第四節(jié)　膽色素的代謝

膽色素是含鐵卟啉化合物在體內(nèi)分解代謝的產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等化合物。其中，除膽素原化合物無色外，其余均有一定顏色，故統(tǒng)稱為膽色素。正常時膽色素主要隨膽汁排出體外。膽紅素是膽汁中的主要色素，呈橙黃色。熟悉膽紅素的代謝對于臨床上伴有黃疸癥狀的疾病診斷和鑒別診斷黃疸類型具有重要意義。

一、膽紅素的生成與運(yùn)輸

人體內(nèi)膽紅素主要來源于衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解，約占80%，其他約20%則由非血紅蛋白血紅素酶類（如細(xì)胞色素、過氧化氫酶、過氧化物酶等）裂解而來。極少量由造血過程中骨髓內(nèi)作為造血原料的血紅蛋白和血紅素在未成為成熟細(xì)胞之前分解（即無效造血）產(chǎn)生。

衰老紅細(xì)胞在肝、脾、骨髓破壞釋放出血紅蛋白。血紅蛋白分解為珠蛋白和血紅素。血紅素在微粒體的血紅素加氧酶催化下生成膽綠素。膽綠素在細(xì)胞質(zhì)中被膽綠素還原酶還原成膽紅素。正常人每天可生成250～350mg膽紅素。

在肝、脾、骨髓中生成的膽紅素稱為游離膽紅素，游離膽紅素具有疏水親脂性質(zhì)，極易透過生物膜，當(dāng)其透過血腦屏障與神經(jīng)核團(tuán)結(jié)合時，易引起膽紅素腦病，故游離膽紅素是人體體內(nèi)一種內(nèi)源性毒物。

在單核吞噬系統(tǒng)細(xì)胞中生成的膽紅素進(jìn)入血液循環(huán)，在血漿內(nèi)主要以膽紅素－清蛋白復(fù)合體的形式存在和運(yùn)輸。除清蛋白外，α₁－球蛋白也可與膽紅素結(jié)合。清蛋白與膽紅素的結(jié)合是可逆的。當(dāng)血漿膽紅素濃度正常時，1分子清蛋白通常結(jié)合1分子膽紅素；而當(dāng)血漿膽紅素增多時則可結(jié)合2分子膽紅素。正常成人每100mL血漿中的清蛋白結(jié)合膽紅素的能力為20～25mg，所以正常情況下清蛋白結(jié)合膽紅素的潛力很大。由于膽紅素與清蛋白能較緊密地結(jié)合成復(fù)合物，一方面改變了膽紅素的脂溶性，另一方面又限制了它自由通過各種生物膜的能力，不致有大量游離膽紅素進(jìn)入組織細(xì)胞而產(chǎn)生毒性作用。

二、膽紅素在肝內(nèi)的轉(zhuǎn)變

以膽紅素－清蛋白復(fù)合物進(jìn)行運(yùn)輸?shù)哪懠t素（游離膽紅素）進(jìn)入肝臟，與血竇表面肝細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合后，清蛋白與膽紅素分離，膽紅素被陰離子載體轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)。

膽紅素進(jìn)入肝細(xì)胞后，與細(xì)胞質(zhì)中兩種載體蛋白——Y蛋白和Z蛋白相結(jié)合形成復(fù)合物，并以此形式進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。Y蛋白比Z蛋白對膽紅素的親和力強(qiáng)，且含量豐富，約占人體體內(nèi)肝細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)總量的2%，是肝細(xì)胞內(nèi)主要的膽紅素載體蛋白。Y蛋白具有谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶的活性，除對膽紅素有高親和力以外，對固醇類物質(zhì)、四溴酚酞磺酸鈉（BSP）、某些染料以及一些有機(jī)陰離子均有很強(qiáng)的親和力，它們可競爭性影響膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)。

