驗，檢查同種免疫性溶血。

（4）紅細胞比容：檢查是否有紅細胞增多癥或隱性失血。

（5）嬰兒紅細胞抗體（如果直接Coombs試驗陽性）。

（6）肝功能：轉(zhuǎn)氨酶、血清膽紅素檢測。

（7）黃疸時間延長：應(yīng)進行肝病、先天性感染、敗血癥、代謝缺陷、甲狀腺功能減退癥的試驗。

（8）影像學檢查：肝膽B(tài)超、頭顱CT、MRI膽管成像等。

（9）病理檢查：經(jīng)皮肝穿活檢，腹腔鏡檢查，剖腹探查，尤其疑為膽道閉鎖者。

5．鑒別診斷　如為非生理性黃疸應(yīng)從黃疸出現(xiàn)的時間、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查等方面加以鑒別。

（1）新生兒溶血癥：出生后24 h內(nèi)出現(xiàn)黃疸者，或黃疸程度超過生理性黃疸者，有明顯貧血、黃疸、肝脾大、水腫、心力衰竭等表現(xiàn)，重者可出現(xiàn)核黃疸癥狀。實驗室檢查可有未結(jié)合膽紅素升高?？辜t細胞抗體及母嬰血型的檢查有助診斷。

（2）新生兒敗血癥：常伴有感染中毒癥狀，并可能找到感染病灶。血培養(yǎng)有助于病原菌的確定。

（3）新生兒肝炎：有食欲缺乏、惡心、嘔吐等消化道癥狀，病前大便正常，經(jīng)綜合治療后多能痊愈。實驗室檢查結(jié)合膽紅素及未結(jié)合膽紅素均升高。

（4）先天性膽道畸形：生后不久即排白色大便，肝大明顯，常超過肋下4 cm，且質(zhì)地較硬，經(jīng)綜合治療后繼續(xù)加重，若黃疸有輕重變異應(yīng)考慮膽汁淤積綜合征，先天性膽道閉鎖時結(jié)合膽紅素升高，131 I玫瑰紅排泄試驗可鑒別新生兒肝炎及膽道畸形。

（5）其他原因所致的皮膚黏膜黃染：長期服用某些黃色藥物可使皮膚黃染，嚴重者鞏膜黃染，但以角膜緣周圍最明顯，離角膜越遠，黃染越輕；過多食用胡蘿卜、南瓜、桔子汁等可使胡蘿卜素含量增高，可使皮膚黃染，但新生兒期罕見，發(fā)黃部位多在手掌及足底皮膚，黏膜黃染不明顯，血清膽紅素無升高。

（6）膽紅素腦病的鑒別診斷。①新生兒缺氧缺血性腦?。河兄舷⑹?，生后即出現(xiàn)明顯神經(jīng)精神癥狀，癥狀輕重不等，嚴重者驚厥、昏迷，病情于生后3 d左右達高峰，頭顱CT或B超可見腦水腫和（或）腦出血。②新生兒顱內(nèi)出血：有圍生期腦損傷史，多發(fā)生于生后3 d以內(nèi)，多伴有驚厥，頭顱B超或CT可以確診。③新生兒感染（中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、敗血癥）：如發(fā)生在宮內(nèi)或產(chǎn)時，新生兒生后1周內(nèi)可表現(xiàn)為反應(yīng)低下、拒乳、肌張力增高、驚厥等，并常伴有黃疸。鑒別要點為感染患兒可有發(fā)熱或體溫降低，末梢循環(huán)欠佳，血白細胞增多或減少，桿狀核增高，C反應(yīng)蛋白明顯增高，血培養(yǎng)陽性及腦脊液檢查為感染性表現(xiàn)。

