第五節(jié)　生物芯片技術(shù)

20世紀(jì)90年代初開始實施的人類基因組計劃引發(fā)了分子生物學(xué)技術(shù)的一場革命，即生物芯片技術(shù)的產(chǎn)生。目前已完成幾百種微生物以及高等動植物的全基因組序列，大量的基因序列數(shù)據(jù)正在以前所未有的幾何速度遞增。一個現(xiàn)實的科學(xué)問題擺到了人們面前：如何認(rèn)識如此眾多基因及堿基序列在生命過程中所擔(dān)負(fù)的功能？如何有效利用如此大量的基因信息揭示人類生老病死的一般規(guī)律，并為人類最終戰(zhàn)勝各種病魔提供有效武器？從這個意義上說，人類基因圖譜只是一部無形的天書，解讀這部天書的工作絕不比完成這部天書輕松。只有完成這一步，人類基因組才能夠廣泛地被人類利用。傳統(tǒng)的研究方法是通過分子生物學(xué)的手段克隆一個基因，然后用生物化學(xué)、遺傳學(xué)以及生理學(xué)的手段研究它的功能。用這樣的方法研究一個基因就需要花費大量的人力物力。而對于那些與不止一個基因有關(guān)的生命現(xiàn)象，傳統(tǒng)的方法就難以滿足要求了。因此，新技術(shù)的出現(xiàn)成為一種必然。于是，一項類似于計算機芯片技術(shù)的新興生物高技術(shù)——生物芯片，隨著人類基因組研究的進(jìn)展應(yīng)運而生了。

生物芯片是近10年在生命科學(xué)領(lǐng)域中迅速發(fā)展起來的一項高新技術(shù)。它主要是指通過微加工和微電子技術(shù)在固體芯片表面構(gòu)建微型生物化學(xué)分析系統(tǒng)，以實現(xiàn)對生命機體的組織、細(xì)胞、蛋白質(zhì)、核酸、糖類以及其他生物組分進(jìn)行的準(zhǔn)確、快速、大信息量的檢測。生命科學(xué)的發(fā)展，尤其是人類基因組計劃的實施和完成，使得人類掌握了大量的基因。但是如何研究和利用這些基因是擺在人類面前的一項更加艱巨的任務(wù)。

一、生物芯片的概念

生物芯片是指采用光導(dǎo)原位合成或微量點樣等方法，將大量生物大分子如核酸片段、多肽分子甚至組織切片、細(xì)胞等生物樣品有序地固化于支持物（如玻片、硅片、聚丙烯酰胺凝膠、尼龍膜等載體）的表面，組成密集二維分子排列，然后與已標(biāo)記的待測生物樣品中靶分子雜交，通過特定的儀器如激光共聚焦掃描或電荷偶聯(lián)攝影像機（CCD）對雜交信號的強度進(jìn)行快速、并行、高效的檢測分析，從而判斷樣品中靶分子的數(shù)量。由于常用玻片／硅片作為固相支持物，且在制備過程模擬計算機芯片的制備技術(shù)，所以稱之為生物芯片技術(shù)。根據(jù)芯片上的固定的探針不同，生物芯片包括基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、細(xì)胞芯片、組織芯片，另外根據(jù)原理還有元件型微陣列芯片、通道型微陣列芯片、生物傳感芯片等新型生物芯片。如果芯片上固定的是肽或蛋白，則稱為肽芯片或蛋白芯片；如果芯片上固定的分子是寡核苷酸探針或DNA，就是DNA芯片。由于基因芯片這一專有名詞已經(jīng)被業(yè)界的領(lǐng)頭羊Affymetrix公司注冊專利，因而其他廠家的同類產(chǎn)品通常稱為DNA微陣列。這類產(chǎn)品是目前最重要的一種，有寡核苷酸芯片、cDNA芯片和Genomic芯片之分，包括兩種模式：一是將靶DNA固定于支持物上，適合于大量不同靶DNA的分析，二是將大量探針分子固定于支持物上，適合于對同一靶DNA進(jìn)行不同探針序列的分析。