膽紅素－Y蛋白復(fù)合物被轉(zhuǎn)運(yùn)到滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在UDP－葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的催化下，膽紅素接受葡萄糖醛酸基，生成葡萄糖醛酸膽紅素。由于膽紅素分子中含有2個羧基，每分子膽紅素可結(jié)合2分子葡萄糖醛酸。雙葡萄糖醛酸膽紅素是主要的結(jié)合產(chǎn)物，僅有少量單葡萄糖醛酸膽紅素生成（此外，尚有少量膽紅素與硫酸結(jié)合，生成硫酸酯）。這些與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為結(jié)合膽紅素。結(jié)合膽紅素的理化性質(zhì)發(fā)生了變化，極性由弱到強(qiáng)，不易透過生物膜，這樣既能起到解毒作用，又有利于膽紅素從膽道排泄。結(jié)合膽紅素自肝細(xì)胞釋放到毛細(xì)膽管，進(jìn)而隨膽汁排入腸道。

三、膽紅素在腸中的轉(zhuǎn)變及腸肝循環(huán)

結(jié)合膽紅素（葡萄糖醛酸膽紅素）隨膽汁排泄至腸管后，在回腸末端至結(jié)腸部位，在腸管菌群的作用下大部分被水解而脫下葡萄糖醛酸，然后逐步被還原成中膽素原、糞膽原及少量d－尿膽素原，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為膽素原。正常人每天從糞便中排出的膽素原為40～280mg，膽素原在腸管下段接觸空氣后分別被氧化成為尿膽素、糞膽素和d－尿膽素，三者統(tǒng)稱為膽素，膽素呈黃褐色，隨糞便排出，成為糞便的主要顏色。首先在小腸下段生成的膽素原有10%～20%可被腸黏膜重吸收，再經(jīng)肝門靜脈入肝，重吸收入肝的膽素原大部分以原形再排入膽道，構(gòu)成腸肝循環(huán)，小部分（每日0．4～4．0 mg）經(jīng)體循環(huán)隨尿排出即為尿膽素原，尿膽素原接觸空氣后被氧化成尿膽素，成為尿的主要顏色來源（圖11－3）。

圖11－3　膽色素代謝示意圖

四、血清膽紅素與黃疸

正常人血清中膽紅素總量小于17μmol/L，膽紅素主要以兩種形式存在，一種為由肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作用所生成的葡萄糖醛酸膽紅素，這類膽紅素稱為結(jié)合膽紅素；另一種為主要來自單核－吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中紅細(xì)胞破壞產(chǎn)生的膽紅素，在血漿中主要與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸，稱為游離膽紅素。游離膽紅素和結(jié)合膽紅素的區(qū)別如表11－1所示。這兩種膽紅素的反應(yīng)性不同，游離膽紅素與重氮試劑反應(yīng)緩慢，必須在加入乙醇后才表現(xiàn)出明顯的紫紅色；結(jié)合膽紅素可與重氮試劑作用迅速產(chǎn)生顏色反應(yīng)。因此，前者又稱為間接反應(yīng)膽紅素或間接膽紅素，后者稱為直接反應(yīng)膽紅素或直接膽紅素。

表11－1　游離膽紅素和結(jié)合膽紅素的區(qū)別

凡是體內(nèi)膽紅素生成過多，或存在肝細(xì)胞在攝取、轉(zhuǎn)化、排泄過程發(fā)生障礙等因素均可引起血漿膽紅素濃度升高，造成高膽紅素血癥。膽紅素為金黃色物質(zhì)，大量的膽紅素?cái)U(kuò)散進(jìn)入組織，可造成組織黃染，這種體征稱為黃疸。黃疸的程度取決于血清膽紅素的濃度。根據(jù)血清膽紅素的來源，可將黃疸分為三類。

1．溶血性黃疸

溶血性黃疸是由于紅細(xì)胞被大量破壞，單核－吞噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生的膽紅素過多，超過了肝細(xì)胞的攝取、轉(zhuǎn)化和排泄能力所致，從而造成血清未結(jié)合膽紅素濃度過高，結(jié)合膽紅素濃度改變不大，重氮反應(yīng)試驗(yàn)間接反應(yīng)陽性，尿膽紅素陰性。由于肝細(xì)胞對膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化和排泄增多，從腸道吸收的膽素原增多，故造成尿膽素原增多。此型黃疸常見于惡性瘧疾、過敏、輸血不當(dāng)?shù)纫鸬娜苎?/p>

