第二章　抗　原

學(xué)習(xí)目標(biāo)

1．掌握抗原的概念、抗原的兩種特性、抗原的特異性與交叉反應(yīng)。

2．熟悉影響抗原免疫原性的因素以及抗原的分類。

3．了解超抗原、佐劑的基本概念。

第一節(jié)　有關(guān)抗原的基本概念

一、抗原與抗原的特性

抗原(antigen，Ag)是指能與T細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的TCR或BCR結(jié)合，促使其增殖、分化，產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，并與之結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮免疫效應(yīng)的物質(zhì)?？乖话憔邆鋬蓚€(gè)重要特性:一是免疫原性(immunogenicity)，即抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞的能力;二是抗原性(antigenicity)，即抗原與其所誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞特異性結(jié)合的能力。同時(shí)具有免疫原性和抗原性的物質(zhì)稱免疫原(immunogen)，又稱完全抗原(complete antigen)，即通常所稱的抗原;僅具備抗原性的物質(zhì)，稱為不完全抗原(incomplete antigen)，又稱半抗原(hapten)。

一般而言，具有免疫原性的物質(zhì)均同時(shí)具備抗原性，即均屬完全抗原。半抗原若與大分子蛋白質(zhì)或非抗原性的多聚賴氨酸等載體(carrier)交聯(lián)或結(jié)合也可成為完全抗原。例如:許多小分子化合物及藥物屬單抗原，其與血清蛋白結(jié)合可成為完全抗原，并介導(dǎo)超敏反應(yīng)(如青霉素過敏)。能誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)的抗原又稱為變應(yīng)原(allergen);可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受的抗原又稱為耐受原(tolerogen)。

二、抗原決定基及其種類

抗原與TCR或BCR或抗體作用的化學(xué)基團(tuán)僅僅是抗原分子的一小部分結(jié)構(gòu)，對(duì)于蛋白質(zhì)抗原來說，僅僅由5～6個(gè)氨基酸殘基組成?？乖肿又心芘c抗體或淋巴細(xì)胞抗原識(shí)別受體特異性作用的特殊化學(xué)基團(tuán)稱為抗原決定基或抗原決定簇(antigenic determinant)，又稱為表位(epitope)。其中與TCR作用的最小結(jié)構(gòu)單位稱為T細(xì)胞決定基(T cell determinant)或T細(xì)胞表位(T cell epitope)，簡(jiǎn)稱T表位;與BCR或抗體分子作用的最小結(jié)構(gòu)單位稱為B細(xì)胞決定基(B cell determinant)或B細(xì)胞表位(B cell epitope)，簡(jiǎn)稱B表位。

B表位位于抗原分子表面，直接與BCR或抗體作用。二者作用的分子基礎(chǔ)是二者接觸點(diǎn)在空間結(jié)構(gòu)上互補(bǔ)吻合。B表位又可分為功能表位和隱蔽表位。位于抗原分子表面，易被BCR或抗體識(shí)別結(jié)合的表位稱功能表位，其中個(gè)別在免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用，稱優(yōu)勢(shì)表位。而位于分子內(nèi)部不能直接與BCR或抗體作用的表位稱為隱蔽表位。若受理化因素作用，抗原結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，抗原內(nèi)部的隱蔽表位可能會(huì)暴露而成為新的功能性表位。

T表位和B表位在空間結(jié)構(gòu)上存在差別。T表位均由空間上連續(xù)的結(jié)構(gòu)單位構(gòu)成，即順序表位，又稱線性表位，可位于抗原分子的任意部位;而功能性B表位只能位于抗原分子的表面，在空間結(jié)構(gòu)上，除線性表位外，B表位還包括空間上不連續(xù)的結(jié)構(gòu)單位即構(gòu)象表位，又稱非線性表位。

第二節(jié)　抗原的異物性與特異性

抗原免疫原性的本質(zhì)是異物性?？乖禺愋允敲庖邞?yīng)答中最重要的特點(diǎn)，也是免疫學(xué)診斷和免疫學(xué)防治的理論依據(jù)。