生物芯片技術(shù)是20世紀(jì)90年代中期以來影響最深遠(yuǎn)的重大科技進(jìn)展之一，是融微電子學(xué)、生物學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、計算機科學(xué)為一體的高度交叉的新技術(shù)，具有重大的基礎(chǔ)研究價值，又具有明顯的產(chǎn)業(yè)化前景。由于用該技術(shù)可以將極其大量的探針同時固定于支持物上，所以一次可以對大量的生物分子進(jìn)行檢測分析，從而解決了傳統(tǒng)核酸印跡雜交技術(shù)復(fù)雜、自動化程度低、檢測目的分子數(shù)量少、低通量等的不足。而且，通過設(shè)計不同的探針陣列、使用特定的分析方法可使該技術(shù)具有多種不同的應(yīng)用價值，如基因表達(dá)譜測定、突變檢測、多態(tài)性分析、基因組文庫作圖及雜交測序（SBH）等，為“后基因組計劃”時期基因功能的研究及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)及醫(yī)學(xué)診斷學(xué)的發(fā)展提供了強有力的工具，將會使新基因的發(fā)現(xiàn)、基因診斷、藥物篩選、給藥個性化等方面取得重大突破，為整個人類社會帶來深刻廣泛的變革。該技術(shù)被評為1998年度世界十大科技進(jìn)展之一。

DNA芯片也被稱為基因芯片、DNA陣列、寡聚核苷酸微芯片，甚至通常所說的生物芯片也就是指DNA芯片。DNA芯片以DNA的堿基配對、序列互補原理為基礎(chǔ)分辨單個核苷酸，以實現(xiàn)對核酸序列的分析。核酸上的堿基共有四種，分別記為A、T、C、G，兩條DNA鏈的結(jié)合通過A與T、C與G的嚴(yán)格配對來實現(xiàn)。DNA芯片利用微縮技術(shù)在1cm²左右的基質(zhì)材料（如尼龍膜、玻璃片、硅膠晶片、微縮磁珠等）上將成千上萬個甚至上百萬的核酸或核酸片段按照一定順序排列成密集的分子陣列。檢測時，把含有經(jīng)過標(biāo)記的目標(biāo)DNA分子的溶液滴到芯片上，組成目標(biāo)DNA的四種堿基就在芯片上自動尋找相配對的堿基序列。通過檢測標(biāo)記信號可以得到分子雜交的情況，并由計算機分析處理，最終可以知道樣品中所含有的各種核酸。

二、DNA芯片的制備技術(shù)基本過程

DNA芯片的開發(fā)應(yīng)用是一個較為復(fù)雜的過程。首先，要根據(jù)所要檢測的目標(biāo)進(jìn)行芯片設(shè)計。也就是根據(jù)要檢測的信息，利用生物信息學(xué)的方法確定所要檢測的目標(biāo)序列。通?？梢詮姆肿由飳W(xué)信息數(shù)據(jù)庫如EMBL和Gene Bank中查詢到所需的DNA序列。一般而言并不需要整個基因序列，而只要該基因中高度特異的一段就可以了。這段序列是別的基因所沒有的，只要檢測到了這段序列就說明存在著這個基因。根據(jù)這段目標(biāo)序列設(shè)計出一段能夠與之配對結(jié)合的序列，我們稱之為寡聚核苷酸探針，然后將這些探針按照一定的規(guī)則排列在芯片上，就形成了探針陣列。然后將各個探針的序列和在芯片上的位置存放到數(shù)據(jù)庫中，用以進(jìn)行檢測到的信號的分析。

1．DNA方陣的構(gòu)建　選擇硅片、玻璃片、瓷片或聚丙烯膜、尼龍膜等支持物，并作相應(yīng)處理，然后采用光導(dǎo)化學(xué)合成和照相平版印刷技術(shù)可在硅片等表面合成寡核苷酸探針；或者通過液相化學(xué)合成寡核苷酸鏈探針，或PCR技術(shù)擴增基因序列，再純化、定量分析，由陣列復(fù)制器，或陣列機及電腦控制的機器人，準(zhǔn)確、快速地將不同探針樣品定量點樣于帶正電荷的尼龍膜或硅片等相應(yīng)位置上，再由紫外線交聯(lián)固定后即得到DNA微陣列或芯片。

2．樣品DNA或mRNA的準(zhǔn)備　從血液或活組織中獲取的DNA／mRNA樣品在標(biāo)記成為探針以前必須進(jìn)行擴增提高閱讀靈敏度。Mosaic Technologies公司發(fā)展了一種固相PCR系統(tǒng)，好于傳統(tǒng)PCR技術(shù)，他們在靶DNA上設(shè)計一對雙向引物，將其排列在丙烯酰胺薄膜上，這種方法無交叉污染且省去液相處理的繁瑣；Lynx Therapeutics公司提出另一個革新的方法，即大規(guī)模平行固相克隆，這個方法可以對一個樣品中數(shù)以萬計的DNA片段同時進(jìn)行克隆，且不必分離和單獨處理每個克隆，使樣品擴增更為有效快速。