2．肝細(xì)胞性黃疸

由于肝細(xì)胞被破壞，其攝取、轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素的能力降低可導(dǎo)致肝細(xì)胞性黃疸。當(dāng)出現(xiàn)肝細(xì)胞性黃疸時，不僅由于肝細(xì)胞攝取膽紅素障礙，而造成血液中未結(jié)合膽紅素濃度升高，還由于肝細(xì)胞的腫脹、毛細(xì)血管阻塞或毛細(xì)膽管與肝血竇直接相通，使部分結(jié)合膽紅素反流到血液循環(huán)，從而造成血清結(jié)合膽紅素濃度升高。臨床檢驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)血清重氮反應(yīng)試驗(yàn)呈雙向陽性，尿膽紅素呈陽性，尿膽素原濃度升高。肝細(xì)胞性黃疸常見于肝實(shí)質(zhì)性疾病，如各型肝炎、肝癌等。

3．阻塞性黃疸

各種原因引起的膽汁排泄通道受阻，使膽小管和毛細(xì)膽管內(nèi)壓力增大，管道破裂，致使結(jié)合膽紅素逆流入血，造成血清膽紅素濃度升高。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)血清結(jié)合膽紅素濃度升高，重氮反應(yīng)結(jié)果即刻反應(yīng)呈陽性；血清未結(jié)合膽紅素濃度無明顯改變；由于結(jié)合膽紅素可以從腎臟排出體外，所以尿膽紅素檢查呈陽性；膽管阻塞使腸道生成膽素減少，尿膽素原濃度降低，尿液顏色加深，糞便顏色變淺。阻塞性黃疸常見于膽管炎癥、腫瘤、結(jié)石或先天性膽管閉鎖等疾病。

三類黃疸的鑒別結(jié)果如表11－2所示。

表11－2　溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸及阻塞性黃疸的鑒別

本章小結(jié)

肝臟是人體內(nèi)最大的腺體，具有多種代謝功能。肝臟通過肝糖原的生成與分解、糖異生來維持血糖濃度穩(wěn)定。肝臟在脂類的消化、吸收、運(yùn)輸、分解與合成中均起著重要作用。除γ－球蛋白外，幾乎所有的血漿蛋白質(zhì)均來自于肝臟，這些蛋白質(zhì)在血液中發(fā)揮著重要功能。肝臟也是處理血漿蛋白質(zhì)（除清蛋白外）的重要器官。肝臟是氨基酸分解代謝產(chǎn)物的重要場所。氨主要在肝臟內(nèi)合成尿素。肝臟在吸收、儲存、運(yùn)輸和代謝維生素方面起重要作用。肝臟是許多激素滅活的場所。

肝臟通過生物轉(zhuǎn)化作用對非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行改造，通過提高溶解度，降低毒性，促使其排出體外。肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用分為兩相反應(yīng)，第一相反應(yīng)包括氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和水解反應(yīng)；第二相反應(yīng)是結(jié)合反應(yīng)，主要與葡萄糖醛酸、硫酸和乙酰基等結(jié)合。

膽汁是肝細(xì)胞分泌的液體，除含膽汁酸和一些酶有助消化作用外，其他多屬于排泄物。膽汁酸在肝細(xì)胞內(nèi)由膽固醇轉(zhuǎn)化而來，是肝清除體內(nèi)膽固醇的主要形式。膽汁酸包括游離膽汁酸與結(jié)合膽汁酸兩型，結(jié)合膽汁酸是膽汁酸與甘氨酸或?；撬嵩诟闻K內(nèi)結(jié)合的產(chǎn)物。大部分初級膽汁酸與次級膽汁酸經(jīng)腸肝循環(huán)而再被利用，以補(bǔ)充體內(nèi)合成的不足，可滿足對脂類消化吸收的生理需要。

