第一節(jié)　肺癌放射治療的主要分割方法

放療主要用于局部進(jìn)展期NSCLC和部分因醫(yī)源性原因不能接受手術(shù)或拒絕手術(shù)的Ⅰ、Ⅱ期肺癌。由于局部進(jìn)展期NSCLC的高遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，單純的局部放療可以提高腫瘤的局部控制率和近期生存率，但一般無法提高患者的長期生存率。根據(jù)照射方式的不同可分成常規(guī)照射和非常規(guī)照射兩種。

一、常規(guī)分割放射治療

根據(jù)放療開展以來積累的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和放射生物學(xué)的研究成果，近幾十年來，一直沿用Coutard理論作為常規(guī)分割(conventional fractionation，CF)的模式。采用每周照射5天，每天1次，每次1.8～2.0 Gy的方法比較符合腫瘤放射生物學(xué)的特性，同時有利于正常組織的修復(fù)。因此，目前大部分NSCLC的放療仍采用常規(guī)分割的方法。Perez等報(bào)道RTOG73-01試驗(yàn)的結(jié)果，將551例Ⅲ期和部分Ⅰ、Ⅱ期NSCLC作根治放療的患者隨機(jī)分成4個胸部放療組，包括分段照射40Gy或常規(guī)照射40Gy/4周、50Gy/5周和60Gy/6周，檢驗(yàn)常規(guī)分割條件下不同照射劑量對腫瘤局部控制的影響。結(jié)果顯示，60 Gy總劑量常規(guī)照射組獲得最高的治療反應(yīng)，總有效率為55%，最低的3年局部失敗率為36%，最好的5年生存率達(dá)10%，明顯高于其他各組。該實(shí)驗(yàn)證明，在一定的范圍內(nèi)增加照射劑量可以明顯增加腫瘤的局部控制率，而腫瘤局部控制率的提高有利于延長患者的生存期。而且，該實(shí)驗(yàn)還證明，如果放療結(jié)束后腫瘤達(dá)到完全退縮，則患者的3年生存率比部分退縮者明顯增高。因此，該實(shí)驗(yàn)實(shí)際上確定了在一定的范圍內(nèi)，照射劑量和腫瘤退縮效應(yīng)呈正比關(guān)系的曲線。但是，在超過某個照射劑量后，提高腫瘤退縮的有效空間已經(jīng)不大，但正常組織損傷的發(fā)生率和強(qiáng)度卻明顯增加。所以常規(guī)照射方式達(dá)到某個照射總劑量后，不能再有效提高局部的照射劑量。目前，對NSCLC接受常規(guī)根治放療者，將60 Gy常規(guī)照射作為胸部放療的標(biāo)準(zhǔn)劑量(未計(jì)算肺的校正因子)。

關(guān)于照射野的范圍目前各有不同的認(rèn)識，標(biāo)準(zhǔn)的照射野接受常規(guī)40 Gy的前胸和后背相對照射，包括原發(fā)灶、同側(cè)肺門和縱隔可見轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)以及淋巴引流區(qū)最易發(fā)生轉(zhuǎn)移的亞臨床灶。因此，此時的照射野除原發(fā)灶外，還應(yīng)包括全縱隔、同側(cè)肺門和雙鎖骨上區(qū)域，通常還擴(kuò)大到兩側(cè)鎖骨上區(qū)。然后縮野避開脊髓，對可見腫瘤追加20 Gy的常規(guī)照射，結(jié)果，可見腫瘤共接受60 Gy的常規(guī)照射，而亞臨床灶接受40 Gy的照射，脊髓接受40～45 Gy的照射。Hayakawa等對142例患者(其中包括78例Ⅲ期NSCLC)的分析中發(fā)現(xiàn)，照射野的大小與生存率之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。如果照射野＜100 cm²，患者的5年生存率為22%，而照射野＞100 cm²，則5年生存率下降至6%。這里包括兩個方面，一方面照射野擴(kuò)大是由于可見腫瘤的范圍擴(kuò)大;另一方面可能與不必要地?cái)U(kuò)大亞臨床灶的照射范圍有關(guān)。Hafty等對臨床Ⅰ期的研究中，90%的患者接受縱隔的照射，結(jié)果5年生存率為21%，而Noordijk等未進(jìn)行縱隔照射，則5年生存率為16%。因此，對周圍型Ⅰ期NSCLC，推薦只照射原發(fā)灶，而對于肺門型NSCLC，則應(yīng)包括肺門和縱隔。

