三、常用算法

（一）分子力學(xué)方法

分子力學(xué)方法（molecular mechanics，MM）是一個廣泛應(yīng)用于計(jì)算分子幾何構(gòu)型和能量的方法。它將原子看作大小不同的橡皮球，把鍵看作長度不同的彈簧，不考慮電子和核，將蛋白質(zhì)分子簡化成作簡諧振動的力學(xué)模型，利用Hook定律計(jì)算原子勢能。其優(yōu)點(diǎn)是計(jì)算速度非?？欤m用范圍廣。其能量函數(shù)通常用一系列能量項(xiàng)的和來表示：

其中：E_tot代表分子總能量；E_str代表鍵伸縮能量項(xiàng)；E_bend表示鍵角扭轉(zhuǎn)能量項(xiàng)；E_tors表示二面角扭轉(zhuǎn)能量項(xiàng)；E_vdw表示范德華能量項(xiàng)；E_elec表示靜電作用能量項(xiàng)。

在蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)模擬中，MM算法常用的有最陡下降法（steepest descent）和共軛梯度法（conjugate gradient algorithm）。

（二）分子動力學(xué)方法

分子動力學(xué)（molecular dynamics，MD）以分子力學(xué)為基礎(chǔ)，在給定的勢能函數(shù)和力場下對經(jīng)典牛頓力學(xué)運(yùn)動方程積分，從而搜索蛋白質(zhì)分子系統(tǒng)的運(yùn)動和構(gòu)型空間。其基本假設(shè)是：對于無限空間的平均等于對系統(tǒng)整體的平均或者對構(gòu)型空間的積分。

Ｆ_ｉ（ｔ）＝ ｍ_ｉａ_ｉ（ｔ）

Ｆ_ｉ（ｔ）＝－▽_ｉＥ

ｍ_ｉａ_ｉ（ｔ）＝ ｍ_ｉδ²ｘ_ｉ（ｔ）／δｔ²

常用的積分算法有Verlet積分、Beeman算法和Leap－Frog算法。分子動力學(xué)最初用于模擬簡單液體行為，計(jì)算熱力學(xué)性質(zhì)，后來擴(kuò)展到模擬多肽、晶體狀態(tài)和溶液中的蛋白質(zhì)，以及低聚糖、寡糖等。

分子動力學(xué)用于構(gòu)象搜索時，用勢能函數(shù)的梯度▽iE來表示力F_i，隨機(jī)產(chǎn)生一個初速度，以原子的初始坐標(biāo)為起點(diǎn)，計(jì)算原子在t時刻的新位置和速度，產(chǎn)生新構(gòu)象，在給定的時間內(nèi)多次迭代，便可以獲得分子的優(yōu)勢構(gòu)象。產(chǎn)生新構(gòu)象的時間間隔通常取1～2ps（picosecond，10－12s）。

相比于分子力學(xué)方法，分子動力學(xué)方法更能夠克服不同構(gòu)象之間的能壘，從而達(dá)到更廣的構(gòu)象搜索空間。

（三）量子力學(xué)方法

蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)中有些特殊的結(jié)構(gòu)往往沒有合適的力場參數(shù)可供選用，此時，可用量子力學(xué)方法（quantum mechanical，QM）優(yōu)化。而且當(dāng)涉及到反應(yīng)過渡態(tài)、極化、特殊電子云分布、分子軌道改變時，只能采用量子力學(xué)方法計(jì)算。其不足之處是計(jì)算代價太大，需要耗費(fèi)大量的計(jì)算機(jī)內(nèi)存和計(jì)算時間。

量子力學(xué)方法是基于分子軌道理論（molecular orbital theory），并以下列3個近似為出發(fā)點(diǎn)的：①采用非相對論的量子理論，即基于薛定諤（Schr9dinger）方程。②采用玻爾奧本海默（Born－Oppenheimer）近似，即將核運(yùn)動和電子運(yùn)動分離開來。③采用軌道近似，即以原子軌道的組合表示分子軌道。

（四）構(gòu)象分析和搜索

蛋白質(zhì)分子構(gòu)象的幾何優(yōu)化可以使分子獲得相應(yīng)于初始態(tài)的優(yōu)勢構(gòu)象，但蛋白質(zhì)分子往往存在許多種優(yōu)勢構(gòu)象，分子結(jié)構(gòu)在不同的優(yōu)勢構(gòu)象之間變換，從而處于一種相對的平衡狀態(tài)。從一個構(gòu)象到另一個構(gòu)象的轉(zhuǎn)變主要是由于二面角的變化，而鍵長、鍵角的改變很小。分子構(gòu)象的改變可以看作是沿勢能表面的運(yùn)動，每一點(diǎn)代表相應(yīng)的勢能及其構(gòu)象，勢能極小點(diǎn)即為穩(wěn)定構(gòu)象。一般情況下，普遍認(rèn)為蛋白質(zhì)分子擁有多個穩(wěn)定構(gòu)象，亦稱為蛋白質(zhì)分子的柔性特征。