一、異物性

異物性是抗原的重要性質(zhì)。異物即非己的物質(zhì)。一般來說，抗原與機(jī)體之間的親緣關(guān)系越遠(yuǎn)，組織結(jié)構(gòu)差異越大，異物性越強(qiáng)，其免疫原性就越強(qiáng)。如雞卵蛋白對(duì)鴨是弱抗原，但對(duì)哺乳動(dòng)物則是強(qiáng)抗原;非人靈長(zhǎng)類(猴或猩猩)組織成分對(duì)人是弱抗原，而對(duì)嚙齒動(dòng)物則多為強(qiáng)抗原。異物性不僅存在于不同種屬之間，如各種病原體、動(dòng)物蛋白制劑等對(duì)人是異物，為強(qiáng)抗原;也存在于同種異體之間，如同種異體移植物是異物，也有免疫原性;自身成分如發(fā)生改變，也可被機(jī)體視為異物;即使自身成分未發(fā)生改變，但在胚胎期未與免疫活性細(xì)胞充分接觸，也具有免疫原性，如精子、腦組織、眼晶狀體蛋白等在正常情況下被相應(yīng)的屏障所隔離，并不與機(jī)體的免疫系統(tǒng)接觸。如因外傷逸出，免疫活性細(xì)胞可視其為異物。

二、特異性

抗原的特異性是指抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答及其與應(yīng)答產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)所顯示的專一性，即某一特定抗原只能刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性的抗體或致敏淋巴細(xì)胞，且僅能與該抗體或淋巴細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合。決定抗原特異性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是存在于抗原分子中的抗原表位。

抗原分子上能與抗體分子結(jié)合的抗原表位的總數(shù)稱為抗原結(jié)合價(jià)(antigenic valence)。一個(gè)半抗原相當(dāng)于一個(gè)抗原表位，僅能與抗體分子的一個(gè)結(jié)合部位結(jié)合。天然抗原一般是大分子，含多種、多個(gè)抗原表位，是多價(jià)抗原，可以和多個(gè)抗體分子結(jié)合。

某些抗原不僅可與其誘生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞反應(yīng)，還可與其他抗原誘生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞反應(yīng)，其原因是在這些抗原分子中常帶有多種抗原表位，不同抗原之間含有的相同或相似的抗原表位，稱為共同抗原表位(common epitope)，抗體或致敏淋巴細(xì)胞對(duì)具有相同和相似表位的不同抗原的反應(yīng)，稱為交叉反應(yīng)(cross－reaction)。共同抗原的存在和交叉反應(yīng)的發(fā)生并非否定抗原的特異性，而是由于抗原的異質(zhì)性和共同表位所致。

第三節(jié)　影響抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的因素

有多種因素影響機(jī)體對(duì)抗原免疫應(yīng)答的類型及強(qiáng)度，但主要取決于抗原物質(zhì)本身的性質(zhì)及其與機(jī)體的相互作用。影響抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的因素可概述為以下三個(gè)方面。

一、抗原分子的理化性質(zhì)

1．化學(xué)性質(zhì)　天然抗原多為大分子有機(jī)物。一般來說蛋白質(zhì)是良好的抗原。糖蛋白、脂蛋白和多糖類、脂多糖都有免疫原性。脂類和哺乳動(dòng)物的細(xì)胞核成分如DNA、組蛋白等通常情況下一般難以誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。但細(xì)胞在某些狀態(tài)下如腫瘤或過活化時(shí)，其染色質(zhì)、DNA和組蛋白都具有免疫原性，能誘導(dǎo)相應(yīng)的自身抗體生成。

2．分子量大小　抗原的分子量一般在10千道爾頓(kD)以上。一般來說，抗原的分子量越大，含有抗原表位越多，結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，免疫原性越強(qiáng)。大于100 kD的為強(qiáng)抗原，小于10 kD的通常免疫原性較弱，甚至無免疫原性。

