第三節(jié)　免疫性疾病

免疫系統(tǒng)(immune system)機體是執(zhí)行免疫應答和免疫功能的組織系統(tǒng)。由免疫器官和組織、免疫細胞和免疫分子組成。免疫系統(tǒng)是防衛(wèi)病原體入侵最有效的武器，它能發(fā)現(xiàn)并清除異物、外來病原等引起波動的因素。其功能的亢進會對自身或組織產(chǎn)生傷害。免疫系統(tǒng)是機體保護自身的防御性結構，主要由免疫系統(tǒng)(骨髓、胸腺、淋巴結等)、免疫細胞(淋巴細胞、中性粒細胞、血小板等)以及免疫分子(補體、干擾素、白細胞介素等細胞因子)組成，廣義上也包括血液中其他幾種漿細胞和肥大細胞。構成免疫系統(tǒng)的核心成分是淋巴細胞，它使免疫系統(tǒng)具備識別能力和記憶能力。

自身免疫病是由多種不同機制免疫系統(tǒng)的紊亂引起的疾病，其特點是患者對自身的組織產(chǎn)生異常免疫應答。根據(jù)免疫應答反應對目標器官或組織的影響，自身免疫病可分為不同的類型，最普遍的是類風濕性關節(jié)炎、胰島素依賴型糖尿病和多發(fā)性硬化癥等。目前對自身免疫病的確切致病機理尚不完全清楚，自身免疫病傳統(tǒng)的治療方法還僅限于免疫系統(tǒng)的非特異性抑制，這種非特異性抑制在患者體內會產(chǎn)生強烈的副作用。隨著分子生物學技術的發(fā)展及對自身免疫病的病理及生理學機制的進一步了解，基因治療有望成為自身免疫病治療方法中特異定位的治療方法，以盡可能減小傳統(tǒng)治療產(chǎn)生的副作用。

一、免疫系統(tǒng)的免疫防線及其作用

正常人體分泌液、體液中含有多種具有殺傷或抑制病原體的物質。而人體體內的血液中廣泛分布著大、小兩種吞噬細胞。小吞噬細胞是外周血中的中性粒細胞。大吞噬細胞是血中的單核細胞和多種器官、組織中的巨噬細胞，兩者構成單核吞噬細胞系統(tǒng)。當病原體穿透皮膚或粘膜到達體內組織后，吞噬細胞首先從中逸出，聚集到病原體所在部位。多數(shù)情況下，病原體被吞噬、殺滅。若未被殺死，則經(jīng)淋巴管到附近淋巴結，在淋巴結內的吞噬細胞進一步把它們消滅。淋巴結的這種過濾作用在人體免疫防御能力上占有重要地位，一般只有毒力強、數(shù)量多的病原體才有可能不被完全阻擋而侵入血流。但是在血液、肝、脾或骨髓等處的吞噬細胞會對病原體繼續(xù)進行吞噬、殺滅。主要有補體、溶菌酶、防御素、乙型溶素、吞噬細胞殺菌素、正常調理素等。這些物質的直接殺傷病原體的作用不如吞噬細胞強大，往往只是配合其他抗菌因素發(fā)揮作用。因此由表及里，人體的免疫防線可以分成三部分:

第一道防線:是由皮膚和黏膜構成的，它們不僅能夠阻擋病原體侵入人體，而且它們的分泌物(如乳酸、脂肪酸、胃酸和酶等)還有殺菌的作用。呼吸道黏膜上有纖毛，可以清除異物。

第二道防線:是體液中的殺菌物質和吞噬細胞。這是人類在進化過程中逐漸建立起來的天然防御功能，特點是人人生來就有，不針對某一種特定的病原體，對多種病原體都有防御作用，因此叫做非特異性免疫(又稱先天性免疫)多數(shù)情況下，這兩道防線可以防止病原體對機體的侵襲。

