第二節(jié)　發(fā)熱的原因和發(fā)病機制

一、發(fā)熱激活物

目前認為，發(fā)熱是由發(fā)熱激活物作用于機體，刺激其產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原（endogenous pyrogen，EP），由于致熱原的作用，使體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點上移而引起的以調(diào)節(jié)性體溫升高為主要表現(xiàn)的全身性病理過程。發(fā)熱激活物又稱EP誘導(dǎo)物，是指能刺激機體產(chǎn)生和釋放致熱原的物質(zhì)，包括感染性和非感染性激活物。

（一）感染性發(fā)熱激活物

1．細菌及其毒素

（1）革蘭氏陰性細菌與內(nèi)毒素。典型菌群有大腸桿菌、傷寒桿菌、腦膜炎球菌、志賀氏菌等。這類細菌的菌壁中含有脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），也稱內(nèi)毒素（endotoxin，ET）。內(nèi)毒素耐熱性很強，需160℃干熱條件下，經(jīng)2h才能被滅活，是血制品和輸液過程中的主要污染物，可引起患者發(fā)熱。ET已作為細菌類發(fā)熱激活物的代表受到重視。

（2）革蘭氏陽性細菌與外毒素。此類細菌感染也是常見的發(fā)熱原因，典型菌群有肺炎球菌、葡萄球菌、鏈球菌、白喉桿菌等。除菌體本身能夠致熱外，此類細菌體內(nèi)還能分離出有致熱性的外毒素，例如從葡萄球菌分離出的腸毒素，從A型溶血性鏈球菌分離出的紅疹毒素，都屬于強發(fā)熱激活物，給動物靜脈內(nèi)微量注射即可引起發(fā)熱。

（3）分枝桿菌。結(jié)核桿菌全菌體及細胞壁中所含的肽聚糖、多糖和蛋白質(zhì)都具有致熱作用。

2．病毒

典型的可導(dǎo)致發(fā)熱的病毒有流感病毒、副流感病毒、非典型肺炎病毒（severe acute respiratory syndrome，SARS）、麻疹病毒、柯薩奇病毒等。流感和SARS等病毒感染性疾病，主要的一個癥狀就是發(fā)熱。給動物靜脈內(nèi)注射病毒在引起發(fā)熱的同時，血清中出現(xiàn)EP，將白細胞與病毒在體外一起培育也可以產(chǎn)生EP。

3．真菌

許多真菌感染引起的疾病也伴有發(fā)熱，如白色念珠菌感染所致的鵝口瘡、肺炎、腦膜炎；組織胞漿菌、球孢子菌和副球孢子菌引起的深部感染；新型隱球菌所致的慢性腦膜炎等。真菌的致熱物質(zhì)為全菌體及其所含有的莢膜多糖和蛋白質(zhì)。

4．螺旋體

螺旋體感染也是引起發(fā)熱的原因之一。常見能致病的有鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體和梅毒螺旋體。

5．寄生蟲

瘧原蟲、血吸蟲、肺吸蟲等寄生蟲均可引起發(fā)熱。其中，瘧原蟲感染人體后，其潛隱子進入紅細胞并發(fā)育成裂殖子，紅細胞破裂時，大量裂殖子及其代謝產(chǎn)物（瘧色素等）釋放入血，引起高熱。

（二）非感染性發(fā)熱激活物

1．抗原－抗體復(fù)合物

用牛血清蛋白使家兔致敏，然后把致敏動物的血漿或血清轉(zhuǎn)移給正常家兔，再用特異抗原攻擊受血動物，可以引起后者發(fā)熱。但牛血清蛋白對正常家兔卻無致熱作用，表明是由于抗原－抗體復(fù)合物起了激活作用。在人類一些自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕等）中，均可因患者血液循環(huán)中持續(xù)存在的抗原－抗體復(fù)合物引起頑固性發(fā)熱。

