致病基因各別

關(guān)于帕金森病致病基因的研究正在逐步深入。研究表明，導(dǎo)致帕金森病的原因非常復(fù)雜。目前醫(yī)學(xué)上報(bào)告的帕金森病至少已有18型，前16型分別用PARK1、PARK2、……、PARK15、PARK16等作為疾病的符號(hào)。

筆者在這里要插一句話(huà)：各型帕金森病的致病基因名稱(chēng)都很拗口難記。筆者一一列出這些基因名稱(chēng)，是為了讓讀者實(shí)際領(lǐng)略一下帕金森病致病基因的復(fù)雜性，沒(méi)有要求讀者記住這些怪里怪氣名稱(chēng)的意思。

這18型帕金森病的遺傳方式也極其復(fù)雜，包括了5種主要的遺傳方式。

1．常染色體顯性遺傳。帕金森病表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳的有：PARK1、PARK3、PARK4、PARK5、PARK8、PARK10、PARK11、PARK13、PARK16等9型。其中，有6型的致病基因已被鑒定。

PARK1和PARK4。這2型帕金森病都是由于α突觸核蛋白基因（αsynuclein gene，SNCA）發(fā)生突變。正常情況下，該基因指導(dǎo)合成α突觸前蛋白，它屬于一個(gè)在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的、存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的蛋白家族。α突觸前蛋白的不正常積聚是帕金森病這一類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的標(biāo)志。SNCA基因位于第4號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)1帶（4q21），全長(zhǎng)121 198個(gè)核苷酸。已查明有4種突變方式。其中，2種是單個(gè)核苷酸置換，1種是SNCA基因重復(fù)，這3種突變方式導(dǎo)致PARK1；另1種突變方式是SNCA基因的三份重復(fù)，導(dǎo)致PARK4。

PARK5。該型帕金森病是因?yàn)榉核佤然怂饷窵1基因（ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 gene，UCHL1）發(fā)生突變。UCHL1基因位于第4號(hào)染色體短臂1區(qū)4帶（4p14），全長(zhǎng)18 549個(gè)核苷酸。已查明有2種突變方式，都是單個(gè)核苷酸置換。UCHL1基因突變同樣能引起α突觸核蛋白不正常積聚的結(jié)果，導(dǎo)致PARK5。

PARK8。該型帕金森病是因?yàn)楦涣涟彼嶂貜?fù)序列激酶2基因（leucine-rich repeat kinase 2 gene，LRRK2）發(fā)生突變。LRRK2基因位于第12號(hào)染色體長(zhǎng)臂1區(qū)2帶（12q12），全長(zhǎng)151 275個(gè)核苷酸。已查明有8種突變方式，都是單個(gè)核苷酸置換。LRRK2基因突變能引起相關(guān)的腦細(xì)胞凋亡過(guò)度，導(dǎo)致PARK8。

PARK11。該型帕金森病是因?yàn)樽饔糜谏L(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白10的GYF蛋白2基因（GRB10-interacting GYF protein 2 gene，GIGYF2）發(fā)生突變。GIGYF2基因位于第2號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)7帶（2q37），全長(zhǎng)170 273個(gè)核苷酸。已查明有5種突變方式，都是單個(gè)核苷酸置換。

PARK13。該型帕金森病是因?yàn)镠 TRA絲氨酸肽酶2基因（H TRA serine peptidase 2 gene，HTRA2）發(fā)生突變。HTRA 2基因位于第2號(hào)染色體短臂1區(qū)2帶（2p12），全長(zhǎng)11 152個(gè)核苷酸。已查明有2種突變方式，都是單個(gè)核苷酸置換。突變的結(jié)果不是不產(chǎn)生而是產(chǎn)生了過(guò)多的HTRA絲氨酸肽酶2，引起相關(guān)的腦細(xì)胞凋亡過(guò)度，導(dǎo)致PARK13。