第四節(jié)　新生兒高膽紅素血癥的治療與預(yù)防

首先重視病因治療，其次是對癥治療，降低血中未結(jié)合膽紅素濃度，防止膽紅素腦病的發(fā)生。

1．病因治療

（1）新生兒肝炎：保肝治療為主，供給充分的熱量及維生素。禁用對肝臟有毒性的藥物。

（2）新生兒敗血癥：早用藥、足療程，一般10～14 d，聯(lián)合應(yīng)用抗生素，靜脈給藥治療，同時注意藥物的副作用。

（3）先天性膽道閉鎖：強調(diào)早期診斷，早期手術(shù)治療。

（4）其他：注意防止低血糖、低體溫，糾正缺氧、貧血、水腫和心力衰竭等。

2．對癥治療

中華醫(yī)學會兒科分會新生兒學組在廣州全國新生兒黃疸會議上通過了推薦適合我國國情的新生兒黃疸干預(yù)方案（表12－2）。

表12- 2　足月新生兒黃疸干預(yù)標準

以往認為早產(chǎn)兒膽紅素＞257μmol/L才診斷為病理性黃疸?，F(xiàn)主要因早產(chǎn)兒發(fā)育不成熟及易產(chǎn)生各類疾病等高危因素，根據(jù)胎齡、日齡、體重及其他高危因素放寬干預(yù)指征。

（1）光療：

1）光療原理：光照療法簡稱光療，是降低血清未結(jié)合膽紅素簡單而有效的方法。光照療法原理為未結(jié)合膽紅素在光的作用下，轉(zhuǎn)變成水溶性的異構(gòu)體，經(jīng)膽汁和尿液排出。波長425～475 nm的藍光和波長510～530 nm的綠光效果較好，日光燈或太陽光也有一定療效。新生兒裸體臥于光療箱中，光照時除了遮蓋雙眼避免損傷視網(wǎng)膜外，男嬰會陰部用小型尿布，其余盡量暴露。

2）光療指征：①膽紅素水平升高至會對患兒造成危害時應(yīng)開始光療，但還未達到換血水平。②在特殊情況下可進行預(yù)防性光療，如極低出生體重兒、嚴重瘀血嬰兒。對于溶血病嬰兒，血清膽紅素一旦升高，在等待換血時即應(yīng)開始光療。③光療禁忌證一般為肝病致高結(jié)合膽紅素血癥、梗阻性黃疸，因為此種情況下間接膽紅素水平并不高，且光療可導(dǎo)致“青銅癥”。如果直接、間接膽紅素均升高，換血可能較光療更安全，因尚不知青銅物質(zhì)是否有害。

3）光療副作用：①光療時不顯性失水增加，尤其對于置于輻射臺的嬰兒，在足月兒可達40%，早產(chǎn)兒為80%～190%。嚴格控制溫度的暖箱可降低此液體丟失，必須額外補充丟失的液體。②血流重新分布。③水樣便、糞便中水分丟失增加也會發(fā)生。④早產(chǎn)兒光療時可能會出現(xiàn)低鈣血癥。⑤光療可能會造成視網(wǎng)膜損害、結(jié)膜充血、角膜潰瘍等，因此光療時應(yīng)用眼罩遮蔽眼睛。⑥黑種人嬰兒皮膚會曬黑。⑦“青銅癥”。

（2）換血：

1）換血指征：①光療失敗，不能預(yù)防膽紅素上升至毒性水平。②糾正貧血，改善溶血病導(dǎo)致水腫患兒的充血性心力衰竭。③清除抗體及致敏紅細胞，終止繼續(xù)溶血及膽紅素生成。④Rh致敏嬰兒膽紅素自然升高而未光療，對溶血者通常有以下指征須立即換血：臍血中膽紅素＞80μmol/L，Hb＜110 g/L；光療時膽紅素上升＞17μmol/（L·h）；Hb 110 ～130 g/L，光療時膽紅素上升＞μmol/（L·h）；膽紅素＞342μmol/L，或根據(jù)其增長速度估計可達342μmol/L。其他方法（如光療）充分控制膽紅素時貧血仍在加重。重復(fù)換血時，指征同初次換血。所有嬰兒在決定換血時應(yīng)進行嚴密光療。

2）換血血液：①換用新鮮（＜7 d）濃縮紅細胞（PRBC）配置的照射后重組全血（HCT 45～50）及檸檬酸磷酸鹽溶解新鮮冰凍血漿。②Rh溶血是用Rh血型同母親、ABO血型同患兒的血。③ABO溶血是ABO血型不合用O型血細胞及AB型血漿重組血。主要是換出部分血中游離抗體和致敏紅細胞，減輕溶血；換出血中大量膽紅素，防止發(fā)生膽紅素腦??；糾正貧血，改善攜氧，防止心力衰竭。④換血量以2倍患兒血量為宜，即“雙倍輸血”，一般為400～600 mL/次。