3．結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性　分子量大小并非決定免疫原性的絕對(duì)因素。明膠分子量為100 kD，但免疫原性卻很弱，原因在于明膠是由直鏈氨基酸組成，缺乏含苯環(huán)的氨基酸，穩(wěn)定性差。如在明膠分子中接上2%的酪氨酸后，其免疫原性大大增強(qiáng)。胰島素分子量?jī)H5．7 kD，但其序列中含芳香族氨基酸，其免疫原性較強(qiáng)。

4．分子構(gòu)象(conformation)某些抗原分子在天然狀態(tài)下可誘生特異性抗體，但經(jīng)變性改變構(gòu)象后，卻失去了誘生同樣抗體的能力。這是由于其構(gòu)象表位改變的緣故。因此，抗原分子的空間構(gòu)象很大程度上影響抗原的免疫原性。

5．易接近性(accessibility)是指抗原表位被淋巴細(xì)胞抗原受體所能接近的程度。

6．物理狀態(tài)　一般聚合狀態(tài)的蛋白質(zhì)較其單體有更強(qiáng)的免疫原性;顆粒性抗原的免疫原性強(qiáng)于可溶性抗原。因此，如將免疫原性弱的物質(zhì)吸附在某些大顆粒表面，可增強(qiáng)其免疫原性。

二、宿主因素

1．遺傳因素　由于遺傳基因不同，不同個(gè)體對(duì)同一種抗原所表現(xiàn)出的反應(yīng)也不同。同種不同品系的動(dòng)物對(duì)同一種抗原的反應(yīng)，有些產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，而有些則為弱應(yīng)答或無應(yīng)答。人群對(duì)某種抗原應(yīng)答能力也呈現(xiàn)出明顯的個(gè)體差異。現(xiàn)已證實(shí)控制機(jī)體對(duì)抗原應(yīng)答的基因主要是MHC(詳見第五章)。

2．年齡、性別和健康狀況　正常情況下，青壯年個(gè)體比幼年和老年的應(yīng)答能力強(qiáng)。雌性動(dòng)物較雄性動(dòng)物抗體生成高，但妊娠期應(yīng)答能力受到顯著抑制。感染或免疫抑制劑都能干擾抑制對(duì)抗原的應(yīng)答。

三、抗原進(jìn)入機(jī)體的方式

抗原進(jìn)入機(jī)體的數(shù)量、途徑、次數(shù)、兩次免疫的間隔時(shí)間以及免疫佐劑的應(yīng)用和佐劑類型等都明顯影響機(jī)體對(duì)抗原的應(yīng)答。一般而言，抗原劑量要適中，劑量太低和太高則可誘導(dǎo)免疫耐受。免疫途徑以皮內(nèi)免疫最佳，皮下免疫次之，腹腔注射和靜脈注射免疫效果相對(duì)較差，口服易誘導(dǎo)耐受。注射間隔時(shí)間要適當(dāng)，次數(shù)不要太頻。要選擇好免疫佐劑，弗氏佐劑主要誘導(dǎo)IgG類抗體產(chǎn)生，明礬佐劑易誘導(dǎo)IgE類抗體產(chǎn)生。

第四節(jié)　抗原的分類

抗原的種類繁多，可以從不同的角度對(duì)抗原進(jìn)行分類。

一、根據(jù)誘生抗體時(shí)需否Th細(xì)胞參與分類

1．胸腺依賴性抗原(thymus dependent antigen，TD－Ag)此類抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體時(shí)依賴于T細(xì)胞輔助，故又稱T細(xì)胞依賴性抗原。絕大多數(shù)蛋白質(zhì)抗原如病原微生物、血細(xì)胞、血清蛋白等均屬TD－Ag。先天性胸腺缺陷和后天性T細(xì)胞功能缺陷的個(gè)體，TD－Ag誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體的能力明顯低下。