2．類固醇

體內(nèi)某些類固醇產(chǎn)物對人體有明顯的致熱性，睪丸酮的中間代謝產(chǎn)物本膽烷醇酮是其典型代表，將其肌肉注射入人體內(nèi)可產(chǎn)生明顯發(fā)熱。體外實驗也證明，人體白細胞與本膽烷醇酮一起培育，經(jīng)幾小時激活就能產(chǎn)生釋放致熱性細胞因子。

某些周期性發(fā)熱患者，常找不到發(fā)熱的原因，而血漿中的本膽烷醇酮的濃度有所升高，因此有學(xué)者用類固醇代謝障礙來解釋這些周期性發(fā)熱。例如一些肝硬變的發(fā)熱患者，血漿中本膽烷醇酮濃度升高，因此其發(fā)熱有人認為是類固醇代謝失調(diào)所致，但對此說法仍有爭議。另一種類固醇，如糖皮質(zhì)激素和雌激素，則能抑制白細胞致熱原的產(chǎn)生釋放。

3．其他

尿酸結(jié)晶、硅酸鹽結(jié)晶等也有致熱作用；心肌梗死可通過組織壞死過程所致的無菌炎癥刺激機體引起發(fā)熱；某些疫苗成分也有致熱作用；惡性腫瘤常伴發(fā)熱。

二、內(nèi)生致熱原（EP）

（一）內(nèi)生致熱原（EP）的種類

EP是產(chǎn)EP細胞在發(fā)熱激活物的作用下產(chǎn)生和釋放的內(nèi)源性致熱物質(zhì)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有多種EP，被公認的EP有如下幾類。

1．白細胞介素－1（interleukin－1，IL－1）

IL－1是由單核細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、肝星狀細胞、腦膠質(zhì)細胞及腫瘤細胞等多種細胞在發(fā)熱激活物的作用下產(chǎn)生的多肽類物質(zhì)。IL－1受體廣泛分布于腦內(nèi)，但其密度最大的區(qū)域位于最靠近體溫調(diào)節(jié)中樞的下丘腦外側(cè)。給鼠、家兔等動物靜脈內(nèi)注射微量的IL－1（50ng·kg^－1·W－1）就可引起典型的發(fā)熱反應(yīng)。在內(nèi)毒素引起的發(fā)熱動物的循環(huán)血中也發(fā)現(xiàn)大量IL－1。

2．腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）

TNF是由巨噬細胞、淋巴細胞分泌的一種肽類物質(zhì)。葡萄球菌、鏈球菌、內(nèi)毒素等都可誘導(dǎo)TNF的產(chǎn)生和釋放。重組TNF（rTNF）已用于臨床治療Ⅰ期腫瘤，有非特異殺傷腫瘤細胞的作用，給人注射能引起發(fā)熱反應(yīng)。致熱活性類似于IL－1。另外，TNF在體內(nèi)和體外都能刺激IL－1的產(chǎn)生。

3．干擾素（interferon，IFN）

IFN是細胞對病毒感染的反應(yīng)產(chǎn)物，這種糖蛋白去糖后仍具活性。IFN主要由白細胞產(chǎn)生，有多種亞型，其中與發(fā)熱有關(guān)的是IFN－α和IFN－γ。由人類白細胞誘生的hIFN，已應(yīng)用于臨床，有抗病毒、抑制腫瘤細胞生長的作用。IFN的致熱作用有劑量依賴性，反復(fù)注射可產(chǎn)生耐受性。

4．白細胞介素－6（interleukin－6，IL－6）

IL－6由單核－吞噬細胞、B－淋巴細胞、T－淋巴細胞及內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等分泌，是一種分子量為21KD的糖蛋白，主要受ET、IL－1、TNF、病毒等誘導(dǎo)而產(chǎn)生?？梢鸲喾N動物發(fā)熱，但致熱作用較TNF和IL－I弱，并具有促B－淋巴細胞增殖、分化和IgG合成等效應(yīng)。