近年來隨著化療藥物的進(jìn)展和放療、化療聯(lián)合應(yīng)用的廣泛開展，除非是最上縱隔淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，否則一般不照射雙鎖骨上區(qū)域。有人認(rèn)為，對于上葉肺腫瘤和僅有上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，縱隔照射野可從鎖骨頭下緣至隆突下4～5 cm，并不作全縱隔照射。有的研究還顯示，對于T4N0的病例，局部腫瘤接受照射后的復(fù)發(fā)率高達(dá)65%，但縱隔和肺門即使不作預(yù)防性照射其復(fù)發(fā)率僅為8%。因此，對于T4N0的患者，可以只照射原發(fā)灶和腫瘤侵犯周圍組織的部分，而不對肺門和縱隔作預(yù)防性照射，以降低正常組織損傷的范圍。在決定照射野范圍時，如果有條件，可采用PET掃描來幫助確定腫瘤的侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的范圍。

二、非常規(guī)分割放射治療

由于常規(guī)分割對于Ⅰ期NSCLC的放療效果不夠理想，因此目前較少單獨(dú)用于局部進(jìn)展期NSCLC的照射，需要設(shè)計(jì)更好的照射方式來滿足臨床的需要。目前的放射生物學(xué)研究的結(jié)果認(rèn)識到，放療中后期反應(yīng)組織的損傷和修復(fù)比急性反應(yīng)組織具有更為深遠(yuǎn)的意義。特別是隨著放療和化療的聯(lián)合應(yīng)用，患者的生存時間有所延長，則預(yù)防后期反應(yīng)組織損傷的迫切性更為突出。由于正常組織對每次小劑量的照射可以耐受，即可以對亞致死性損傷進(jìn)行修復(fù)。腫瘤組織主要對放療總劑量和照射總時間更為敏感，利用正常組織和腫瘤組織對放射的反應(yīng)差異，我們設(shè)計(jì)非常規(guī)分割(non-conventional fractionation，NCF)的照射方式來達(dá)到保護(hù)正常組織，更多地殺滅腫瘤組織的目的。放療的分割因子包括4個基本要素，分別是每次照射劑量、總劑量、總療程和分次的時間間隔。改變以上1個或幾個要素可以設(shè)計(jì)出新的照射方式，以達(dá)到影響治療效益的目的。

(一)超分割放射治療

超分割(hyperfractionation)放療是基于正常組織和腫瘤組織對射線損傷產(chǎn)生的修復(fù)反應(yīng)不同而設(shè)計(jì)的。即減少每次照射的劑量，一般為1.1～1.5 Gy，每天照射1次以上，照射間隔時間大于4～6小時，總療程與常規(guī)照射相同或略縮短，而總照射劑量增加，目的是通過提高照射總劑量而提高腫瘤的局部控制率，并不明顯增加正常組織的后期反應(yīng)毒性。但這種照射方式畢竟增加了每周照射劑量，正常組織急性反應(yīng)的增加和增強(qiáng)不可避免，但一般照射劑量均限制在患者可以耐受的范圍之內(nèi)。

Cox等報(bào)道RTOG對Ⅲ期NSCLC進(jìn)行的超分割照射劑量提升的臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果，有助于進(jìn)一步了解患者的耐受程度和最佳劑量點(diǎn)。采用每次1.2 Gy，每天2次照射的方法，總劑量分別為60.0Gy/50次、64.8Gy/54次、69.6Gy/58次、74.4Gy/62次和79.2Gy/66次。結(jié)果顯示，采用69.6 Gy/58次的超分割照射與前兩組相比，明顯提高了腫瘤的局部控制率，而與后兩組相比，又明顯降低了正常組織的急性反應(yīng)發(fā)生率，再與常規(guī)照射(60 Gy/30次)相比，又明顯提高了腫瘤的局部控制率。因此，作者推薦在做NSCLC超分割放療時，采用每次1.2 Gy，每天2次，總劑量69.6 Gy/58次的照射方式。