致病基因尚未完全確定的PARK3、PARK10和PARK16，其致病基因位置已經(jīng)確定，分別是第2號(hào)染色體短臂1區(qū)3帶（2p13）、第1號(hào)染色體短臂3區(qū)2帶（1p32）和第1號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)2帶（1q32）。

2．常染色體隱性遺傳。帕金森病表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳的有：PARK2、PARK6、PARK7、PARK9、PARK14、PARK15等6型。這6型都是罕見(jiàn)的早發(fā)型帕金森病，通常都在40歲前發(fā)病。

PARK2。PARK2的致病基因是PARK2，未發(fā)生突變時(shí)，它指導(dǎo)合成帕金蛋白（parkin）。帕金蛋白是一種泛素—蛋白質(zhì)連接酶，參與蛋白質(zhì)的降解。PARK2位于第6號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)5帶至長(zhǎng)臂2區(qū)7帶（6q25—q27），全長(zhǎng)1 387 245個(gè)核苷酸，已查明有21種突變方式，包括10種單個(gè)核苷酸置換，11種單個(gè)或若干個(gè)核苷酸的缺失?；蛲蛔兏蓴_了泛素介導(dǎo)的蛋白酶解途徑，引起相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致PARK2。

PARK6。該型帕金森病是因?yàn)镻TEN誘導(dǎo)的推定激酶1基因（PTEN-induced putative kinase 1 gene，PINK1）發(fā)生突變。未發(fā)生突變時(shí)，它指導(dǎo)合成的激酶PINK1能抑制細(xì)胞凋亡。PINK1基因位于第1號(hào)染色體短臂3區(qū)6帶（1p36），全長(zhǎng)25 057個(gè)核苷酸。已查明有14種突變方式，其中，11種是單個(gè)核苷酸置換，2種是若干核苷酸的插入，1種是若干核苷酸的缺失。突變后，激酶PINK1喪失了抑制細(xì)胞凋亡的功能，引起相關(guān)腦細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致PARK6。

PARK7。PARK7的致病基因是PARK7，未發(fā)生突變時(shí)，它指導(dǎo)合成蛋白DJ1。DJ1能幫助穩(wěn)定上述激酶PINK1，并與PINK1相互作用以抑制細(xì)胞凋亡。PARK7基因位于1p36，全長(zhǎng)30 629個(gè)核苷酸。已查明有7種突變方式，其中，6種是單個(gè)核苷酸置換，1種是若干核苷酸的缺失。突變后，DJ1喪失了抑制細(xì)胞凋亡的功能，引起相關(guān)腦細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致PARK7。

PARK9。該型帕金森病是因?yàn)橹笇?dǎo)合成13A2型ATP酶的基因（ATP13A2 gene，ATP13A2）發(fā)生突變。ATP13A2基因位于1p36，全長(zhǎng)32 971個(gè)核苷酸。已查明有4種突變方式，其中，2種是單個(gè)核苷酸置換，2種是若干核苷酸的缺失。研究發(fā)現(xiàn)，未發(fā)生基因突變的個(gè)體，其13A2型ATP酶在胎兒期腦部和成人期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中非常豐富?；蛲蛔兒笮纬傻牟煌暾?3 A2型ATP酶在細(xì)胞內(nèi)很快被降解。這一發(fā)現(xiàn)把13A2型ATP酶的作用和PARK9聯(lián)系起來(lái)了。

PARK14。該型帕金森病是因?yàn)榱字窤2Ⅵ族基因（phospholipase A2，groupⅥgene，PLA2G6）發(fā)生突變。PLA2G6基因位于第22號(hào)染色體長(zhǎng)臂1區(qū)3帶（22q13），全長(zhǎng)77 260個(gè)核苷酸。已查明有10種突變方式，其中，8種是單個(gè)核苷酸置換，2種是若干核苷酸的缺失。

