第十五章　解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

學(xué)習(xí)目標(biāo)

■解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本藥理作用、作用特點(diǎn)、作用原理；乙酰水楊酸的作用、用途、不良反應(yīng)和用藥須知。

■對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、吡羅昔康的作用、特點(diǎn)和用途。

紅、腫、熱、痛是由炎癥引起的一組臨床癥狀和體征，是機(jī)體對(duì)各種病理性刺激的一種防御反應(yīng)，同時(shí)也是引起患者痛苦、組織損傷和功能紊亂的重要因素。因此，在對(duì)因治療的基礎(chǔ)上合理應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥進(jìn)行對(duì)癥治療仍是必要的。

第一節(jié)　解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs）是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。它們?cè)诨瘜W(xué)結(jié)構(gòu)上雖屬不同類別，差異顯著，但共同的作用機(jī)制是抑制前列腺素（prostaglandin，PG）的合成（圖15-1）。

圖15-1　膜磷脂、花生四烯酸代謝途徑及藥物作用環(huán)節(jié)

5-HPETE——5-氫過氧化二十碳四烯酸　LT——白三烯PGI2——前列環(huán)素　TXA2——血栓素A2

課堂互動(dòng)

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥和氯丙嗪對(duì)體溫的影響有何不同？你是否能從作用機(jī)理上對(duì)此加以解釋？

由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)及抗炎機(jī)制不同于糖皮質(zhì)激素類藥（甾體類抗炎藥,SAIDS），故又稱為非甾體類抗炎藥（NSAIDS）。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥多數(shù)具有下列共同作用：

（一）解熱作用

本類藥能降低各種原因引起的發(fā)熱者的體溫，而對(duì)正常體溫幾無(wú)影響，這有別于氯丙嗪對(duì)體溫的影響。

發(fā)熱是由于病原體及毒素（部分由于組織損傷、變態(tài)反應(yīng)、惡性腫瘤）刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱源（如白介素-1），后者進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使該處PG合成、釋放增加。PG（主要為PGE2）增多，可使溫度感受器神經(jīng)元的閾值提高，即體溫調(diào)定點(diǎn)上調(diào)（37℃以上），機(jī)體產(chǎn)熱增加，散熱減少，從而引起發(fā)熱。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的解熱作用是通過抑制前列腺合成酶（環(huán)氧酶，COX），減少下丘腦PG合成，使升高的體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)到正常水平，增加散熱使體溫下降。其對(duì)腦室直接注射PG引起的發(fā)熱無(wú)效，也不影響產(chǎn)熱過程。

發(fā)熱是機(jī)體的一種防御反應(yīng)，不同的熱型又是診斷疾病的依據(jù)，故一般的發(fā)熱不必急于使用解熱藥。但體溫過高或持久發(fā)熱會(huì)消耗體力，同時(shí)引起頭痛、失眠、譫妄、昏迷、驚厥，嚴(yán)重者會(huì)危及生命，適當(dāng)應(yīng)用解熱藥可緩解癥狀。但老年、體弱患者體溫驟降可引起虛脫。

（二）鎮(zhèn)痛作用

本類藥鎮(zhèn)痛強(qiáng)度不及鎮(zhèn)痛藥（嗎啡等），對(duì)各種嚴(yán)重創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛無(wú)效。對(duì)臨床常見的慢性鈍痛，如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)均有良好鎮(zhèn)痛效果，對(duì)術(shù)后慢性疼痛也有效。

慢性鈍痛是在組織損傷或炎癥時(shí)，局部產(chǎn)生和釋放某些致痛化學(xué)物質(zhì)（如緩激肽、組胺、5-HT、PG）所致。PG不僅本身具有刺激痛覺感受器引起疼痛作用，還能顯著提高痛覺感受器對(duì)緩激肽等致痛物質(zhì)的敏感性，即增敏緩激肽的致痛作用。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周，可抑制炎癥局部的PG合成，對(duì)慢性鈍痛有良好的鎮(zhèn)痛作用。

