1真正的“靈丹妙藥”是如何獲得的

藥物的歷史可追溯到五六千年以前。它是人類在生存活動中與疾病作斗爭而萌芽的，是隨著人類不斷尋求醫(yī)治各種疾病的物質(zhì)而產(chǎn)生的。藥物的發(fā)現(xiàn)實際上是從嘗試各種食物時遇到毒性反應(yīng)而后加以利用或?qū)ふ医舛局锒_始的，故有“神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒”之說。例如食用某些植物會引起腹瀉，于是便有了瀉藥。同樣，催吐、發(fā)汗等藥也是由此產(chǎn)生。傳說被神農(nóng)嘗過的花、草、根、葉很多，著名的藥草如茶葉、甘草、牛膝、天麻等都是他嘗出來的，最后神農(nóng)嘗了一種叫斷腸草的毒草，不治而死，死后人們稱他為藥王菩薩。所以嘗試自然界的各種物質(zhì)來發(fā)現(xiàn)其醫(yī)治疾病的功效是藥物發(fā)展的最初階段。我國在這一時期的成就出類拔萃，如2000年前的《神農(nóng)本草經(jīng)》記載了365種藥物，是我國最早的藥書，也是全世界第一部藥物學(xué)著作，成書于公元1世紀(jì)前后，它所指出的大黃導(dǎo)瀉、麻黃治喘、常山截瘧、楝實和雷丸祛蟲及海藻治癭至今仍然行之有效。其中有些藥物經(jīng)過近代研究提出的有效成分仍用于臨床，如麻黃堿、大黃甙等。著于1596年的《本草綱目》，共52卷，約190萬字，敘述了1 892種藥物，插圖1 160幅，藥方11 000余條，對藥物的生態(tài)、形態(tài)、性味、功能作了比較系統(tǒng)的記述，這一藥物巨著至今仍被人們學(xué)習(xí)和利用。在這一時期，藥物的來源主要依靠自然界中存在的物質(zhì)，在研究方法上，是借人體直接試用而得出藥效學(xué)的結(jié)論。

從19世紀(jì)開始，隨著有機化學(xué)和實驗醫(yī)學(xué)的發(fā)展，藥物的研究和開發(fā)進(jìn)入了一個新階段。在這一時期，突出的成就是從天然藥物中提取分離得到有效成分。如1803年德國藥師塞圖爾勒（Serturner）從鴉片中提取得到鎮(zhèn)痛藥嗎啡，1823年從金雞納樹皮中分離到抗瘧藥奎寧，1833年從顛茄及洋金花中提取得到解痙藥阿托品。這些成就使人們認(rèn)識到某些化學(xué)物質(zhì)是產(chǎn)生藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。另外，由于實驗醫(yī)學(xué)的發(fā)展，提供了利用動物模型研究藥物作用的技術(shù)。

進(jìn)入20世紀(jì)后，利用人工合成的化合物及改造天然有效成分的分子結(jié)構(gòu)作為新的藥物來源，以發(fā)展新的更加有效的藥物成為這個時期藥物研究的突出特點。染料化學(xué)及其他化學(xué)工業(yè)的發(fā)展，醫(yī)療上對更多藥品的需求，促使將許多化學(xué)工業(yè)產(chǎn)品在動物模型上進(jìn)行藥理試驗，發(fā)現(xiàn)其藥效，導(dǎo)致化學(xué)藥物范圍的擴(kuò)大，并初步形成藥物的化學(xué)合成及其工業(yè)生產(chǎn)體系。如從煤焦油分離出的苯酚具有抗菌效力，經(jīng)過化學(xué)衍化，獲得了腸道消毒藥水楊酸苯酯。在染料中間體苯胺及乙酰苯胺具有解熱鎮(zhèn)痛作用的基礎(chǔ)上，經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造，導(dǎo)致非那西汀及撲熱息痛的臨床應(yīng)用。