近年研究表明，IL－2、巨噬細胞炎癥蛋白－1、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、IL－8、內(nèi)皮素等也與發(fā)熱有一定關(guān)系，但這些因子是否屬于EP，仍需要進一步研究。

（二）內(nèi)生致熱原（EP）的產(chǎn)生和釋放

內(nèi)生致熱原的產(chǎn)生和釋放是一個復(fù)雜的細胞信息傳遞和基因表達調(diào)控的過程。這一過程包括產(chǎn)EP細胞的激活和EP的產(chǎn)生與釋放。

所有能夠產(chǎn)生和釋放EP的細胞都稱之為產(chǎn)EP細胞。單核細胞是產(chǎn)生EP的主要細胞，此外，組織巨噬細胞，包括肝星狀細胞、肺泡巨噬細胞、腹腔巨噬細胞和脾巨噬細胞以及內(nèi)皮細胞、淋巴細胞和某些腫瘤細胞也能夠產(chǎn)生EP。這些細胞與發(fā)熱激活物L(fēng)PS結(jié)合后，即被激活，從而啟動EP的合成過程，EP在細胞內(nèi)合成后即可釋放入血。

（三）EP將致熱信號傳入中樞

目前認為，EP通過血液循環(huán)被運輸至下丘腦，EP與靶點接觸引起中樞環(huán)境改變最終使中樞SP上移，其途徑可能有以下幾種。

1．透過血腦屏障轉(zhuǎn)運入腦

研究發(fā)現(xiàn)，在血腦屏障的毛細血管床部位分別存在有IL－1、IL－6、TNF的可飽和轉(zhuǎn)運機制，推測其可將相應(yīng)的EP特異性地轉(zhuǎn)運入腦。這是一種較直接的信號傳遞方式。另外，研究推測作為細胞因子的EP也可能從脈絡(luò)叢部位滲入或者易化擴散入腦，通過腦脊液循環(huán)分布到視前區(qū)下丘腦前部，但還缺乏有力的證據(jù)，需待進一步證實。

2．通過終板血管器（OVLT）作用于體溫調(diào)節(jié)中樞

OVLT位于視上隱窩上方，緊靠視前區(qū)下丘腦前部，是血腦屏障的薄弱部位。該處存在有孔毛細血管，對大分子物質(zhì)有較高的通透性，EP可能由此入腦。但也有人認為，EP并未進入腦內(nèi)，而是被分布在此處的相關(guān)細胞如巨噬細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞膜受體等識別結(jié)合，產(chǎn)生新的信息如發(fā)熱介質(zhì)等，然后將發(fā)熱信號傳入視前區(qū)下丘腦前部。

三、發(fā)熱時體溫調(diào)節(jié)機制

（一）體溫調(diào)節(jié)中樞

1．體溫調(diào)節(jié)中樞的位置

體溫調(diào)節(jié)中樞位于視前區(qū)下丘腦前部，該區(qū)含有溫度敏感神經(jīng)元，對來自體表和深部的溫度信息起到整合作用。損傷該區(qū)可導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)障礙。將致熱原或發(fā)熱介質(zhì)微量注射入視前區(qū)下丘腦前部可引起明顯發(fā)熱反應(yīng)；中樞存在另外一些部位，如中杏仁核（medial amydaloid nucleus，MAN）、腹中膈（ventral septal area，VSA）和弓狀核，對發(fā)熱時的體溫產(chǎn)生負向影響。目前傾向于認為，發(fā)熱時機體的體溫調(diào)節(jié)涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個部位。

2．正負調(diào)節(jié)學(xué)說

學(xué)者李楚杰等提出發(fā)熱體溫正負調(diào)節(jié)學(xué)說，認為發(fā)熱體溫調(diào)節(jié)中樞可能有兩部分組成，一個是正調(diào)節(jié)中樞主要包括視前區(qū)下丘腦前部等，另一個是負調(diào)節(jié)中樞主要包括VSA、MAN等。當外周致熱信號傳入中樞后，啟動體溫正負調(diào)節(jié)機制，一方面通過正調(diào)節(jié)使體溫上升，另一方面通過負調(diào)節(jié)限制體溫升高。正負調(diào)節(jié)相互作用的結(jié)果決定調(diào)定點上移的水平及發(fā)熱的幅度和時程。