3）換血并發(fā)癥：①低鈣、低鎂；②低血糖；③酸堿失衡；④高鉀血癥；⑤心血管系統(tǒng)疾??；⑥出血；⑦感染；⑧溶血；⑨移植物抗宿主病；⑩混雜因素，低體溫、高體溫和壞死性小腸結(jié)腸炎。

（3）其他治療方法：

1）靜脈用免疫球蛋白：用法為1 g/kg，于6～8 h內(nèi)靜脈滴入，可阻斷網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)Fc受體，抑制吞噬細胞破壞致敏紅細胞，早期應(yīng)用臨床效果較好。

2）供給白蛋白：白蛋白1 g/kg或血漿每次10～20 mL/kg，以增加其與未結(jié)合膽紅素的聯(lián)結(jié)，減少膽紅素腦病的發(fā)生。

3）肝酶誘導(dǎo)劑：常用苯巴比妥5mg/（kg·d），分2～3次口服，共4～5 d，也可加用尼可剎米100 mg/（kg·d），分2～3次口服，共4～5 d，以提高苯巴比妥的療效。

4）糾正代謝性酸中毒：5%碳酸氫鈉提高血pH值，以利于未結(jié)合膽紅素與清蛋白的聯(lián)結(jié)。

3．預(yù)防

（1）妊娠期及哺乳期母親，應(yīng)注意飲食、起居的保養(yǎng)，不濫用藥物。

（2）孕母有黃疸史，有不明原因死胎、流產(chǎn)、新生兒黃疸史者，應(yīng)及早檢查，防止黃疸發(fā)生。

（3）保護新生兒皮膚、臍部、臀部清潔，避免損傷，防止感染。

（4）注意觀察患兒皮膚色澤，黃疸出現(xiàn)時間、程度變化、大小便顏色及全身情況，以便早期診治。

（5）新生兒生后盡早做到頻繁有效地吸吮，促進胎便順利排出，減少高膽紅素血癥發(fā)生。

（6）撫觸新生兒背部，刺激背部皮神經(jīng)，興奮脊髓排便中樞，加快胎糞盡早排泄，降低血清膽紅素水平，減少新生兒病理性黃疸的發(fā)生率以及核黃疸發(fā)生的危險性。

第五節(jié)　新生兒膽紅素腦病

新生兒膽紅素腦病是指在新生兒期非結(jié)合膽紅素在基底節(jié)和腦干的神經(jīng)元沉積所導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷的一組綜合征。膽紅素水平增高可造成早期神經(jīng)功能障礙，如果未能及時治療，可能造成永久性神經(jīng)損傷。膽紅素腦病和核黃疸分別用于描述膽紅素中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的臨床表現(xiàn)和病理改變。

1．病因　高膽紅素血癥的嚴重程度、持續(xù)時間、白蛋白結(jié)合膽紅素的能力、血腦屏障的完整性及神經(jīng)元細胞損傷的易感性等因素，對于膽紅素腦病的發(fā)生都是重要的。胎齡和體重越小，發(fā)生膽紅素腦病的危險性越大。其他因素，如窒息、顱內(nèi)出血、溶血可能與膽紅素競爭白蛋白位點的藥物，都會增加膽紅素腦病的易感性。很難對所有的新生兒設(shè)定一個精準的安全膽紅素水平，但膽紅素腦病很少會發(fā)生在健康的、膽紅素水平低于428 μmol/L的新生兒。膽紅素腦病常常在生后1周發(fā)生，但也有可能延遲至2～3周。

2．臨床表現(xiàn)

（1）警告期：活動減少、吸吮減弱、嗜睡、激惹、哭聲改變等為先兆癥狀。一旦進入痙攣期，其預(yù)后往往不良。

（2）痙攣期：四肢強直、雙手握拳、兩腿伸直交叉及高聲尖叫，可伴有角弓反張、抽搐，出現(xiàn)呼吸困難或暫停。發(fā)熱與抽搐同時發(fā)生。此期癥狀持續(xù)加重可導(dǎo)致死亡；存活的患兒進入恢復(fù)期，以后可能留下嚴重的后遺癥。一般出現(xiàn)在生后1周，持續(xù)2～3個月。