Jeremic等采用上述RTOG推薦的方案，最近報(bào)道了單純超分割放療Ⅰ期或Ⅱ期NSCLC的療效分析。對臨床Ⅰ期NSCLC采用每次1.2Gy，每天2次，總劑量達(dá)69.6Gy/58次，照射范圍包括原發(fā)腫瘤和同側(cè)肺門。49例患者參加試驗(yàn)。結(jié)果顯示，患者的5年生存率為30%，而無局部復(fù)發(fā)的5年生存率為55%，優(yōu)于常規(guī)放療組。此后，又進(jìn)行了Ⅱ期NSCLC的超分割放療試驗(yàn)，從1988～1993年，67例Ⅱ期NSCLC患者接受單純超分割放療，每次1.2 Gy，每天2次，總劑量69.6 Gy/58次?；颊叩闹形荒挲g60歲，中位卡氏評分90。結(jié)果患者的中位生存期為27個月，5年生存率達(dá)到25%。試驗(yàn)資料經(jīng)多因素分析顯示，患者的一般狀況、體重減輕狀況以及腫瘤的大小是影響預(yù)后的主要因素。因?yàn)樽髡哌x擇的是較早期NSCLC，因此僅采用放療得到較好的療效是可以理解的，同時也證明了對于較早期的NSCLC，提高局部腫瘤的照射劑量可以提高患者的生存率，超分割放療可能是一種比常規(guī)照射更好的方法。需要進(jìn)一步研究的是，對于較早期的NSCLC，如采用更新的提高局部劑量的照射方式再輔以適當(dāng)?shù)娜碇委?，也許會得到更好的療效。

(二)加速超分割放射治療

加速超分割(accelerated hyperfractionation，AHF)照射方式使每次照射的劑量略低于常規(guī)分割劑量，但每天的照射次數(shù)增加至2～3次，相隔大于4～6小時，目的是在較短的時間內(nèi)給予腫瘤組織以較高劑量的照射，從而提高腫瘤的局部控制率。雖然總的照射劑量與常規(guī)照射的劑量不變或相應(yīng)減少，但由于每天照射的劑量較常規(guī)照射明顯增加，總療程縮短，生物照射劑量較常規(guī)照射增高，因此急性和后期反應(yīng)組織的損傷必然會增加。

1.連續(xù)加速超分割放療此種方法是在加速超分割的基礎(chǔ)上再加上每周7天連續(xù)放療來縮短放療的總時間。Saunders等于1997年報(bào)道連續(xù)加速超分割試驗(yàn)的臨床結(jié)果?；颊邽棰瘛笃贜SCLC，其中30%為Ⅰ期NSCLC，每天照射3次，每次1.5 Gy，照射范圍僅限于可見腫瘤和轉(zhuǎn)移的縱隔、肺門淋巴結(jié)，總劑量54 Gy/36次，連續(xù)12天照射結(jié)束。結(jié)果與常規(guī)(60 Gy/30次，6周完成)相比，腫瘤局部控制率從15%提高到23%，2年生存率從24%提高到37%。但是正如前述，這種連續(xù)加速超分割方法可以引起急性和后期正常組織的嚴(yán)重反應(yīng)。試驗(yàn)中Ⅲ級急性食管炎與常規(guī)照射相比，從3%增加到19%，因后期放射性肺炎和肺纖維化需入院治療的患者從4%增加到16%。為此，Saunders等于2002年報(bào)道采用改良的方法，即每次1.5 Gy，每天3次，總劑量為54 Gy。但周六、周日休息，照射方法不變，照射總時間延長到16～19天。雖然此種方法對提高腫瘤局部控制率和近期生存率有較明顯的幫助，但嚴(yán)重的不良反應(yīng)往往限制了它在臨床上的應(yīng)用，并且其實(shí)際的療效價值有待大樣本臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)加以確定。

2.加速超分割放療即每次1.1 Gy，每天3次(照射間隔大于6小時)，每周照射5天，總劑量為79.2 Gy/72次，4.8周完成。每天早、晚各一次照射“大野”(包括原發(fā)腫瘤、同側(cè)肺門、縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和淋巴引流區(qū))，中午為一次“小野”(僅照可見腫瘤，包括原發(fā)腫瘤、同側(cè)肺門和縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié))。