在PCR擴增過程中，必須同時進(jìn)行樣品標(biāo)記，標(biāo)記方法有熒光標(biāo)記法、生物素標(biāo)記法、同位素標(biāo)記法等。

3．分子雜交　樣品DNA與探針DNA互補雜交要根據(jù)探針的類型和長度以及芯片的應(yīng)用來選擇、優(yōu)化雜交條件。如用于基因表達(dá)監(jiān)測，雜交的嚴(yán)格性較低，低溫、時間長、鹽濃度高；若用于突變檢測，則雜交條件相反。芯片分子雜交的特點是探針固化，樣品熒光標(biāo)記，一次可以對大量生物樣品進(jìn)行檢測分析，雜交過程只要30min。美國Nangon公司采用控制電場的方式，使分子雜交速度縮到1min，甚至幾秒鐘。德國癌癥研究院的Jorg Hoheisel等認(rèn)為以肽核酸（PNA）為探針效果更好。

4．雜交圖譜的檢測和分析　用激光激發(fā)芯片上的樣品發(fā)射熒光，嚴(yán)格配對的雜交分子，其熱力學(xué)穩(wěn)定性較高，熒光強；不完全雜交的雙鍵分子熱力學(xué)穩(wěn)定性低，熒光信號弱（為前者的1／35～1／5），不雜交的無熒光。不同位點信號被激光共焦顯微鏡，或落射熒光顯微鏡等檢測到，由計算機軟件處理分析，得到有關(guān)基因圖譜。目前，如質(zhì)譜法、化學(xué)發(fā)光法、光導(dǎo)纖維法等更靈敏、快速，有取代熒光法的趨勢。

三、應(yīng)用領(lǐng)域

1.基因表達(dá)水平的檢測　用基因芯片進(jìn)行的表達(dá)水平檢測可自動、快速地檢測出成千上萬個基因的表達(dá)情況。Schena等采用擬南芥基因組內(nèi)共45個基因的cDNA微陣列（其中14個為完全序列，31個為EST），檢測該植物的根、葉組織內(nèi)這些基因的表達(dá)水平，用不同顏色的熒光素標(biāo)記逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物后分別與該微陣列雜交，經(jīng)激光共聚焦顯微掃描，發(fā)現(xiàn)該植物根和葉組織中存在26個基因的表達(dá)差異，而參與葉綠素合成的CAB1基因在葉組織較根組織表達(dá)高500倍。Schena等用人外周血淋巴細(xì)胞的cDNA文庫構(gòu)建一個代表1046個基因的cDNA微陣列，來檢測體外培養(yǎng)的T細(xì)胞對熱休克反應(yīng)后不同基因表達(dá)的差異，發(fā)現(xiàn)有5個基因在處理后存在非常明顯的高表達(dá)，11個基因中度表達(dá)增加和6個基因表達(dá)明顯抑制。該結(jié)果還用熒光素交換標(biāo)記對照和處理組及RNA印跡方法證實。在HGP完成之后，用于檢測在不同生理、病理條件下的人類所有基因表達(dá)變化的基因組芯片為期不遠(yuǎn)了。

2.基因診斷　從正常人的基因組中分離出DNA與DNA芯片雜交就可以得出標(biāo)準(zhǔn)圖譜。從病人的基因組中分離出DNA與DNA芯片雜交就可以得出病變圖譜。通過比較、分析這兩種圖譜，就可以得出病變的DNA信息。這種基因芯片診斷技術(shù)以其快速、高效、敏感、經(jīng)濟、平行化、自動化等特點，將成為一項現(xiàn)代化診斷新技術(shù)。如Affymetrix公司，把P53基因全長序列和已知突變的探針集成在芯片上，制成P53基因芯片，將在癌癥早期診斷中發(fā)揮作用。又如，Heller等構(gòu)建了96個基因的cDNA微陣，用于檢測分析風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）相關(guān)的基因，以探討DNA芯片在感染性疾病診斷方面的應(yīng)用。現(xiàn)在，肝炎病毒檢測診斷芯片、結(jié)核桿菌耐藥性檢測芯片、多種惡性腫瘤相關(guān)病毒基因芯片等一系列診斷芯片逐步開始進(jìn)入市場?；蛟\斷是基因芯片中最具有商業(yè)化價值的應(yīng)用。