（三）抗炎、抗風(fēng)濕作用

本類藥大多數(shù)都具有抗炎、抗風(fēng)濕作用，能顯著抑制風(fēng)濕、類風(fēng)濕性炎癥的滲出，減輕炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀。

PG是引起炎癥反應(yīng)的主要活性物質(zhì)，不僅能擴(kuò)張血管、增加血管通透性，引起局部組織水腫，同時(shí)還可增敏緩激肽等物質(zhì)的致炎作用。在風(fēng)濕、類風(fēng)濕性炎癥組織中發(fā)現(xiàn)有大量PG存在。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，將微量PGE2皮內(nèi)、靜脈、動(dòng)脈內(nèi)注射均可引起炎癥反應(yīng)。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥能抑制炎癥反應(yīng)時(shí)PG的合成，能有效地緩解炎癥引起的臨床癥狀，但不能完全阻止炎癥的發(fā)展及并發(fā)癥的發(fā)生。

本類藥物的作用機(jī)制均與抑制PG合成有關(guān)。即解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與合成PG所必需的前列腺素合成酶活性中心的絲氨酸發(fā)生不可逆的乙酰化反應(yīng)，使酶的活性下降，PG合成減少。目前已知COX有兩型，即COX-1和COX-2。在體內(nèi)COX-1能促進(jìn)生理性PG合成，如保護(hù)胃黏膜的PGE、調(diào)節(jié)血小板聚集的TXA2、調(diào)節(jié)外周血管阻力的PGI2和調(diào)節(jié)腎血流量的PCI、PGE。COX-2能促進(jìn)合成病理性PG，后者主要為PGE2和其他致炎介質(zhì)及蛋白酶，能引起發(fā)熱、疼痛和炎癥。本類藥物對(duì)COX-2的抑制是其治療作用的基礎(chǔ)，而對(duì)COX-1的抑制則是引起不良反應(yīng)的主要原因。

第二節(jié)　常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為水楊酸類、苯胺類、吡唑酮類及其他有機(jī)酸類。

一、水楊酸類

水楊酸類藥物屬甲酸類有機(jī)酸，主要包括阿司匹林和水楊酸，后者因刺激性大，僅作外用，故常用藥為阿司匹林。

阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）

【藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)】口服自胃腸吸收，1～2 h血藥濃度達(dá)峰值，t1/2約為15min。很快被體內(nèi)酯酶水解成水楊酸，以鹽的形式存在。水楊酸鹽有80%～90%與血漿蛋白結(jié)合，游離型水楊酸鹽迅速分布至全身組織，并可進(jìn)入關(guān)節(jié)腔、腦脊液、乳汁，亦可通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。水楊酸鹽主要經(jīng)肝代謝，t1/2為2～3 h，但代謝能力有限且個(gè)體差異較大。當(dāng)阿司匹林用量大于1 g時(shí)，水楊酸鹽生成量增加，血中游離濃度上升，超過機(jī)體的代謝能力，t1/2顯著延長(zhǎng)（15～30 h）。因此，如需長(zhǎng)期大劑量治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕疾病時(shí)，劑量應(yīng)漸增，并根據(jù)患者用藥的反應(yīng)或血藥濃度監(jiān)測(cè)情況調(diào)整劑量。主要經(jīng)腎排泄，大部分以代謝物形式與甘氨酸、葡萄糖醛酸結(jié)合排出，小部分以水楊酸鹽排出。劑量大時(shí)，結(jié)合反應(yīng)已飽和，則水楊酸鹽排出量增加。尿液pH值可影響水楊酸鹽排泄速度，尿液呈堿性時(shí)，水楊酸鹽解離增多、重吸收減少，排出增加（可達(dá)85%）；尿液呈酸性時(shí)則相反，僅排出5%。因此，堿化尿液可用于阿司匹林嚴(yán)重中毒時(shí)的解救。