PARK15。該型帕金森病是因?yàn)橹笇?dǎo)合成F框最適蛋白7的基因（F-box only protein 7 gene，F(xiàn)BXO7）發(fā)生突變。FBXO7基因位于第22號(hào)染色體長(zhǎng)臂1區(qū)2帶（22q12），全長(zhǎng)31 112個(gè)核苷酸。已查明有4種突變方式，都是單個(gè)核苷酸置換。

3．X連鎖隱性遺傳。帕金森病表現(xiàn)為X連鎖隱性遺傳的有PARK12，其致病基因是PARK12，位于X染色體長(zhǎng)臂2區(qū)1帶至長(zhǎng)臂2區(qū)5帶（Xq21—q25）。

4．線(xiàn)粒體遺傳。現(xiàn)代遺傳學(xué)的“主旋律”是在細(xì)胞核內(nèi)奏響的，確認(rèn)基因是細(xì)胞核內(nèi)染色體DNA分子的一個(gè)片段；控制某一性狀的基因是成對(duì)存在的。細(xì)胞質(zhì)里有沒(méi)有基因呢？1950年，我國(guó)遺傳學(xué)家陳士怡（1912—1994）在世界上首次報(bào)告酵母菌的細(xì)胞質(zhì)基因；20世紀(jì)60年代，該基因被確認(rèn)位于細(xì)胞質(zhì)的線(xiàn)粒體內(nèi)，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的線(xiàn)粒體基因。人線(xiàn)粒體內(nèi)有一個(gè)環(huán)狀DNA分子，全長(zhǎng)16 569個(gè)核苷酸，包括37個(gè)基因。它與人細(xì)胞核DNA的2萬(wàn)至2．5萬(wàn)個(gè)基因相比是微不足道的，但它的突變也會(huì)導(dǎo)致幾種嚴(yán)重的疾病。線(xiàn)粒體遺傳的最顯著特征是母系遺傳。這是因?yàn)?，成熟的精子由頭部和尾部?jī)刹糠纸M成，頭部幾乎全是精子的細(xì)胞核部分，尾部是細(xì)胞質(zhì)部分。受精時(shí)，只有精子的頭部進(jìn)入卵細(xì)胞。所以受精卵內(nèi)只有卵細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)。不論受精卵發(fā)育成男性還是女性，其線(xiàn)粒體必定全部來(lái)自母親。

帕金森病表現(xiàn)為線(xiàn)粒體遺傳的，是由于線(xiàn)粒體DNA的第10 398位核苷酸由鳥(niǎo)苷（G）突變?yōu)橄佘眨ˋ）。第10 398位核苷酸所在的片段是指導(dǎo)合成NADH脫氫酶3（ND3）的基因ND3。

5．多因子遺傳。多因子遺傳是由多對(duì)基因控制，其中可能有1對(duì)主基因，同時(shí)受環(huán)境因素的影響；也就是說(shuō)，它是由環(huán)境因素與基因的共同作用。拳王阿里的帕金森病很可能屬于這一型。阿里一生參加的業(yè)余拳擊賽共108場(chǎng)，有103場(chǎng)獲勝；參加的職業(yè)拳擊賽62場(chǎng)，有57場(chǎng)獲勝，其中37場(chǎng)擊倒對(duì)手。但在拳擊賽中，阿里的頭部也遭受對(duì)手約29 000次重?fù)?。很多人認(rèn)為，這是造成阿里患帕金森病的原因。頭部長(zhǎng)期遭受多次重?fù)?，?dāng)然是一項(xiàng)環(huán)境因素。然而，處于同樣環(huán)境下的其他拳擊運(yùn)動(dòng)員為何不是個(gè)個(gè)都患帕金森病？遺傳學(xué)的解釋是：個(gè)體對(duì)疾病的“易感性”是有差異的。個(gè)體對(duì)某種疾病的易感性由基因決定。環(huán)境因素與個(gè)體的易感基因共同作用才能表現(xiàn)為疾病的癥狀?，F(xiàn)已鑒定出有8種基因發(fā)生變化后能成為帕金森病的易感基因。

比賽中的拳王阿里