3．藥物篩選　如何分離和鑒定藥的有效成分是目前中藥產(chǎn)業(yè)和傳統(tǒng)的西藥開發(fā)遇到的重大障礙，基因芯片技術(shù)是解決這一障礙的有效手段，它能夠大規(guī)模的篩選，通用性強，能夠從基因水平解釋藥物的作用機理，即可以利用基因芯片分析用藥前后機體的不同組織、器官基因表達(dá)的差異。如果在cDNA表達(dá)文庫得到的肽庫制作肽芯片，則可以從眾多的藥物成分中篩選到起作用的部分物質(zhì)。還有，利用RNA、單鏈DNA有很大的柔性，能形成復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)，更有利于與靶分子相結(jié)合的特點，可將核酸庫中的RNA或單鏈DNA固定在芯片上，然后與靶蛋白孵育，形成蛋白質(zhì)—RNA或蛋白質(zhì)—DNA復(fù)合物，可以篩選特異的藥物蛋白或核酸，因此芯片技術(shù)和RNA庫的結(jié)合在藥物篩選中將得到廣泛應(yīng)用。在尋找HIV藥物中，Jellis等用組合化學(xué)合成及DNA芯片技術(shù)篩選了654536種硫代磷酸八聚核苷酸，并從中確定了具有XXG4XX樣結(jié)構(gòu)的抑制物，實驗表明，這種篩選物對HIV感染細(xì)胞有明顯阻斷作用。生物芯片技術(shù)使得藥物篩選、靶基因鑒別和新藥測試的速度大大提高，成本大大降低?；蛐酒幬锖Y選技術(shù)工作目前剛剛起步，美國很多制藥公司已開始前期工作，即正在建立表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫，從而為藥物篩選提供各種靶基因及分析手段。這一技術(shù)具有很大的潛在應(yīng)用價值。

4．個體化醫(yī)療　臨床上，同樣藥物的劑量對病人甲有效可能對病人乙不起作用，而對病人丙則可能有副作用。在藥物療效與副作用方面，病人的反應(yīng)差異很大。這主要是由于病人遺傳學(xué)上存在差異（單核苷酸多態(tài)性，SNP），導(dǎo)致對藥物產(chǎn)生不同的反應(yīng)。如細(xì)胞色素P450酶與大約25%廣泛使用的藥物的代謝有關(guān)，如果病人該酶的基因發(fā)生突變就會對降壓藥異喹胍產(chǎn)生明顯的副作用，5%～10%的高加索人缺乏該酶基因的活性?，F(xiàn)已弄清楚這類基因存在廣泛變異，這些變異除對藥物產(chǎn)生不同反應(yīng)外，還與易犯各種疾病如腫瘤、自身免疫病和帕金森病有關(guān)。如果利用基因芯片技術(shù)對患者先進(jìn)行診斷，再開處方，就可對病人實施個體優(yōu)化治療。另一方面，在治療中，很多同種疾病的具體病因是因人而異的，用藥也應(yīng)因人而異。如乙肝有較多亞型，HBV基因的多個位點如S、P及C基因區(qū)易發(fā)生變異。若用乙肝病毒基因多態(tài)性檢測芯片每隔一段時間就檢測一次，這對指導(dǎo)用藥防止乙肝病毒耐藥性很有意義。又如，現(xiàn)用于治療AIDS的藥物主要是病毒逆轉(zhuǎn)錄酶RT和蛋白酶PRO的抑制劑，但在用藥3～12月后常出現(xiàn)耐藥，其原因是rt、pro基因產(chǎn)生一個或多個點突變。Rt基因四個常見突變位點是Asp67→Asn、Lys70→Arg、Thr215→Phe、Tyr和Lys219→Glu，四個位點均突變較單一位點突變后對藥物的耐受能力成百倍增加。如將這些基因突變部位的全部序列構(gòu)建為DNA芯片，則可快速地檢測病人是這一個或那一個或多個基因發(fā)生突變，從而可對癥下藥，所以對指導(dǎo)治療和預(yù)后有很大的意義。