【藥理作用與臨床應(yīng)用】

1.解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕

阿司匹林有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，常與其他藥配成復(fù)方制劑，用于感冒發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉捕、關(guān)節(jié)痛及痛經(jīng)等慢性鈍痛?？癸L(fēng)濕作用較強(qiáng)，治療急性風(fēng)濕熱療效迅速可靠，可使患者于24～48 h內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅腫及疼痛減輕，血沉減慢，主觀感覺好轉(zhuǎn)，具有診斷和治療雙重意義。對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎亦有明顯療效，目前仍為治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥?？癸L(fēng)濕最好用至最大耐受量，但應(yīng)防止中毒。

知識(shí)鏈接

奇妙的藥

阿司匹林是一個(gè)歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，它的發(fā)現(xiàn)是從人類長(zhǎng)期服用柳樹皮開始的。阿司匹林的天然成分“水楊酸”存在于柳樹皮中，早在兩千多年前，古希臘民間就已經(jīng)按照積累下的經(jīng)驗(yàn)，用柳樹皮的液汁止痛與退熱。1853年，德國(guó)化學(xué)家杰爾赫首次合成制得水楊酸，然而水楊酸對(duì)胃有很大的刺激性。1893年德國(guó)拜爾（Bayer）藥廠的霍夫曼用水楊酸與醋酐合成了副作用小的乙酰水楊酸，并為他父親治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，療效極好；1899年由德萊塞介紹到臨床，并取名為阿司匹林。阿司匹林上市后，由于其價(jià)格便宜、服用方便、副作用少以及療效顯著的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，使它很快在全世界流行。到目前為止，阿司匹林已應(yīng)用百余年，且應(yīng)用范圍隨著人們對(duì)它不斷的研究發(fā)現(xiàn)而不斷擴(kuò)大，阿司匹林可謂——“奇妙的藥物”。

2.影響血栓形成

阿司匹林對(duì)血小板膜磷脂轉(zhuǎn)化過程中前列腺素合成酶有強(qiáng)大的、不可逆的抑制作用，因而小劑量即能減少血小板中血栓素A2（TXA2——強(qiáng)大的血小板釋放ADP及血小板聚集的誘導(dǎo)劑）的生成，抗血小板聚集及抑制血栓形成。若劑量加大，可抑制血管壁中前列腺素合成酶（其作用可逆而易恢復(fù)），使前列環(huán)素（PGI2——TXA2生理拮抗劑）合成減少，從而促進(jìn)血栓形成。這是由于血小板中前列腺素合成酶對(duì)阿司匹林的敏感性較血管壁中的高，阿司匹林抑制前者所需濃度僅為抑制后者的1/10。因此，臨床上常采用小劑量（40～80mg／d）用于防治血栓形成，治療缺血性心臟病、腦血栓和靜脈血栓形成等血栓栓塞性疾病。

3.其他作用

因可降低膽管內(nèi)的pH值，可用于治療膽道蛔蟲病。大劑量阿司匹林能促進(jìn)尿酸排泄，也可用于治療痛風(fēng)。

【不良反應(yīng)】

1.胃腸反應(yīng)

常見有上腹部不適、惡心、嘔吐等。低濃度時(shí)為直接刺激胃黏膜所致，高濃度時(shí)有刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）因素參與。較大劑量可引起胃潰瘍或無(wú)痛性出血，與其局部刺激和抑制胃黏膜合成PG有關(guān)。腸溶片、餐后或同服抗酸藥、胃黏膜保護(hù)藥，可減輕和避免上述反應(yīng)。潰瘍患者應(yīng)慎用或禁用。

2.凝血障礙

一般劑量即可抑制血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間。大劑量或長(zhǎng)期服用，還可抑制凝血酶原的形成，維生素K可預(yù)防之。嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏和血友病患者應(yīng)禁用，術(shù)前一周應(yīng)停用。

3.過敏反應(yīng)

少數(shù)可出現(xiàn)蕁麻疹、皮疹、血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克，可誘發(fā)哮喘，稱為“阿司匹林哮喘”，嚴(yán)重者可引起死亡?！鞍⑺酒チ窒卑l(fā)病機(jī)制是由于阿司匹林抑制前列腺素合成酶使PC合成受阻，花生四烯酸生成的白三烯及其他脂氧酶代謝產(chǎn)物增多，內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)占優(yōu)勢(shì)所致。因此，用腎上腺素治療效果不佳，而糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療有效，有哮喘、蕁麻疹病史者禁用。