（二）發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)

大量研究證明，EP不是引起中樞調(diào)定點上升的最終物質(zhì)，EP可能是首先作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱中樞介質(zhì)的釋放，繼而引起調(diào)定點的上移。發(fā)熱中樞介質(zhì)可分兩類：正調(diào)節(jié)介質(zhì)和負調(diào)節(jié)介質(zhì)。

1．正調(diào)節(jié)介質(zhì)

（1）前列腺素E（PGE）。實驗中將PGE注入貓、鼠、家兔等動物腦室內(nèi)引起明顯的發(fā)熱反應(yīng)，體溫升高的潛伏期比EP短，同時還伴有代謝率的改變，其致熱敏感點在視前區(qū)下丘腦前部；EP誘導(dǎo)的發(fā)熱期間，動物腦脊液中PGE水平也明顯升高。PGE合成抑制劑如阿司匹林、布洛芬等都具有解熱作用，并且在降低體溫的同時，也降低了腦脊液中PGE濃度。

（2）Na^＋／Ca^2＋比值。實驗顯示，給多種動物腦室內(nèi)灌注Na^＋，其體溫很快升高；灌注Ca^2＋則使其體溫很快下降；腦室內(nèi)灌注降鈣劑（EGTA）也引起體溫升高。這些研究資料表明，Na^＋／Ca^2＋比值改變在發(fā)熱機制中擔負著重要中介作用，EP可能先引起體溫中樞內(nèi)Na^＋／Ca^2＋比值升高，再通過其他環(huán)節(jié)促使調(diào)定點上移。

（3）環(huán)－磷酸腺苷（cAMP）。目前越來越多的事實支持cAMP作為重要的發(fā)熱介質(zhì)。①將外源性cAMP注入貓、家兔等動物腦室內(nèi)，可迅速引起發(fā)熱，潛伏期明顯短于EP引起的發(fā)熱；②加速cAMP分解能減輕發(fā)熱；③ET、葡萄球菌、病毒、EP以及PGE誘導(dǎo)的發(fā)熱期間，動物腦脊液中cAMP均明顯增高，后者與發(fā)熱效應(yīng)呈明顯正相關(guān)；④ET和EP雙相熱期間，腦脊液中cAMP含量與體溫呈同步性雙相變化，下丘腦中的cAMP含量也在兩個高峰期明顯增多。許多學(xué)者認為cAMP可能是更接近終末環(huán)節(jié)的發(fā)熱介質(zhì)。

（4）促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（CRH）。CRH是一種主要分布于室旁核和杏仁核的神經(jīng)激素。大量的研究表明，CRH是一種發(fā)熱體溫中樞正調(diào)節(jié)介質(zhì)。IL－1、IL－6等均能刺激離體和在體下丘腦釋放CRH，中樞注入CRH可引起動物腦溫和結(jié)腸溫度明顯升高；用CRH單克隆抗體中和CRH或用CRH受體拮抗劑阻斷CRH的作用，可完全抑制IL－1β、IL－6等EP的致熱性。但也有人觀察到，TNFα和IL－1α引起的發(fā)熱并不依賴于CRH，并且在發(fā)熱的動物腦室內(nèi)給予CRH，可引起已升高的體溫下降。因此，目前認為，CRH可能是一種雙向調(diào)節(jié)介質(zhì)。