5．測序及病原微生物的鑒定　基因芯片利用固定探針與樣品進(jìn)行分子雜交產(chǎn)生的雜交圖譜而排列出待測樣品的序列，這種測定方法快速而具有十分誘人的前景。Mark chee等用含135000個寡核苷酸探針的陣列測定了全長為16．6kb的人線粒體基因組序列，準(zhǔn)確率達(dá)99%。Hacia等用含有48000個寡核苷酸的高密度微陣列分析了黑猩猩和人BRCA1基因序列差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在外顯子11約3．4kb長度范圍內(nèi)的核酸序列同源性在98．2%到83．5%之間，提示了二者在進(jìn)化上的高度相似性。據(jù)未經(jīng)證實的報道，去年有一種不成熟的生物芯片在15min內(nèi)完成了1．6萬個堿基對的測定，96個這樣的生物芯片的平行工作，就相當(dāng)于每天1．47億個堿基對的分析能力。在微生物的鑒定方面，現(xiàn)已開發(fā)出炭疽、鼠疫、流行性出血熱等疾病的抗體及抗原蛋白芯片，特別是在鑒定新發(fā)傳染病方面。

研究證實，果蠅染色體DNA的長度是大腸桿菌DNA的25倍，人類染色體DNA的長度是大腸桿菌DNA的600倍。真核細(xì)胞DNA中基因密度明顯低于原核和病毒。如人體細(xì)胞DNA平均每毫米只帶有50個基因，而大腸桿菌DNA中基因密度每毫米DNA帶有2400個基因！人體一個細(xì)胞中DNA的長度約有2m，而一個細(xì)菌DNA的長度只有1.7mm。一個成年人體內(nèi)約含有1×10¹⁴個細(xì)胞，那么一個成人體內(nèi)全部DNA的總長度為2×10¹¹km。原核細(xì)胞生物基因組多體現(xiàn)出單細(xì)胞“單兵作戰(zhàn)”的特點，而真核細(xì)胞基因組體現(xiàn)出細(xì)胞間“協(xié)同作戰(zhàn)”的特點。

6．生物信息學(xué)研究　人類基因組計劃（HGP）是人類為了認(rèn)識自己而進(jìn)行的一項偉大而影響深遠(yuǎn)的研究計劃。目前的問題是面對大量的基因或基因片斷序列如何研究其功能，只有知道其功能才能真正體現(xiàn)HGP計劃的價值——破譯人類基因這部天書。后基因組計劃、蛋白組計劃、疾病基因組計劃等概念就是為實現(xiàn)這一目標(biāo)而提出的?；虻墓δ懿⒉皇仟毩⒌?，一個基因表達(dá)的上調(diào)或者下調(diào)往往會影響上游和下游幾個基因表達(dá)狀態(tài)的改變，從而進(jìn)一步引起和這幾個基因相關(guān)的更多基因的表達(dá)模式的改變?；蛑g的這種復(fù)雜的相互作用組成了一張交錯復(fù)雜的立體的關(guān)系網(wǎng)。像過去那樣孤立地理解某個基因的功能已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠了，需要我們站在更高的層次全面地理解這種相互關(guān)系，全面了解不同個體基因變異、不同組織、不同時間、不同生命狀態(tài)等的基因表達(dá)差異信息，并找出其中規(guī)律。生物信息學(xué)將在其中扮演至關(guān)重要的角色?；蛐酒夹g(shù)就是為實現(xiàn)這一環(huán)節(jié)而建立的，使對個體生物信息進(jìn)行高速、并行采集和分析成為可能，必將成為未來生物信息學(xué)研究中的一個重要信息采集和處理平臺，成為基因組信息學(xué)研究的主要技術(shù)支撐。比如研究基因生物學(xué)功能的最好方式是監(jiān)測基因在不同組織、不同發(fā)育階段、不同健康狀況下在機體中活性的變化。這是一項非常麻煩的工作，但基因芯片技術(shù)可以允許研究人員同時測定成千上萬個基因的作用方式，幾周內(nèi)獲得的信息用其他方法需要幾年才能得到。

蛋白芯片與基因芯片的原理相似。不同之處有，一是芯片上固定的分子是蛋白質(zhì)，如抗原或抗體等。其二，檢測的原理是依據(jù)蛋白分子、蛋白與核酸、蛋白與其他分子的相互作用。蛋白芯片技術(shù)出現(xiàn)得較晚，尚處于發(fā)展時期，最近也取得了重大進(jìn)展。如最近一期《科學(xué)》雜志報道了酵母蛋白質(zhì)組芯片。這是目前為止第一個包含一種生物全部蛋白質(zhì)分子的蛋白質(zhì)芯片。相信，不久將會有包含更高等生物甚至人類蛋白質(zhì)組的蛋白質(zhì)芯片研制成功，并應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究和疾病診斷。芯片實驗室是生物芯片技術(shù)發(fā)展的最終目標(biāo)。它將樣品制備、生化反應(yīng)以及檢測分析的整個過程集約化形成微型分析系統(tǒng)?，F(xiàn)在已有由加熱器、微泵、微閥、微流量控制器、微電極、電子化學(xué)和電子發(fā)光探測器等組成的芯片實驗室問世，并出現(xiàn)了將生化反應(yīng)、樣品制備、檢測和分析等部分集成的生物芯片。