第三道防線:主要由免疫器官(胸腺、淋巴結和脾臟等)和免疫細胞(淋巴細胞)組成。第三道防線是人體在出生以后逐漸建立起來的后天防御功能，是出生后才產(chǎn)生的，特點是只針對某一特定的病原體或異物起作用，因而叫做特異性免疫(又稱后天性免疫)。

人體的免疫系統(tǒng)對于維護人體健康具有重要作用，主要體現(xiàn)在三個方面:(1)生理防御:就是人體抵御病原體及其毒性產(chǎn)物侵犯，使人免患感染性疾病。(2)自身穩(wěn)定:人體組織細胞時刻不停地新陳代謝，隨時有大量新生細胞代替衰老和受損傷的細胞。免疫系統(tǒng)能及時地把衰老和死亡的細胞識別出來，并把它從體內清除出去，從而保持人體的穩(wěn)定。(3)免疫監(jiān)視:免疫系統(tǒng)具有識別、殺傷并及時清除體內突變細胞，防止腫瘤發(fā)生的功能，稱為免疫監(jiān)視。免疫監(jiān)視是免疫系統(tǒng)最基本的功能之一。

二、艾滋病

艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合癥AIDS(Acquired Immune Deficiency Syndrome)。這是一種人畜共患疾病，由感染“H IV”病毒引起。H IV是一種能攻擊人體免疫系統(tǒng)的病毒。它把人體免疫系統(tǒng)中最重要的T4淋巴組織作為攻擊目標，大量破壞T4淋巴組織，產(chǎn)生高致命性的內衰竭。這種病毒在地域內終生傳染，破壞人的免疫平衡，使人體成為各種疾病的載體。H IV本身并不會引發(fā)任何疾病，而是當免疫系統(tǒng)被HIV破壞后，人體由于抵抗能力過低，喪失復制免疫細胞的機會，并感染其他的疾病導致各種復合感染而死亡。

艾滋病最初在西非傳播是某慈善組織做了一批針對某流行病的疫苗捐給某國，但他們不知道的是，正是這批做疫苗用的黑猩猩攜帶有艾滋病毒。由美國、歐洲和喀麥隆科學家組成的一個國際研究小組說，他們通過野外調查和基因分析證實，人類艾滋病病毒H IV－1起源于野生黑猩猩，病毒很可能是從猿類病毒SIV進化而來。1959年的剛果，還是法屬殖民地，一個自森林中走出的土人，被邀請參與一項和血液傳染病有關的研究。他的血液樣本經(jīng)化驗后，便被予以冷藏，就此塵封數(shù)十年。數(shù)十年后，這血液樣本竟然成為解開艾滋病來源的重要線索。

艾滋病起源于非洲，后由移民帶入美國。1981年6月5日，美國亞特蘭大疾病控制中心在《發(fā)病率與死亡率周刊》上簡要介紹了5例艾滋病病人的病史，這是世界上第一次有關艾滋病的正式記載。1982年，這種疾病被命名為“艾滋病”。不久以后，艾滋病迅速蔓延到各大洲。1985年，一位到中國旅游的外籍青年在北京患病入住后很快死亡，后被證實死于艾滋病。這是我國第一次發(fā)現(xiàn)艾滋病。

1.艾滋病的病理生理機制

(1)HIV感染對CD4T淋巴細胞的影響

HIV病毒為逆轉錄病毒(圖9－6，圖9－7)，所以遺傳信息存在于兩個相同的RNA單鏈模板中。該病毒能結合人類具有CD4受體的細胞，特別是和CD4T輔助淋巴細胞相結合，還能與神經(jīng)細胞表面的半乳糖神經(jīng)酰胺結合，逆轉錄酶可將病毒RNA逆轉錄為DNA，然后DNA再與人類基因相整合。病毒DNA序列被感染細胞及其子代細胞終身攜帶。