（5）一氧化氮（NO）。NO作為一種新型的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。目前的一些研究提示，NO與發(fā)熱有關(guān)，其機制可能涉及三個方面。①NO通過作用于視前區(qū)下丘腦前部、OVLT等部位，介導(dǎo)發(fā)熱時的體溫上升；②通過刺激棕色脂肪組織的代謝活動導(dǎo)致產(chǎn)熱增加；③抑制發(fā)熱時負調(diào)節(jié)介質(zhì)的合成與釋放。

2．負調(diào)節(jié)介質(zhì)

臨床和實驗研究均表明，恒溫動物和人發(fā)熱時體溫升高極少超過41℃，即使增加致熱原的劑量也難超越此限度，稱為熱限。這就意味著體內(nèi)必然存在自我限制發(fā)熱的因素?，F(xiàn)已證實體內(nèi)確實存在一些發(fā)熱抑制物，主要包括精氨酸加壓素（AVP）、黑素細胞刺激素（α－MSH）及膜聯(lián)蛋白A1等，稱為負調(diào)節(jié)介質(zhì)。負調(diào)節(jié)介質(zhì)的釋放，對調(diào)定點的上移和體溫的上升起限制作用。

（1）精氨酸加壓素（AVP）。AVP是由下丘腦神經(jīng)元合成的神經(jīng)垂體肽類激素。近年的研究發(fā)現(xiàn)，AVP也是體內(nèi)一種重要的內(nèi)源性退熱物質(zhì)，在體溫調(diào)節(jié)和抗熱中有重要的作用。對其解熱作用主要有以下幾方面研究。①AVP腦內(nèi)微量注射或經(jīng)其他途徑注射具有解熱作用，而AVP拮抗劑或受體阻斷劑能阻斷其解熱作用；②不同環(huán)境溫度中，AVP的解熱作用對體溫調(diào)節(jié)的效應(yīng)器產(chǎn)生不同影響，25℃時AVP的解熱效應(yīng)全要表現(xiàn)在加強散熱，4℃時則主要表現(xiàn)為減少散熱。這說明AVP通過中樞機制來影響體溫。實驗證明VSA區(qū)AVP的含量隨發(fā)熱幅度增大而增加。

（2）黑素細胞刺激素（α－MSH）。α－MSH是由腺垂體分泌的多肽激素，由13個氨基酸組成，具有解熱降溫作用。

（三）發(fā)熱的體溫調(diào)節(jié)機制

1．調(diào)定點上移

調(diào)定點的正常設(shè)定值在37℃左右。發(fā)熱時，來自體內(nèi)、外的發(fā)熱激活物作用于產(chǎn)EP細胞，引起EP的產(chǎn)生和釋放，EP再經(jīng)血液循環(huán)到達顱內(nèi)，在視前區(qū)下丘腦前部或OVLT附近，引起中樞發(fā)熱介質(zhì)的釋放，后者相繼作用于相應(yīng)的神經(jīng)元，使調(diào)定點上移。

2．體溫有限上升

由于新調(diào)定點水平高于深部溫度，體溫調(diào)節(jié)中樞對產(chǎn)熱和散熱進行調(diào)整，從而把體溫升高到與新調(diào)定點相適應(yīng)的水平。在體溫上升的同時，負調(diào)節(jié)中樞也被激活，產(chǎn)生負調(diào)節(jié)介質(zhì)，限制調(diào)定點的上移和體溫的上升。正負調(diào)節(jié)相互作用的結(jié)果決定體溫上升的水平。因此，發(fā)熱時體溫很少超過41℃，從而避免了高熱引起腦細胞損傷。這是機體的自我保護功能和自穩(wěn)調(diào)節(jié)機制所致，具有極其重要的生物學(xué)意義。

3．發(fā)熱的有限時程

發(fā)熱持續(xù)一定時間后，隨著激活物被控制或消失，EP及增多的介質(zhì)被清除或降解，調(diào)定點迅速或逐漸恢復(fù)到正常水平，體溫也相應(yīng)被調(diào)控下降至正常。

將發(fā)熱的過程及機制總結(jié)如圖6－3所示。

圖6－3　發(fā)熱的過程和機制