美國科學(xué)促進(jìn)會將基因芯片技術(shù)列為1998年度自然科學(xué)領(lǐng)域十大進(jìn)展之一，足見其在科學(xué)史上的意義?，F(xiàn)在，基因芯片這一時代的寵兒已被應(yīng)用到生物科學(xué)眾多的領(lǐng)域之中。它以其可同時、快速、準(zhǔn)確地分析數(shù)以千計基因組信息的本領(lǐng)而顯示出了巨大的威力。目前在文獻(xiàn)上可查到的生物芯片的應(yīng)用有基因表達(dá)譜、HLA分型、SNP分析、丙型肝炎分型、物種鑒定、DNA測序、連鎖不平衡作圖、HIV－1診斷、BRCA1突變分析、炎癥分析、線粒體基因組分析、囊性纖維檢測、地中海貧血癥突變檢測、寡核苷酸間相互作用研究，等等。在基因表達(dá)檢測的研究上人們已比較成功地對多種生物包括擬南芥、酵母及人的基因組表達(dá)情況進(jìn)行了研究，并且用該技術(shù)（共157112個探針分子）一次性檢測了酵母幾種不同株間數(shù)千個基因表達(dá)譜的差異。實踐證明基因芯片技術(shù)也可用于核酸突變的檢測及基因組多態(tài)性的分析，如對人BRCAⅠ基因外顯子11、CFTR基因、β－地中海貧血、酵母突變菌株間、HIV－1逆轉(zhuǎn)錄酶及蛋白酶基因（與Sanger測序結(jié)果一致性達(dá)到98%）等的突變檢測，對人類基因組單核苷酸多態(tài)性的鑒定、作圖和分型，人線粒體16．6kb基因組多態(tài)性的研究等。將生物傳感器與芯片技術(shù)相結(jié)合，通過改變探針陣列區(qū)域的電場強度已經(jīng)證明可以檢測到基因（ras等）的單堿基突變。此外，有人還曾通過確定重疊克隆的次序從而對酵母基因組進(jìn)行作圖。由最新報道可以發(fā)現(xiàn)運用生物芯片分析SNP的研究開展得如火如荼，一方面可以用芯片大規(guī)模篩選新的SNP，更重要的是藥物遺傳SNP的研究有助于新藥的開發(fā)，還可以針對不同基因型的個體采取不同的治療方法和用藥，以獲得最佳療效。

廣義的生物芯片是指任何能對生物分子進(jìn)行快速并行處理和分析的微型固體薄型器件。目前開發(fā)的生物芯片包括基因芯片（寡核苷酸芯片和DNA芯片）、蛋白質(zhì)芯片、組織芯片、細(xì)胞芯片和糖芯片等，是近10年在生命科學(xué)領(lǐng)域中迅速發(fā)展起來的一項高新技術(shù)。在實際應(yīng)用方面，生物芯片技術(shù)可廣泛應(yīng)用于疾病診斷和治療、藥物基因組圖譜、藥物篩選、中藥物種鑒定、農(nóng)作物的優(yōu)育優(yōu)選、司法鑒定、食品衛(wèi)生監(jiān)督、環(huán)境監(jiān)測、國防等許多領(lǐng)域。它將為人類認(rèn)識生命的起源、遺傳、發(fā)育與進(jìn)化、為人類疾病的診斷、治療和防治開辟全新的途徑，為生物大分子的全新設(shè)計和藥物開發(fā)中先導(dǎo)化合物的快速篩選和藥物基因組學(xué)研究提供技術(shù)支撐平臺。相信不久，病原微生物的生物芯片將會被應(yīng)用于各種疾病的診斷和治療中。總之，生物芯片技術(shù)將會在醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)、藥業(yè)、農(nóng)業(yè)、環(huán)境科學(xué)等凡與生命活動有關(guān)的領(lǐng)域中具有重大的應(yīng)用前景。

相信不久鼠疫菌的全基因及抗原、抗體芯片技術(shù)將應(yīng)用于鼠疫的病原學(xué)診斷中，特別是對疑似病例的快速診斷。