案例分析

患者，男，39歲，有胃潰瘍病史兩年多。近日因風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)作服用阿司匹林治療，1次1 g,4/d,兩日后出現(xiàn)上腹部不適、胃痛、惡心、嘔吐、食欲減退。試問為什么會(huì)出現(xiàn)這些癥狀？如何防治？

4.水楊酸反應(yīng)

劑量過大（＞5 g/d）服用時(shí)，可出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、耳鳴、視力和聽力減退等中毒反應(yīng)稱水楊酸反應(yīng)。嚴(yán)重者可出現(xiàn)過度呼吸而引起酸堿失衡，甚至精神失常。應(yīng)立即停藥，碳酸氫鈉堿化尿液，促進(jìn)排泄。

5.瑞夷（Reye）綜合征

據(jù)報(bào)道，患病毒感染伴有發(fā)熱的 青少年，服用阿司匹林后可出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害合并腦病，雖少見，但可致死，故病毒感染患兒慎禁用。

二、苯胺類

苯胺類藥物包括非那西丁和對(duì)乙酰氨基酚。對(duì)乙酰氨基酚是非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，非那西丁因毒性較大，除復(fù)方制劑還應(yīng)用外，已被對(duì)乙酰氨基酚所取代。

對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen，撲熱息痛）

【藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)】口服易吸收，大部分在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸、硫酸結(jié)合后經(jīng)腎排泄，極少部分進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為有肝損害的羥化物。

【藥理作用與臨床應(yīng)用】本藥抑制中樞PC合成的作用強(qiáng)度與阿司匹林相似，但抑制外周PC合成作用弱，故解熱作用強(qiáng)，鎮(zhèn)痛作用弱，幾無(wú)抗炎、抗風(fēng)濕作用。起效緩慢而作用持久，可用于發(fā)熱、慢性鈍痛的治療，由于不良反應(yīng)少，小兒發(fā)熱常選用。

【不良反應(yīng)】治療量不良反應(yīng)較少。有惡心、嘔吐，但較輕；偶可引起皮疹等過敏反應(yīng)；急性中毒可致肝壞死；大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用，可出現(xiàn)血尿及腎炎。

三、吡唑酮類

吡唑酮類藥物包括保泰松、羥基保泰松和非普拉宗。前兩者因不良反應(yīng)較多，限制其臨床應(yīng)用。

保泰松（phenylbutazone）、羥基保泰松（oxyphenbutazone）

【藥理作用與臨床應(yīng)用】?jī)伤幍目寡?、抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，而解熱、鎮(zhèn)痛作用弱。臨床主要用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎，對(duì)于急性進(jìn)展期療效較好；保泰松較大劑量可治療急性痛風(fēng)；也可用于惡性腫瘤及寄生蟲病引起的發(fā)熱。

【不良反應(yīng)】較多，主要有：①上腹部不適、惡心、嘔吐及腹瀉多見，大劑量可引起潰瘍和出血；②水鈉潴留，引起水腫；③可出現(xiàn)皮疹，偶見粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血及剝脫性皮炎，嚴(yán)重者可引起死亡，用藥超過一周者要定期查血常規(guī)；④偶致肝炎和腎炎；⑤抑制甲狀腺對(duì)碘的攝取，可致甲狀腺腫大、粘液性水腫。

非普拉宗（feprazone）

非普拉宗為保泰松的衍生物，療效優(yōu)于保泰松，不良反應(yīng)較保泰松少。

四、其他有機(jī)酸類

主要是一些有機(jī)酸類藥物，包括乙酸類中的吲哚美辛、舒林酸和雙氯芬酸，丙酸類中的布洛芬、萘普生，烯酸類中的吡羅昔康、美洛昔康。新型抗炎藥尼美舒利也在此介紹。

吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）

【藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)】口服易吸收，血藥濃度3 h達(dá)峰值。吸收后90%與血漿蛋白結(jié)合。主要在肝代謝，部分原形及代謝物從尿、膽汁和糞便排泄。t1/2為2～3 h。