隨著化學(xué)合成藥物的逐漸增多，人們的感性認(rèn)識也逐漸增加，開始提出化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用的相互聯(lián)系。這種設(shè)想在藥學(xué)發(fā)展史上是一個重大的進(jìn)步。由此首先產(chǎn)生了藥物的“有效基團(tuán)論”，認(rèn)為藥物的療效是由分子內(nèi)幾種顯特殊藥效的基團(tuán)所表現(xiàn)，如由酚羥基、氨基、偶氮基團(tuán)等所引起。這種觀點雖然認(rèn)識到藥物的療效由特定化學(xué)結(jié)構(gòu)所引起，但卻忽視了藥物分子的整體性，犯了機械論的錯誤，阻礙了新藥的創(chuàng)制。

從天然藥物中分離出的有效成分往往結(jié)構(gòu)復(fù)雜，人們用化學(xué)合成的方法對它們進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡化，獲得許多有效藥物并提出藥物“基本結(jié)構(gòu)”的設(shè)想。這一學(xué)說認(rèn)為化學(xué)藥物顯示藥效，不僅僅是由于某些功能基，而主要是由于某些特定的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)。如果這種特定的結(jié)構(gòu)改變，將會導(dǎo)致藥效的減弱，甚至完全喪失。在這種特定結(jié)構(gòu)上進(jìn)行適當(dāng)變化，將使藥效強度有所變化，而不會失去特定的藥效。此種尋求新藥的設(shè)想和方法，重視了分子的整體性，因而在新藥創(chuàng)制中取得一些顯著效果。但有其局限性，即它忽略了藥物與機體的統(tǒng)一性，單純從化學(xué)結(jié)構(gòu)來加以剖析和簡化，沒有從藥物在機體內(nèi)生理生化過程和與機體的相互作用來考慮，因此它只是構(gòu)成了新藥合成中一種經(jīng)驗研究方法。

對磺胺類藥物作用機制的研究，發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)與細(xì)菌生長所必需的代謝物質(zhì)對氨基苯甲酸結(jié)構(gòu)相似，具有相似的分子大小和電荷分布，因而能產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾細(xì)菌的正常生長，發(fā)揮抗菌作用，從而開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑，創(chuàng)立了“抗代謝學(xué)說”。

20世紀(jì)中葉以來，新藥的開發(fā)逐步由盲目性轉(zhuǎn)變?yōu)橛杏媱?、有選擇性地進(jìn)行篩選，新藥設(shè)計開始成為一門新興學(xué)科。在此期間，物理化學(xué)和物理有機化學(xué)，生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，精密的分析測試技術(shù)如色譜法、放射免疫測定、質(zhì)譜、磁共振和X射線結(jié)晶學(xué)的進(jìn)步，以及電子計算機的廣泛應(yīng)用，為闡明藥物作用機理和深入研究藥物結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系準(zhǔn)備了堅實的理論和強有力的實驗技術(shù)，使藥物設(shè)計的方法與技巧不斷地升華和完善。1964年漢希（Hansch）和藤田以及弗里·威爾遜（Free·Wilson）同時提出了定量構(gòu)效關(guān)系（采用數(shù)學(xué)的模式描述藥物的生物活性與結(jié)構(gòu)間的定量依賴關(guān)系）的研究方法。定量構(gòu)效關(guān)系研究的開展，對于解析作用機理和新藥設(shè)計起著日益重要的作用。用計算機圖形學(xué)技術(shù)，結(jié)合X線結(jié)晶學(xué)和定量構(gòu)效關(guān)系的研究，發(fā)展成所謂3D-QSAR（三維定量構(gòu)效關(guān)系），被認(rèn)為是藥物分子設(shè)計的新途徑。此外，用計算機輔助研究藥物在體內(nèi)的過程，從整體水平為研究設(shè)計新藥提供了新的方法和參數(shù)。體內(nèi)微量內(nèi)源性物質(zhì)如肽類、興奮性氨基酸等生理作用的解析以及受體激動劑和拮抗劑的設(shè)計與合成，離子通道的激活劑和阻滯劑的發(fā)現(xiàn)，酶的自殺性底物的臨床應(yīng)用，前藥（藥物經(jīng)化學(xué)修飾得到的化合物，這一無活性的前體藥物在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為原來的藥物發(fā)揮藥效）和軟藥（本身具有生物活性，可按預(yù)定的方式和可控制的速率經(jīng)酶催化進(jìn)一步失活，或單一代謝成無毒產(chǎn)物排出）原理的廣泛使用等等，這些成就使藥物研究與開發(fā)又步入了一個新的歷史階段。