膽色素是含鐵卟啉化合物在體內(nèi)的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素。膽紅素有毒，膽紅素在血液中主要與清蛋白結(jié)合（也稱為游離膽紅素）而運(yùn)輸。游離膽紅素可以自由通透血竇面的肝細(xì)胞膜。在肝細(xì)胞內(nèi)，膽紅素主要與載體蛋白結(jié)合并被轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在此被轉(zhuǎn)化成葡萄糖醛酸膽紅素（又稱為結(jié)合膽紅素，無毒）。后者經(jīng)膽管排入小腸。在腸道中，膽紅素被還原成膽素原。部分膽素原被腸黏膜重吸收入肝，其中大部分又被排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)，少部分膽素原經(jīng)腎臟排入尿中。腸道中的膽素原在腸道下段接觸空氣被氧化為黃褐色的膽素。

正常時肝臟對膽紅素有強(qiáng)大的攝取、結(jié)合、轉(zhuǎn)化與排泄作用，血漿中膽紅素的含量甚微。凡使血漿膽紅素濃度升高的因素均可引起黃疸。臨床上常見有溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸和阻塞性黃疸。

能力檢測

一、案例引導(dǎo)題

某患者皮膚、鞏膜有明顯黃染，檢查發(fā)現(xiàn)血清膽紅素濃度為38μmol/L，重氮試劑反應(yīng)間接反應(yīng)呈陽性，尿膽素原和尿膽素濃度都增高，糞便顏色加深。用所學(xué)知識解釋該患者黃疸發(fā)生的可能原因和檢測結(jié)果。

二、單項(xiàng)選擇題

1．膽紅素在血液中主要與下列哪一種血漿蛋白質(zhì)結(jié)合而運(yùn)輸？（　?。?/p>

A．α₂－球蛋白　　B．α₁－球蛋白

C．β－球蛋白　　　D．γ－球蛋白

E．清蛋白

2．膽汁固體成分中含量最多是（　?。?/p>

A．膽固醇　　　B．脂類　　C．磷脂

D．膽汁酸鹽　　E．膽色素

3．最普遍進(jìn)行的生物轉(zhuǎn)化第二相反應(yīng)是代謝物與（　?。?。

A．乙?；Y(jié)合　　B．葡萄糖醛酸結(jié)合

C．硫酸結(jié)合　　　D．甲基結(jié)合

E．谷胱甘肽結(jié)合

4．阻塞性黃疸患者尿液中主要的膽紅素可能是（　?。?/p>

A．葡萄糖醛酸膽紅素　　B．游離膽紅素

C．膽紅素－Y蛋白　　D．結(jié)合膽紅素－清蛋白復(fù)合體

E．膽紅素－Z蛋白

5．體內(nèi)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化最強(qiáng)的器官是（　?。?。

A．腎臟　　B．胃　　C．肝臟　　D．心臟　　E．胰腺

6．極易透過生物膜的膽色素是（　?。?/p>

A．游離膽紅素　　B．清蛋白－膽紅素復(fù)合體

C．膽素原　　　　D．葡萄糖醛酸－膽紅素

E．直接膽紅素

7．能轉(zhuǎn)化為膽汁酸的物質(zhì)是（　?。?。

A．三脂酰甘油　　B．磷脂　　C．膽固醇　　D．脂肪酸　　E．甘油

8．初級膽汁酸中不包括（　?。?/p>

A．膽酸　　B．鵝脫氧膽酸　　C．脫氧膽酸　　D．甘氨膽酸　　E．?；悄懰?/p>

9．結(jié)合膽紅素是（　?。?。

A．膽素原　　　　　B．膽紅素－Y蛋白

C．膽紅素－Z蛋白　D．膽紅素－BSP

E．葡萄糖醛酸膽紅素

10．膽紅素主要來源于（　?。?。

A．過氧化氫酶分解　　　B．肌紅蛋白分解

C．過氧化物酶分解　　　D．細(xì)胞色素分解

E．血紅蛋白分解

三、拓展題

1．結(jié)合所學(xué)知識，請教臨床醫(yī)師，分別說出三種類型黃疸在血清膽紅素的類型、濃度，小便顏色，有無膽紅素以及大便顏色上的區(qū)別要點(diǎn)。

（帕提古麗·阿布拉）