（3）恢復(fù)期：肌張力增高癥狀逐漸減輕，吃奶及對外界的反應(yīng)逐漸恢復(fù)。

（4）后遺癥期：第一年常表現(xiàn)為角弓反張、肌肉強直、不自主運動及反復(fù)發(fā)作的抽搐。第二年不規(guī)則、不自主運動及肌張力減弱。到3歲時，大部分神經(jīng)系統(tǒng)癥狀已經(jīng)十分明顯了，包括舞蹈手足徐動癥，錐體外系癥狀，抽搐，智力障礙，構(gòu)音障礙，高頻失聰，斜視，眼球上轉(zhuǎn)困難。

3．治療

（1）監(jiān)測血清膽紅素，全面評估患兒的臨床狀態(tài)，盡可能在神經(jīng)可逆性損傷之前或早期進行積極干預(yù)治療，包括光照療法、藥物療法和換血療法。

（2）對于出現(xiàn)急性膽紅素腦病的患兒，在生命體征穩(wěn)定48 h后采用腦細胞代謝激活劑和改善腦血流的藥物及高壓氧治療，及時阻斷神經(jīng)細胞凋亡，恢復(fù)神經(jīng)細胞能量代謝，促使神經(jīng)細胞的修復(fù)與再生。

（3）根據(jù)NBNA評分，進行有目的、有計劃的外界刺激，可使一些損傷的神經(jīng)所支配的肌肉更協(xié)調(diào)地運動，調(diào)節(jié)肌張力，促進正常姿勢出現(xiàn)，抑制異常姿勢的形成。

4．膽紅素腦病的磁共振影像診斷

（1）累及部位：基底神經(jīng)節(jié)區(qū)，特別是蒼白球區(qū)，其次為丘腦下核群、海馬。

（2）急性膽紅素腦病常見雙側(cè)蒼白球區(qū)對稱性T1WI高信號，T2WI等信號或稍高信號。早產(chǎn)兒的表現(xiàn)與足月兒相似。

（3）慢性膽紅素腦病主要表現(xiàn)為蒼白球?qū)ΨQ性T2WI上高信號，T1WI上無明顯變化。

第六節(jié)　新生兒高膽紅素血癥的診療進展

（1）解決過度診斷和過度治療的問題：應(yīng)依據(jù)胎齡、日齡、是否存在高危因素等制定個體化的啟動治療的標準。有研究表明，正常足月新生兒如果不存在高危因素，342～428μmol/L是安全的。不應(yīng)該將輕度認知、行為或運動障礙歸于高膽紅素血癥。但其中一定要考慮胎齡、日齡和形成膽紅素腦病的高危因素。

（2）解決延誤診斷和治療導(dǎo)致核黃疸的嚴重問題，早期識別膽紅素腦病的危險因素。

1）主要危險因素：出院前總膽紅素值已經(jīng)處于高危區(qū)；在生后24 h內(nèi)發(fā)現(xiàn)黃疸；血型不合伴直接抗球蛋白陽性、其他溶血?。ㄈ鏕－6－P－D缺陷）、呼氣末一氧化碳濃度增高；胎齡35～36周；其兄姐接受光療；頭顱血腫或明顯瘀斑；單純母乳喂養(yǎng)尤其有喂養(yǎng)不當體重丟失過多。

2）次要危險因素：出院前總膽紅素值處于高危中間區(qū)；胎齡37～38周；出院前有黃疸；之前同胞有黃疸；糖尿病母親所生的巨大兒；母親年齡≥25歲；男性。

高危因素是指臨床上常與重度高膽紅素血癥并存的因素。高危因素越多，重度高膽紅素血癥機會越大。

（3）腦干聽覺誘發(fā)電位（BAER）可準確無創(chuàng)地評價外周和腦干聽覺旁路的功能狀態(tài)，有助于早期發(fā)現(xiàn)膽紅素腦病并及時治療。

（4）茵梔黃具有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶誘導(dǎo)劑的作用，可促使UDPGT酶活性增高，促進膽紅素的轉(zhuǎn)運。