當(dāng)外界環(huán)境變化，例如發(fā)生酶與底物的相互接近時，蛋白質(zhì)分子的構(gòu)象會發(fā)生較大的變化，變化的結(jié)果是形成酶底物復(fù)合物或過渡態(tài)、中間態(tài)。蛋白質(zhì)分子與藥物或其他配體作用時的情況與此相類似，普遍認(rèn)為藥物分子與受體蛋白作用時，總是采取某一低能構(gòu)象，稱為活性構(gòu)象或藥效構(gòu)象。一般情況下，活性構(gòu)象并不是能量最低構(gòu)象，但也不可能是能量最高構(gòu)象，因此，低能構(gòu)象的識別可確定藥物與受體作用方式，并以此作為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)新藥。

對蛋白質(zhì)分子的穩(wěn)定構(gòu)象和低能活性構(gòu)象的識別需要借助理論計(jì)算方法。最直接的方法是識別勢能面的所有極小點(diǎn)，但是，由于蛋白質(zhì)分子屬生物大分子，分子里可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)目龐大，造成勢能面上的極小點(diǎn)急劇增加，窮盡搜索幾乎是不可能的。為此，發(fā)展了許多構(gòu)象搜索方法。

由于量子力學(xué)計(jì)算非常耗時，不能用于生物大分子和高柔性分子，因此，大多數(shù)構(gòu)象搜索方法以分子力場計(jì)算能量。分子動力學(xué)計(jì)算，其本質(zhì)上就是一種構(gòu)象搜索的方法。

構(gòu)象搜索的方法目前主要有系統(tǒng)搜索法、Monte Carlo法、模擬退火算法（SA）、遺傳算法（GA／GAs）以及人工神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)算法（NN）。

1．Monte Carlo法（MC）　蛋白質(zhì)模擬中常用Monte Carlo法。它不同于確定性數(shù)值方法，用于解決數(shù)學(xué)和物理問題的非確定性的（概率統(tǒng)計(jì)的或隨機(jī)的）數(shù)值方法，故也稱統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)方法。它是理論物理學(xué)兩大主要學(xué)科的合并：即隨機(jī)過程的概率統(tǒng)計(jì)理論（用于處理布朗運(yùn)動或隨機(jī)游動實(shí)驗(yàn)）和位勢理論，主要是研究均勻介質(zhì)的穩(wěn)定狀態(tài)，用一系列隨機(jī)數(shù)近似解決問題。通過尋找一個概率統(tǒng)計(jì)的相似體，從實(shí)驗(yàn)取樣過程獲得該相似體的近似解，處理數(shù)學(xué)問題。運(yùn)用近似方法獲得的解更接近于物理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而不是經(jīng)典數(shù)值計(jì)算結(jié)果。

當(dāng)前應(yīng)用的MC技術(shù)，早在1944年已開始研究。MC技術(shù)的發(fā)展歸功于早期核武器的研究，Los Alamos（洛斯阿拉莫斯美國國家實(shí)驗(yàn)室中子散射研究中心）的基礎(chǔ)工作刺激了MC技術(shù)的形成和發(fā)展，并使MC應(yīng)用于各種問題中的研究。

Monte Carlo方法的應(yīng)用有2種途徑：仿真和取樣。仿真是指提供實(shí)際隨機(jī)現(xiàn)象的數(shù)學(xué)上的模仿的方法。一個典型的例子就是對中子進(jìn)入反應(yīng)堆屏障的運(yùn)動進(jìn)行仿真，用隨機(jī)游動來模仿中子的鋸齒形路徑。取樣是研究少量的隨機(jī)的子集演繹大量元素的特性的方法。例如，f（x）在a＜x＜b上的平均值可以通過間歇性隨機(jī)選取的有限個數(shù)點(diǎn)的平均值進(jìn)行估計(jì)。即數(shù)值積分的Monte Carlo方法。MC已成功地用于求解微分方程和積分方程，求解本征值，矩陣轉(zhuǎn)置，以及計(jì)算多重積分。

任何本質(zhì)上隨機(jī)組員的過程或系統(tǒng)的仿真都需要一種產(chǎn)生或獲得隨機(jī)數(shù)的方法。這種仿真的例子在蛋白質(zhì)折疊、配受體分子對接、中子隨機(jī)碰撞、數(shù)值統(tǒng)計(jì)、隊(duì)列模型、戰(zhàn)略游戲、博彩以及其他競賽活動中都會出現(xiàn)。Monte Carlo計(jì)算方法需要有可得的、服從特定概率分布的、隨機(jī)選取的數(shù)值序列。

2．模擬退火算法　核心思想與熱力學(xué)的原理頗為相似，本質(zhì)在于對物質(zhì)緩慢地制冷以爭取充足的時間，讓大量原子在喪失可動性之前進(jìn)行重新分布。

3．遺傳算法　借鑒生物界自然選擇和進(jìn)化機(jī)制發(fā)展起來的高度并行、隨機(jī)、自適應(yīng)搜索算法，特別適合于傳統(tǒng)搜索算法解決不了的復(fù)雜的和非線性問題。