【藥理作用與臨床應(yīng)用】本藥具有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕、解熱、鎮(zhèn)痛作用?？寡?、抗風(fēng)濕作用強(qiáng)度與保泰松相似，強(qiáng)于阿司匹林；解熱、鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于阿司匹林。因不良反應(yīng)多，一般不用于解熱、鎮(zhèn)痛。主要用于：①其他藥物不能耐受或療效差的急性風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；②強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎；③也可用于滑囊炎、腱鞘炎及關(guān)節(jié)囊炎；④對(duì)癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱常能見效。

【不良反應(yīng)】較多，且與劑量過大有關(guān)，約有20%患者不能耐受而停藥。主要有：①食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、潰瘍、出血，偶見穿孔，還可引起急性胰腺炎；②頭痛、頭暈，偶有精神失常；③可引起粒細(xì)胞減少、血小板減少和再生障礙性貧血；④有皮疹、哮喘，與阿司匹林有交叉過敏反應(yīng)；⑤肝損害及黃疸。

舒林酸（sulindac）

作用及臨床應(yīng)用類似吲哚美辛，其強(qiáng)度較吲哚美辛弱，但作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、不良反應(yīng)少是其優(yōu)點(diǎn)。

雙氯芬酸（diclofenacacid）、甲芬那酸（mefenamicacid）、氯芬那酸（clofenamicacid）

三藥均具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用，以雙氯芬酸抗炎作用最強(qiáng)，約為吲哚美辛2倍。主要用于：①風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；②痛風(fēng)急性發(fā)作；③創(chuàng)傷及術(shù)后炎性疼痛和腫脹。不良反應(yīng)多而嚴(yán)重，有頭痛、眩暈、惡心、腹瀉，易誘發(fā)潰瘍及出血，偶致溶血性貧血及骨髓抑制，可引起暫時(shí)性肝腎功能異常。連續(xù)用藥不宜超過1周。本類藥物中雙氯芬酸不良反應(yīng)少，而甲芬那酸、氯芬那酸因不良反應(yīng)多，現(xiàn)已少用。

布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）、酮洛芬（ketoprofen）

布洛芬具有抗炎、抗風(fēng)濕、解熱、鎮(zhèn)痛作用，但療效不優(yōu)于阿司匹林，主要優(yōu)點(diǎn)為胃腸不良反應(yīng)輕。用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎，也可用于一般發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及急性痛風(fēng)的治療。不良反應(yīng)除有胃腸反應(yīng)和皮疹外，偶見視力模糊及中毒性弱視，出現(xiàn)時(shí)應(yīng)立即停藥。萘普生和酮洛芬為布洛芬同類藥，其作用、應(yīng)用及不良反應(yīng)均相似，萘普生較其他兩藥t1/2長(zhǎng)。

吡羅昔康（piroxicam）、美洛昔康（meloxicam）

吡羅昔康為強(qiáng)效、長(zhǎng)效抗炎鎮(zhèn)痛藥，其特點(diǎn)為：

（1）t1/2長(zhǎng)，用量小，每日服藥一次即可維持療效；

（2）抑制前列腺素合成酶的效力與吲哚美辛相似，對(duì)風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效與吲哚美辛、萘普生相似，改善關(guān)節(jié)痛療效優(yōu)于吲哚美辛；

（3）可用于治療痛風(fēng)和痛經(jīng)；

（4）不良反應(yīng)輕，患者耐受良好，但仍有胃腸刺激癥狀，大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用亦可致消化性潰瘍和出血。美洛昔康為吡羅昔康同類藥，是新型的選擇性COX-2抑制藥，因而抗炎作用強(qiáng)，不良反應(yīng)小。其適應(yīng)證同吡羅昔康，劑量過大或長(zhǎng)期服用也可引起消化性潰瘍和出血。