（5）光療的療效與光譜輻照度相關(guān)。一般光療時其光的福照度為10μw/（cm2·nm）。2004年美國兒科學會指南要求“強光療”光譜幅照度要求30μw/（cm2·nm）。使用強光療可以使部分新生兒不需要換血。在光療設(shè)備沒有標準化的情況下，每個醫(yī)院要了解自己醫(yī)院光療的效果和影響光療的因素，找出光療治療黃疸的本地規(guī)律。

（6）靜脈注射免疫球蛋白可以減少新生兒溶血癥的換血次數(shù)，縮短住院天數(shù)，縮短需要光療天數(shù)。但研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射丙球組需要輸注濃縮紅細胞例數(shù)增加，提示靜脈用丙球似乎未能停止溶血。

（7）換血量的選擇：單倍或雙倍血量換血，2001年推薦方案時使用兩倍血量（180 mL/kg）換血。1988年Amato報告ABO溶血病新生兒使用單倍血量（90 mL/kg）換血的效果與兩倍血量換血并無統(tǒng)計學差別。

第七節(jié)　新生兒黃疸專家共識解讀

一、歐美對新生兒黃疸從忽視到重視，診治由經(jīng)驗轉(zhuǎn)到重視臨床證據(jù)

（1）20世紀90年代歐美學者認為，過去他們對新生兒黃疸的危害性估計過高，故應(yīng)提高進行光療的膽紅素值：1992年在Pediatrics雜志開展新生兒黃疸的討論。他們認為過去美國兒科醫(yī)師對新生兒黃疸的危害性估計過高，今后不必對新生兒黃疸進行過多的檢查與治療。在方案中提高了足月新生兒的光療與換血的血清膽紅素值。1994年美國兒科學會推薦健康足月新生兒總膽值291～342μmol/L進行光療。1999年加拿大兒科學會推薦308～342μmol/L行光療。

（2）20世紀90年代后期美國新生兒黃疸增多、核黃疸再度出現(xiàn)：90年代末美國又出現(xiàn)核黃疸。1998年Maisels對美國新生兒黃疸進行了回顧。Maisels認為，母乳性黃疸也可導(dǎo)致核黃疸，美國核黃疸的另一種原因為東南亞移民的G－6－P－D缺陷。2001年美國兒科學會又出版一個指導(dǎo)方針的修訂版。

（3）2004年美國兒科學會對新生兒黃疸診療指導(dǎo)方針進行全面修訂：

1）2004年美國兒科學會提出在處理胎齡35周以上新生兒黃疸指導(dǎo)方針中，其診斷名詞使用了小時膽紅素值百分位值：2004年方案中小時膽紅素百分位值既作為診斷標準又作為干預(yù)標準。小時膽紅素值超過第95百分位視為異常，應(yīng)予以干預(yù)，將黃疸診斷標準與干預(yù)標準統(tǒng)一。方案中列出光療與換血的小時膽紅素列線圖。

2）預(yù)防足月新生兒總膽紅素＞342μmol/L成為新生兒黃疸診療的目標：2004年美國兒科學會修訂指導(dǎo)方針指出“處理新生兒黃疸目標是防止出現(xiàn)重度高膽紅素血癥＞342μmol/L和預(yù)防膽紅素腦病”。新生兒黃疸的工作目標除預(yù)防膽紅素腦病外，增加了預(yù)防＞342μmol/L。足月新生兒中總膽紅素＜342μmol/L成為指導(dǎo)診療工作的依據(jù)。

3）小時百分位值、干預(yù)標準及高危因素（風險管理）三者結(jié)合在一起處理：2004年方案發(fā)表的光療小時列線圖與換血小時列線圖中，根據(jù)高危程度分為三條曲線指導(dǎo)治療。以小時膽紅素列線圖為基礎(chǔ)，將風險管理與干預(yù)標準結(jié)合在一起，制定不同風險程度時的光療、換血標準。

4）2004年美國兒科學會指導(dǎo)方針強調(diào)防治新生兒黃疸不單是新生兒醫(yī)師或兒科醫(yī)師的任務(wù)，產(chǎn)科、嬰兒室醫(yī)務(wù)人員和社區(qū)醫(yī)務(wù)人員都有各自的責任和義務(wù)。各個不同單位的醫(yī)務(wù)人員必須控制足月新生兒總膽紅素在第40百分位值，40～75百分位需要短期隨訪，＞75百分位則作為密切觀察對象。