2．胸腺非依賴性抗原(thymus independentantigen，TI－Ag)與TD－Ag不同，該類抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體時(shí)無需T細(xì)胞的輔助，又稱T細(xì)胞非依賴性抗原。TI－Ag可分為TI －1 Ag和TI－2 Ag。TI－1 Ag具有B細(xì)胞多克隆激活作用，如細(xì)菌脂多糖(LPS)等，成熟或未成熟B細(xì)胞均可對(duì)其產(chǎn)生應(yīng)答;TI－2 Ag如肺炎球菌莢膜多糖、聚合鞭毛素等，其表面含多個(gè)重復(fù)B表位，僅能刺激成熟B細(xì)胞。嬰兒和新生動(dòng)物B細(xì)胞發(fā)育不成熟，故對(duì)TI－2 Ag不應(yīng)答或低應(yīng)答，但對(duì)TI－1 Ag仍能應(yīng)答。TD－Ag與TI－Ag的區(qū)別詳見表2－1。

表2－1　TD－Ag與TI－Ag的特性比較

二、根據(jù)抗原與機(jī)體的親緣關(guān)系分類

1．異嗜性抗原(heterophilic antigen)為一類與種屬無關(guān)，存在于人、動(dòng)物及微生物之間的共同抗原。異嗜性抗原最初由Forssman發(fā)現(xiàn)，故又名Forssman抗原。例如，溶血性鏈球菌的表面成分與人腎小球基底膜及心肌組織具有共同抗原存在，故在鏈球菌感染后，其刺激機(jī)體產(chǎn)生的抗體可與具有共同抗原的心、腎組織發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致腎小球腎炎或心肌炎;大腸桿菌O14型脂多糖與人結(jié)腸黏膜有共同抗原存在，有可能導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生。

2．異種抗原(xenogeneic antigen)　指來自于另一物種的抗原性物質(zhì)，如病原微生物及其產(chǎn)物、植物蛋白、用于治療目的的動(dòng)物抗血清及異種器官移植物等，對(duì)人而言均為異種抗原。微生物的結(jié)構(gòu)雖然簡(jiǎn)單，但其化學(xué)組成卻相當(dāng)復(fù)雜，都有較強(qiáng)的免疫原性。臨床上治療用的動(dòng)物免疫血清，如馬血清抗毒素有其兩重性:一是特異性抗體，有中和毒素的作用;二是異種抗原，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗馬血清抗體，反復(fù)使用可導(dǎo)致超敏反應(yīng)的發(fā)生。

3．同種異型抗原(allogeneic antigen)指同一種屬不同個(gè)體間所存在的抗原，亦稱同種抗原或同種異體抗原。常見的人類同種異型抗原有血型(紅細(xì)胞)抗原和組織相容性抗原(人主要為HLA)。血型抗原有40余種抗原系統(tǒng)，常見的有ABO系統(tǒng)和Rh系統(tǒng)，HLA是人體最為復(fù)雜的同種異型抗原。

4．自身抗原(autoantigen)在正常情況下，機(jī)體對(duì)自身組織細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，即自身耐受。但是在感染、外傷、服用某些藥物等影響下，使隔離抗原釋放，或改變和修飾了的自身組織細(xì)胞，可誘發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)其發(fā)生免疫應(yīng)答，這些可誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答的自身成分稱為自身抗原。

5．獨(dú)特型抗原(idiotypic antigen) TCR、BCR或Ig的V區(qū)所具有的獨(dú)特的氨基酸順序和空間構(gòu)型，可誘導(dǎo)自體產(chǎn)生相應(yīng)的特異性抗體，這些獨(dú)特的氨基酸序列所組成的抗原表位稱為獨(dú)特型(idiotype，Id)，Id所誘生的抗體(即抗抗體，或稱Ab2)稱抗獨(dú)特型抗體(AId)。因此能以Ab1→Ab2→Ab3→Ab4……的形式進(jìn)行下去，從而形成復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)，可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。