酮洛酸（ketorolac）

本藥口服吸收完全，其關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物濃度可達(dá)血藥濃度50%以上。具有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎作用。其鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林和吲哚美辛強(qiáng)，肌內(nèi)注射鎮(zhèn)痛作用近似中等量嗎啡，但無(wú)嗎啡類不良反應(yīng)。用于術(shù)后、骨折、扭傷、牙痛及癌癥疼痛等鎮(zhèn)痛。不良反應(yīng)為嗜睡、頭暈、惡心、胃痛、消化性潰瘍等。偶見過敏反應(yīng)，長(zhǎng)期服用可引起腎損害，孕婦、18歲以下患者禁用。

尼美舒利（nimesulide）

是一新型非有機(jī)酸類藥物，能選擇性抑制COX-2，抗炎作用強(qiáng)，不良反應(yīng)小。常用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，呼吸道、口腔、軟組織炎癥。偶見輕微而短暫的胃腸不良反應(yīng)。同類藥物還有塞來(lái)昔布（celecoxib）和去空羅非昔布（rofecoxib），作用與尼美舒利相似。

【附】抗痛風(fēng)藥

痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所引起的一種代謝性疾病，表現(xiàn)為血中尿酸持續(xù)增高，急性發(fā)作時(shí)尿酸在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織等處析出結(jié)晶，引起局部粒細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥反應(yīng)。治療不及時(shí)可發(fā)展為慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腎病等。

抗痛風(fēng)藥是一類能抑制尿酸生成或促進(jìn)尿酸排泄，減輕痛風(fēng)炎癥的藥物。常用藥物除一些解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（如阿司匹林、保泰松等）外，還有別嘌醇、丙磺舒和苯溴馬隆、秋水仙堿。

（一）抑制尿酸生成藥

別嘌醇（allopurinol，別嘌呤醇）

別嘌醇是次黃嘌呤的異構(gòu)體。在體內(nèi)次黃嘌呤與黃嘌呤可被黃嘌呤氧化酶催化生成尿酸。本藥能與次黃嘌呤和黃嘌呤競(jìng)爭(zhēng)黃嘌呤氧化酶，從而使尿酸生成減少。此外，別嘌醇也可經(jīng)黃嘌呤氧化酶催化降解為別黃嘌呤，而別黃嘌呤也能非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制黃嘌呤氧化酶，使尿酸生成減少。臨床用于治療慢性高尿酸血癥，預(yù)防噻嗪類利尿藥、腫瘤化療、放療引起的高尿酸血癥。不良反應(yīng)少，偶見皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少等，應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能。

（二）促進(jìn)尿酸排泄藥

丙磺舒（probenecid）

本藥大部分通過腎近球小管主動(dòng)分泌，因脂溶性高易被重吸收，故可競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸從腎小管重吸收，促進(jìn)尿酸排泄。對(duì)慢性痛風(fēng)是目前比較有效而安全的藥物。因無(wú)抗炎及鎮(zhèn)痛作用，故對(duì)急性痛風(fēng)不適用。由于在腎小管與青霉素競(jìng)爭(zhēng)同一分泌機(jī)制而減慢青霉素的分泌，可提高青霉素的血藥濃度。不良反應(yīng)有胃腸反應(yīng)和過敏反應(yīng)。開始應(yīng)用時(shí)，為避免大量尿酸排泄在泌尿道形成結(jié)晶，宜堿化尿液和大量飲水。

苯澳馬?。╞enzbromarone）

作用與用途類似丙磺舒，能抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，促進(jìn)尿酸排泄。臨床報(bào)道對(duì)慢性痛風(fēng)總有效率89%。少數(shù)患者可出現(xiàn)粒細(xì)胞減少、頭痛和胃腸不良反應(yīng)。