二、我國新生兒黃疸診療工作中需要注意的幾個問題

（1）從推薦使用“生理性黃疸”到推薦停止使用“生理性黃疸”：1981年Maisels在（GB Avery）《新生兒學》一書中提出新生兒“病理性黃疸”的5項條件作為診斷標準。他指出排除病理性黃疸是診斷生理性黃疸的基礎(chǔ)，“生理性黃疸”是一個排除性診斷。他推薦使用221μmol/L作為病理性黃疸的診斷標準。2008年歐美聯(lián)合發(fā)表新生兒黃疸歐美專家共識和以色列指導(dǎo)方針都提出以小時膽紅素值作為干預(yù)標準，都以≥第95百分位作為干預(yù)的標準。2004年Bthutani提出72 h以后足月及近足月新生兒，根據(jù)總膽紅素值對高膽紅素血癥進行分度。

1）顯著高膽紅素血癥（≥291μmol/L）。

2）重度高膽紅素血癥高膽（≥342μmol/L）。

3）極度高膽紅素血癥高膽（≥428μmol/L）。

4）危險高膽紅素血癥（≥513μmol/L）。這些標準只適用于72 h以后新生兒，因為日齡越小白蛋白結(jié)合能力有限，膽紅素的毒性更顯著。

（2）221μmol/L診斷標準的起始與變化：“新生兒病理性黃疸”診斷標準來源于20世紀80年代美國的統(tǒng)計資料。之后美國發(fā)表的資料提示不能用220．5μmol/L作為生理性黃疸的上限。1998年“Natus Medical Inc．”發(fā)表多中心研究報告，在出生后96±6．5 h總膽值峰值的均值加二個標準差是291μmol/L，第95個百分位值是265μmol/L。2000年我國發(fā)表新生兒黃疸流行病學調(diào)查資料顯示我國足月正常新生兒生后第2～3天出現(xiàn)黃疸，第5天達高峰，平均峰值204±55μmol/L，足月正常新生兒血清膽紅素值＞220．5 μmol/L者占34．4%。華南與東北，華北相比較第2天以后華南總膽紅素值均值高于東北和華北，并且有統(tǒng)計學差異。我國是否有必要停止使用以“221μmol/L”作為病理性黃疸的診斷標準?

三、如何銜接國內(nèi)研究資料與2001年“新生兒黃疸干預(yù)方案”

（1）根據(jù)丁國芳論文，華南地區(qū)正常足月健康新生兒第4、5天平均膽紅素值均＞205 μmol/L。第6、7天總膽紅素值接近205μmol/L。在丁國芳論文中被研究對象都未接受光療。2008年第7版兒科學教科書中執(zhí)行光療的指征為205μmol/L。這些新生兒黃疸是需要還是不需要光療。如執(zhí)行光療是否造成過度使用光療?不執(zhí)行光療是否會違反新生兒黃疸的診療原則?

2．血清總膽紅素＞205μmol/L，執(zhí)行光療有何臨床病例資料支持?有無資料能說明足月健康新生兒在72 h后總膽紅素值超過205μmol/L，會造成新生兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷? 2004年美國兒科學會的資料引用Newman，Klebanoff收集的白種和非洲裔≥2 500 g的33 272例隨訪7年后的結(jié)論：智商（IQ）與膽紅素濃度無關(guān)，感覺神經(jīng)聽力丟失與膽紅素濃度無關(guān)。但是膽紅素濃度與神經(jīng)系統(tǒng)檢查有輕度及非特異運動異常有關(guān)。Watchko指出新生兒醫(yī)師在處理新生兒黃疸對“總膽紅素值≥205μmol/L這一數(shù)值”普遍存在畏懼，唯恐出現(xiàn)核黃疸。Watchko稱之“205μmol/L恐懼癥”。Watchko指出膽紅素對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性與高膽紅素血癥的原因有關(guān)。在非溶血性高膽紅素血癥時總膽值可以＞205μmol/ L并不一定出現(xiàn)神經(jīng)毒性作用。