圖9－6　HIV逆轉錄病毒的基因序列

圖9－7　HIV病毒顆粒內部示意圖

gp120、gp41為兩種跨膜蛋白。

HIV進入人體后能選擇性地侵犯有CD4受體的淋巴細胞，以CD4T淋巴細胞為主。當H IV的包膜蛋白gp120與CD4T淋巴細胞表面的CD4受體結合后，在gp41透膜蛋白的協(xié)助下，HIV的膜與細胞膜相融合，病毒進入細胞內。當病毒進入細胞內后迅速脫去外殼，為進一步復制作好準備(圖9－8)。最近研究表明，H IV進入細胞內除CD4受體外，還需要細胞表面的蛋白酶同gp120的V3環(huán)發(fā)生相互作用才能完成。

圖9－8　HIV病毒進攻的兩個步驟

①CD4:免疫細胞的一種，表達于輔助T(Th)細胞是Th細胞TCR識別抗原的供受體。也是H IV的受體。②CCR5:一種具有趨化活性的小分子細胞因子，使細胞表面具有跨膜G蛋白偶聯(lián)受體的細胞聚集在一起，是H IV－1入侵機體細胞的主要輔助受體之一。

HIV病毒從宿主細胞復制開始，首先二條RNA在病毒逆轉錄酶的作用下逆轉為DNA，再以DNA為模板，在DNA多聚酶的作用下復制DNA，這些DNA部分存留在細胞漿內，進行低水平復制。部分與宿主細胞核的染色質的DNA整合在一起，成為前病毒，使感染進入潛伏期。經(jīng)過2～10年的潛伏性感染階段，當受染細胞被激活，前病毒DNA在轉錄酶作用下轉錄成RNA，RNA再翻譯成蛋白質。經(jīng)過裝配后形成大量的新病毒顆粒，這些病毒顆粒釋放出來后，繼續(xù)攻擊其他CD4T淋巴細胞。大量的CD4T淋巴細胞被HIV攻擊后，細胞功能被損害和大量破壞是AIDS患者免疫功能缺陷的原因。

HIV感染CD4T淋巴細胞后，首先引起細胞功能的障礙。當HIV病毒在宿主細胞內大量繁殖更會導致細胞的溶解和破裂。HIV在細胞內復制后，以芽生方式釋出時可引起細胞膜的損傷。由于HIV可抑制細胞膜磷脂的合成從而影響細胞膜的功能，導致細胞病變。HIV還可以感染骨髓干細胞導致CD4T淋巴細胞減少。

當受HIV感染的CD4T淋巴細胞表面存在的gp120發(fā)生表達后，它可以與未感染的CD4T淋巴細胞CD4分子結合，形成融合細胞，從而改變細胞膜的通透性，引起細胞的溶解和破壞。游離的gp120也可以與未感染的CD4T淋巴細胞結合，作為抗體介導依賴性細胞毒作用的抗原，使CD4T淋巴細胞成為靶細胞，受K細胞攻擊而損傷。gp41跨膜蛋白，能抑制有絲分裂原和抗原刺激淋巴細胞的增殖反應，從而使CD4T淋巴細胞減少。HIV感染后一般首先出現(xiàn)CD4T淋巴細胞輕度至中度降低，該細胞總數(shù)可持續(xù)數(shù)年不變，反應病毒為免疫應答所抑制。歷經(jīng)一段時間后，CD4T細胞逐漸進行性下降，表明病毒逐漸逃脫了免疫應答的控制。

(2)HIV感染對其他免疫細胞的影響

HIV感染所致免疫功能的損害，不僅使CD4T淋巴細胞被破壞，其他免疫細胞也不同程度地受到影響。

單核巨噬細胞:因其表面也具有CD4受體，所以也易被HIV侵犯，但其感染率遠遠低于CD4T淋巴細胞。研究發(fā)現(xiàn)被HIV感染的單核巨噬細胞有播散HIV感染的作用，它可以攜帶HIV進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在腦細胞中受HIV感染的主要是單核－巨噬細胞，如小膠質細胞。