（三）抑制痛風(fēng)炎癥藥

秋水仙堿（colchicine）

可抑制急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)的粒細(xì)胞浸潤(rùn)，對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，可迅速緩解急性痛風(fēng)發(fā)作癥狀。用藥后數(shù)小時(shí)可使關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛等癥狀消退。但對(duì)其他類型關(guān)節(jié)炎和疼痛無(wú)效，且對(duì)血中尿酸濃度及尿酸排泄也無(wú)影響。此外，還能抑制細(xì)胞有絲分裂，有一定抗腫瘤作用。不良反應(yīng)較多，常見胃腸反應(yīng)，中毒時(shí)可見血性腹瀉，腎損害可出現(xiàn)血尿和少尿，可致骨髓抑制、粒細(xì)胞缺乏和再生障礙性貧血。

【制劑及用法】

阿司匹林　片劑：0.05 g，0.1 g，0.3 g，0.5 g。解熱鎮(zhèn)痛：1次0.3～0.6 g，3／d，飯后服;抗風(fēng)濕：3～5 g／d，分4次服，癥狀控制后逐漸減量。

對(duì)乙酰氨基酚　片劑：0.3 g，0.5 g。1次0.5 g，3／d。

保泰松　片劑：0.1 g，1次0.1～0.2 g，3／d；癥狀改善后改為1／d。

羥基保泰松　片劑：0.1 g，1次0.1 g，3／d，餐中服，一周后遞減0.1～0.2 g／d。

吲哚美辛　片劑：25 mg，1次25 mg，2～3／d，餐中服，以后每周可遞增25 mg，至每日總量為100～150 mg。

舒林酸　片劑：0.15 g，0.2 g，1次150～200mg，2／d，每日最大劑量400mg。

甲芬那酸　片劑：0.25 g，首次0.5 g，以后1次0.25 g。用藥不宜超過一周。

氯芬那酸　片劑：0.2 g。每次0.2 g，3／d。

雙氯芬酸　片劑：25 mg，口服，每次25 mg，3／d；注射劑：75 mg/2 ml，深臀部肌注，1次75 mg，1／d。

布洛芬　片劑：0.1 g，0.2 g。1次0.2～0.4 g，3／d，餐中服。

酮洛芬　膠囊劑：25mg,50mg。1次50mg，3～4／d。

萘普生　片劑：0.1 g，0.2 g，1次0.25 g，2／d。

吡羅昔康　片劑：0.125 g，0.25 g。20mg／d，分1～2次服。

美洛昔康　片劑：7.5mg，1次7.5mg，1～2／d。

尼美舒利　片劑：100mg，1次100mg，2／d。

塞來(lái)昔布　膠囊劑：200mg。治療骨關(guān)節(jié)炎，200mg／d，1次或2次。

羅非昔布　片劑：12.5mg，1次12.5mg，1／d，必要時(shí)，可1次25mg，1／d。

秋水仙堿　片劑：0.5mg，1mg，1次0.5mg，1～2／d，一日總量不超過4mg。

丙磺舒　片劑：0.25 g，0.5 g，治療痛風(fēng)，開始1次0.25 g，2／d，一周1次增至0.5 g。

別嘌醇　片劑：0.1 g，第1周0.1 g／d，第2周，0.2 g／d，第3周以后0.3 g／d，分2～3次服。

本章小結(jié)

解熱鎮(zhèn)痛藥是一類具有解熱、解除中等度疼痛的常用藥，其中大部分還具有抗炎、抗風(fēng)濕作用，其抗炎作用由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于甾體激素，所以又稱非甾體抗炎藥。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為水楊酸類(其代表藥為阿司匹林)、苯胺類、吡唑酮類及其他有機(jī)酸類。

本類藥物的藥理作用均與抑制體內(nèi)的前列腺素(PC)合成和釋放有關(guān)，抑制中樞的PC合成和釋放可以產(chǎn)生退熱作用，抑制局部的PC合成和釋放可以引起鎮(zhèn)痛和抗炎、抗風(fēng)濕作用。

不同的解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕藥，作用原理相同，但其藥理作用各有特點(diǎn)，在臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)方面亦有差異，這些都是指導(dǎo)臨床合理用藥的基礎(chǔ)。

復(fù)習(xí)思考題

1.試述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共同作用及特點(diǎn)。

2.試述阿司匹林的不良反應(yīng)及其防治。

3.簡(jiǎn)述阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛、布洛芬的作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。