（3）25%健康足月新生兒要執(zhí)行光療　根據(jù)丁國芳資料第4～6天第75個百分位值均大于≥205μmol/L，第7天接近205μmol/L。這提示我們是否應(yīng)該對25%健康足月新生兒被給予光療治療。

不同出生時齡的足月新生兒黃疸干預(yù)推薦標準方案，見表12－3。

表12- 3　不同出生時齡的足月新生兒黃疸干預(yù)推薦標準方案

2008年第7版《兒科學》教科書出現(xiàn)不同意見。在121頁中光療的指征為三條，第一條與第二條處理的對象為足月兒，第三條為早產(chǎn)兒。①血清膽紅素＞221μmol/L；②已診斷為新生兒溶血病，若生后血清膽紅素＞85μmol/L，便可以光療；③超極低出生體重兒的血清膽紅素＞85μmol/L，極低出生體重兒的血清膽紅素＞103μmol/L（因小早產(chǎn)兒易發(fā)生膽紅素腦?。４送?，也有學者主張，對所有高危兒進行預(yù)防性光療。

四、急性膽紅素腦病分期與國際接軌

（1）2004年方案對急性膽紅素腦病的臨床描述：2004美國兒科學會指導(dǎo)方針和Maisels在2005年版新生兒學描述新生兒膽紅素神經(jīng)系統(tǒng)毒性表現(xiàn)分為急性膽紅素腦病及慢性核黃疸后膽紅素腦病。

1）急性膽紅素腦病分為初期、中期及極期，表現(xiàn)如下（表12－4）。

表12- 4　急性膽紅素腦病主要臨床表現(xiàn)

2）慢性核黃疸后膽紅素腦?。郝院它S疸后膽紅素腦病的主要臨床表現(xiàn)有以下幾點。①錐體外系運動異常，特別是手足徐動癥；②注視異常，斜視及凝視性癱，特別是不能向上視；③聽力障礙，特別是神經(jīng)感覺性聽力喪失；④僅少數(shù)存有智力缺陷。

（2）我國2008年第7版《兒科學》教科書中膽紅素腦病分為四期。

1）警告期：表現(xiàn)為嗜睡、反應(yīng)低下、吸吮無力、擁抱反射減弱、肌張力減低等，偶有尖叫和嘔吐。持續(xù)約12～24 h。

2）痙攣期：出現(xiàn)抽搐、角弓反張和發(fā)熱（多與抽搐同時發(fā)生）。輕者僅有雙眼凝視，重者出現(xiàn)肌張力增高、呼吸暫停、雙手緊握、雙臂伸直內(nèi)旋，甚至角弓反張。此期持續(xù)12～48 h。

3）恢復(fù)期：吃奶及反應(yīng)好轉(zhuǎn)，抽搐次數(shù)減少，角弓反張逐漸消失，肌張力逐漸恢復(fù)。此期約持續(xù)2周。

4）后遺癥期：膽紅素腦病四聯(lián)癥。①手足徐動，經(jīng)常出現(xiàn)不自主、無目的不協(xié)調(diào)的動作；②眼球運動障礙，眼球向上運動障礙，形成落日眼；③聽覺障礙，耳聾，對高頻音失聽；④牙釉質(zhì)發(fā)育不良，牙呈綠色或深褐色。此外，也可留下腦癱、智能落后、抽搐、抬頭無力和流涎等后遺癥。

（3）如何處理這一不同分期和描述：鑒于目前醫(yī)務(wù)人員見到的急性膽紅素腦病多為已出現(xiàn)頸后仰－角弓反張和意識改變。此時，即使是換血，也要3～4 d后項背部肌肉痙攣才會緩解。中期或極期時，同時有重度黃疸一般不會忽視急性膽紅素腦病的診斷。問題是在初期或警告期缺乏金標準即缺乏特異性表現(xiàn)，診斷有一定困難。只是因為重度黃疸懷疑可能是急性膽紅素腦病的初期。若MRI及腦干誘發(fā)電位也無異常，很難確診。經(jīng)過治療后，黃疸消退，一般情況好轉(zhuǎn)。

（4）后遺癥期：由于隨訪者的檢查項目與認識水平可有很大差別，如何統(tǒng)一隨訪檢測項目，尚未達成共識。