3.加速超分割分段放療即每次1.6 Gy，每天2次(照射間隔大于6小時)，每周照射5天，第1療程為38.4Gy/24次，2.4周完成。休息2周后，縮野并再采用第1療程方法，加量25.6～28.8 Gy/16～18次，1.6～1.8周完成。總的照射劑量為64.0～67.2 Gy/40～42次，6～6.2周。此種方法在肺部照射是否可行，或是否要修改照射劑量有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.后期加速超分割放療大野照射用常規(guī)放療，如每次2 Gy，每天1次，每周5次，總量為40～42 Gy/20～21次，4～4.2周完成。后縮野僅照可見腫瘤，每天2次，每次1.4 Gy，共2周，照射總劑量為68～70 Gy/40～41次，6～6.2周完成。

5.遞量加速超分割放療第1、2周每次1.2 Gy，每天2次(間隔6小時)，每周照射5天，照射范圍包括可見腫瘤和亞臨床病灶。第3、4、5周每次分別為1.3 Gy、1.4 Gy、1.5 Gy，每天2次，每周照射5天，總劑量為66Gy/50次，5周完成，照射野僅包括可見腫瘤及周邊1.0～1.5 cm正常組織。

6.加速分割放療(accelerated fractionation，AF)每天照射1次以上，每次劑量同常規(guī)劑量(1.8～2.0 Gy)，每周照射5天，或每周7天連續(xù)照射，總劑量低于常規(guī)劑量，總療程短于常規(guī)時間。如每次2Gy，每天2次(間隔6小時)，總劑量為40Gy/20次，2周完成，僅照射可見腫瘤。在短療程中給予高劑量照射，患者反應(yīng)大，一般較少應(yīng)用。

(三)其他非常規(guī)放射治療

1.分段放療分段放療如采用常規(guī)分割的方法，則延長了放療的總時間。Cox等(1993年)分析了3個RTOG試驗(yàn)共1 244例患者的結(jié)果指出，延長照射總時間降低了腫瘤的局部控制率，同時也降低了患者的生存期。但是也有作者指出，分段放療也有它積極的一面，比如通過分段治療可以重新分期，對于體弱者可作為姑息性放療的一種手段。

意大利Donato等設(shè)計(jì)了一種分段照射的方法，主要是針對晚期(ⅢB/Ⅳ期)NSCLC的姑息治療。首先在第1周給予可見腫瘤5次照射，每次4 Gy，總劑量為20 Gy/5次。如果照射有效且患者可以耐受，1個月后再按同樣方法照射1個療程。55例患者接受這種方法治療，其中19例患者腫瘤明顯退縮，達(dá)到PR，再接受第2療程的放療，總劑量為40Gy/10次，6周完成。結(jié)果接受一個療程放療患者(36例)的1年生存率為33%，2年生存率為零;而接受兩個療程放療的患者(19例)的1年生存率為52%，2年生存率為21%，其中17例(89%)呼吸困難明顯好轉(zhuǎn)，14例(82%)咳嗽癥狀消失。該實(shí)驗(yàn)對晚期NSCLC的姑息放療提供了一種方法，幫助選擇放療敏感的患者，先給患者一次較大分割劑量但次數(shù)較少的放療，觀察腫瘤對放療的反應(yīng)。如果腫瘤無明顯退縮，提示療效不佳;如果腫瘤出現(xiàn)較明顯的退縮，則再進(jìn)行第2療程放療可能取得較好的腫瘤局部控制療效。

2.姑息治療Nguyen等對ⅡB～ⅢB期NSCLC 54例進(jìn)行預(yù)分類，采用分別對待的方法。其中一般情況較差的(卡氏評分＜70，體重在2個月內(nèi)減少5%)進(jìn)行快速照射，每次3 Gy，總劑量為45 Gy/15次;而一般情況較好的則采用常規(guī)照射60 Gy/30次。結(jié)果前組患者的腫瘤退縮總有效率為60%，其中完全退縮率20%，2年生存率為13%，而5年腫瘤局部控制率為42%，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為54%。該研究顯示，對于一般情況比較差的NSCLC，可以采用快速照射的方法進(jìn)行姑息治療，也可以達(dá)到減輕癥狀、延長生存及減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)的目的。