CD8T淋巴細胞:CD8T淋巴細胞有對HIV特異的細胞溶解能力，在HIV感染初期，具有抑制病毒復制和傳播作用，當CD8T淋巴細胞功能受損時HIV感染者病情發(fā)展。在HIV感染的進展期，HIV－1特異的細胞毒T淋巴細胞(CTL)的數(shù)目進行性減少，說明CD8T淋巴細胞對H IV特異的細胞溶解活力的喪失，可能與CTL減少有部分關系。H IV選擇性變異和由于CD4T淋巴細胞的破壞也是促使HIV特異性細胞溶解活力喪失的原因。

B淋巴細胞:HIV感染后，可通過多克隆抗體激活B淋巴細胞，使外周血液中B淋巴細胞數(shù)量增加，分泌免疫球蛋白，使IgG和IgM的水平增高。同時B淋巴細胞對新抗原刺激的反應性降低。因此，在HIV感染進展時，化膿性感染增加，而對流感A病毒疫苗和乙肝疫苗的抗體反應降低。HIV感染、B淋巴細胞多源活化的機制不明，可能是由于缺乏正常T細胞的調節(jié)，B淋巴細胞被Epstein－Barr病毒激活階段，或H IV直接激活B淋巴細胞。

2.促進AIDS發(fā)生的因素

HIV感染后，相當長時間內H IV在體內保持極低水平的復制，這就是AIDS無癥狀期持續(xù)時間很長。原因之一是由于細胞免疫和體液免疫可以降低調節(jié)病毒復制，原因之二是H IV進入CD4T淋巴細胞后，部分成為潛伏型。許多研究表明，一些細胞因子和其他病毒感染，能激活H IV的復制和表達。有報道認為糖皮質激素和白介素(IL－4，IL－6和IL－10等細胞因子)能協(xié)同增強HIV的復制。腫瘤壞死因子(TNF－α、β)和IL－1亦能導致HIV的表達，其中特別是TNF－α。其他病毒的各種基因產(chǎn)物，能促進HIV高水平復制，而且有些病毒還能和H IV－1協(xié)同破壞CD4T淋巴細胞。所以在臨床上AIDS患者常常合并感染巨細胞病毒、皰疹病毒、EB病毒、人類T淋巴細胞白血病病毒等，又促使病情惡化。

3.H IV感染后的免疫應答

人體的免疫系統(tǒng)是抗外部感染的最后防線，許多病源體感染人體，最后通過人體的細胞免疫和體液免疫而被消滅。機體的免疫系統(tǒng)對H IV的初期感染起一定的抑制作用，但隨著免疫系統(tǒng)的損害及H IV的變異，機體的免疫系統(tǒng)最終對H IV的感染無能為力。H IV感染能激發(fā)機體產(chǎn)生特異的細胞免疫反應和對各種病毒抗原產(chǎn)生相應抗體。機體產(chǎn)生T淋巴細胞介導的細胞毒作用，H IV感染者腦部有T淋巴細胞浸潤。CD8T淋巴細胞對H IV病毒的抑制，溶解感染H IV的靶細胞，說明T細胞在H IV感染中發(fā)揮抑制H IV復制作用。機體產(chǎn)生的抗體可以中和游離H IV病毒及已和細胞結合的而尚未進入細胞內的H IV顆粒。自然殺傷細胞(NK)和殺傷細胞(K細胞)通過抗體依賴性細胞毒性作用能殺傷和溶解HIV感染的細胞。機體的細胞免疫和體液免疫作用可在一段時間內控制H IV的復制及擴散。但是，由于病毒的變異和重組，可以逃脫免疫監(jiān)視，不能被機體的免疫系統(tǒng)徹底清除。當機體的免疫系統(tǒng)被進一步破壞時，在某些觸發(fā)因素的作用下，使H IV大量復制和播散，最終導致AIDS的發(fā)生。