三、根據(jù)抗原是否在抗原提呈細(xì)胞內(nèi)合成分類

1．內(nèi)源性抗原(endogenous antigen)指在抗原提呈細(xì)胞內(nèi)新合成的抗原，如病毒感染細(xì)胞合成的病毒蛋白、腫瘤細(xì)胞內(nèi)合成的腫瘤抗原等。此類抗原在細(xì)胞內(nèi)加工處理為抗原短肽，與MHC－I類分子結(jié)合成復(fù)合物，可被CD8+ T細(xì)胞的TCR識(shí)別。

2．外源性抗原(exogenous antigen)指并非由抗原提呈細(xì)胞(APC)合成，而是來源于APC外的抗原?？乖岢始?xì)胞可通過胞噬、胞飲和受體介導(dǎo)的內(nèi)吞等作用攝取外源性抗原(如吞噬的細(xì)胞或細(xì)菌等)，經(jīng)加工為抗原短肽后，與MHC－Ⅱ類分子結(jié)合為復(fù)合物，可被CD4+ T細(xì)胞的TCR所識(shí)別。

四、其他分類

除了上述常見的抗原分類外，還可根據(jù)抗原的產(chǎn)生方式的不同，將其分為天然抗原和人工抗原;根據(jù)其物理性狀的不同，分為顆粒性抗原和可溶性抗原;根據(jù)抗原的化學(xué)性質(zhì)的不同，可分為蛋白質(zhì)抗原、多糖抗原及多肽抗原等;根據(jù)抗原誘導(dǎo)不同的免疫應(yīng)答，可分為移植抗原、腫瘤抗原、變應(yīng)原、過敏原及耐受原等。

第五節(jié)　超抗原和佐劑

一、超抗原

超抗原(superantigen，SAg)是指能在極低濃度下即可非特異地刺激多數(shù)T細(xì)胞克隆活化增殖，產(chǎn)生極強(qiáng)免疫應(yīng)答的物質(zhì)。超抗原可分為外源性超抗原(如金黃色葡萄球菌腸毒素、鏈球菌致熱外毒素、M蛋白等)，以及內(nèi)源性超抗原，如小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)和人類免疫缺陷病毒(HIV－gp120)。超抗原的生物學(xué)意義是:①參與某些病理過程，如細(xì)菌性食物中毒、某些類型的休克、AIDS;②誘導(dǎo)自身免疫應(yīng)答，引起某些自身免疫病;③誘導(dǎo)免疫抑制，即T細(xì)胞因過度激活而消耗，導(dǎo)致T細(xì)胞功能或數(shù)量失調(diào);④誘導(dǎo)抗瘤效應(yīng)，即大量T細(xì)胞的活化并分泌大量細(xì)胞因子，從而增強(qiáng)對(duì)瘤細(xì)胞的殺傷活性。

二、佐劑

佐劑(adjuvant):凡是與抗原一起注射或預(yù)先注射機(jī)體時(shí)，能夠增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答或改變免疫應(yīng)答類型的物質(zhì)稱為佐劑。佐劑的種類很多，如生物佐劑(BCG、CP、LPS、CK、……)、化學(xué)佐劑(氫氧化鋁、明礬、……)、人工合成的多聚物(poly I∶C，poly A∶U)以及弗氏完全佐劑和弗氏不完全佐劑。佐劑主要的生物學(xué)作用是:①使無效或微弱的免疫原為有效的免疫原;②提高抗體產(chǎn)生的滴度;③改變抗體產(chǎn)生的類型;④產(chǎn)生或增強(qiáng)遲發(fā)型超敏反應(yīng)。佐劑的作用機(jī)制還不是十分清楚，可能是:改變抗原的物理性狀;延長(zhǎng)抗原在體內(nèi)存留的時(shí)間;增加APC對(duì)抗原處理和呈遞的能力;刺激淋巴細(xì)胞的增殖分化。

(靳　靜　韓化敏　尚亞琳)