一、術(shù)后輔助化療

由于肺癌術(shù)后有較高的復發(fā)轉(zhuǎn)移率，很早以前人們就開始研究利用化療來消滅亞臨床灶，以期降低術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高生存率。1995年的一項大型薈萃分析顯示，術(shù)后應用化療較單純手術(shù)治療明顯提高了生存率，5年生存率能提高絕對值5%。隨后進行的3項大型隨機分組研究進一步證實了術(shù)后化療的地位。對Ⅱ～ⅢA期非小細胞肺癌患者術(shù)后應用順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療已經(jīng)成為一個標準的治療方案。關(guān)于輔助化療在ⅠB期非小細胞肺癌中的地位還不明確，2004年報告的CALGB 9633的結(jié)果顯示ⅠB期患者術(shù)后加用輔助化療可以提高生存率，但2006年更新后的數(shù)據(jù)卻給出了陰性的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)加用術(shù)后化療盡管提高了無病生存率，卻并沒有明顯提高生存率。

二、術(shù)后輔助放療

盡管有許多研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療降低了局部區(qū)域復發(fā)率，遠處轉(zhuǎn)移也有所降低，但非小細胞肺癌根治術(shù)后輔助性放射治療的應用仍存在許多爭論。1998年Lancet上發(fā)表的術(shù)后放療薈萃分析結(jié)果顯示和單純手術(shù)相比，術(shù)后放療的應用對術(shù)后長期生存具有不良影響，尤其對于Ⅰ～Ⅱ期患者，對Ⅲ期患者沒有發(fā)現(xiàn)明顯的不利影響。盡管此薈萃分析存在許多不足，如包括了許多早期局部區(qū)域復發(fā)低危患者，過時的放射治療技術(shù)，不合理的放射治療劑量分割模式等，自此薈萃分析結(jié)果發(fā)表后，由于對放射治療導致非腫瘤死亡增加的顧慮，術(shù)后放射治療的應用大大減少。

考慮到上述薈萃分析的不足，關(guān)于術(shù)后放療的爭論一直沒有停止，尤其隨著現(xiàn)代放射治療技術(shù)的進步，對放射性肺損傷危險因素的認識及研究水平的提高，對N1～2非小細胞肺癌患者術(shù)后放射治療又進行了許多的研究。流行病學研究結(jié)果顯示，應用現(xiàn)代放射治療技術(shù)并沒有增加非腫瘤性死亡，對N2患者還延長了生存期。美國放射腫瘤協(xié)作組（RTOG）1997年啟動的Ⅱ期臨床研究RTOG 9705顯示，Ⅱ～ⅢA期非小細胞肺癌患者根治術(shù)后接受同步放、化療是安全的，并提高了生存率。乳腺癌術(shù)后放療的研究歷史也提示，局部區(qū)域復發(fā)的降低最終能夠轉(zhuǎn)化為生存率的提高。嚴格掌握適應證，精確確定放射治療靶區(qū)，控制好正常組織受量，非小細胞肺癌術(shù)后放療有望降低區(qū)域及遠處轉(zhuǎn)移，提高肺癌治療的療效。

三、小細胞肺癌的預防性腦照射

小細胞肺癌患者腦轉(zhuǎn)移很常見，就診時至少有18%的患者存在腦轉(zhuǎn)移，生存2年以上的患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率可高達80%。維持化療不能降低腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，即使是初次治療的小細胞肺癌，小而無癥狀的腦轉(zhuǎn)移灶，化療的效果也不佳。腦轉(zhuǎn)移患者全腦放療僅能取得50%的有效率，化療的效果也很差，聯(lián)合放、化療也難以提高生存率，大多數(shù)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者（59%）直接或間接死于腦轉(zhuǎn)移。

由于腦轉(zhuǎn)移一旦出現(xiàn)后則會預后不佳，有許多臨床研究評價了預防性腦照射（PCI）在小細胞肺癌治療中的地位。最早在1981年，Komaki及其同事報告PCI可以降低腦轉(zhuǎn)移的風險，但其對生存率的影響不明。Arriagada報告了其前瞻性隨機分組研究結(jié)果，應用PCI后，小細胞肺癌的2年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率從67%降低到40%（P＜0.001），PCI組的2年生存率為29%，而對照組為21.5%（P＝0.14），兩組患者的神經(jīng)、心理功能沒有明顯區(qū)別。Gregor報告的另一個多中心隨機分組研究給出了相似的結(jié)果，腦轉(zhuǎn)移率明顯下降。1999年，Auperin及其同事進行了一項薈萃分析，包括7個比較PCI和non-PCI臨床隨機對照研究，共有987例治療后達到CR的小細胞肺癌患者（847例局限期，140例廣泛期），結(jié)果顯示，應用PCI后，3年累積腦轉(zhuǎn)移率從58.6%降低到33.3%，絕對值降低25.3%。除了腦轉(zhuǎn)移率的降低外，分析顯示，總生存率也有明顯的提高，相對于對照組，治療組的相對死亡風險為0.84（95%CI：0.73～0.97，P＝0.01），相當于3年生存率提高了5.4%，由對照組的15.3%提高到治療組的20.7%（P＝0.01）。基于此項薈萃分析，PCI成了經(jīng)治療后達到完全緩解的小細胞肺癌標準治療的一部分。

最近的一篇發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學雜志的文章專門研究了PCI在廣泛期小細胞肺癌的價值，結(jié)果顯示，化療后有效的廣泛期小細胞肺癌患者如果接受了PCI，腦轉(zhuǎn)移的風險降低（HR0.27，95%CI：0.16～0.44，P＜0.001），1年累積腦轉(zhuǎn)移率從40.4%降低到14.6%，中位生存率也從5.4個月提高到6.7個月，1年生存率從13.3%提高到了27.1%（P＝0.003）。這說明即使在廣泛期小細胞肺癌，部分患者也能從PCI中獲益，對治療反應良好的患者應給予PCI。

PCI的毒副作用：隨機分組研究提示應用PCI后很少甚至幾乎沒有嚴重晚期神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥。Le Pechoux的數(shù)據(jù)顯示，接受PCI后，沒有發(fā)生嚴重的神經(jīng)毒性，但是記憶力喪失及情緒改變似乎更多，21%接受PCI的患者和4%沒有接受PCI的患者出現(xiàn)了記憶力喪失，情緒改變在18%接受PCI的患者和4%沒有接受PCI的患者中出現(xiàn)，同時應用化療或應用較高的單次分割劑量會增加神經(jīng)毒性的概率。

四、非小細胞肺癌的預防性腦照射

對非小細胞肺癌，腦轉(zhuǎn)移是一個常見而致命的問題，據(jù)報道其發(fā)生率可高達54%，局部晚期非小細胞肺癌應用聯(lián)合放化療提高了生存率，但是遠處失敗，尤其是腦轉(zhuǎn)移，仍是一個主要問題。隨著聯(lián)合放、化療對局部晚期非小細胞肺癌治療的成功，較高的腦轉(zhuǎn)移率成為進一步提高療效的阻礙。

診斷為腦轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌患者中位生存期不超過1年，影像上肉眼可見的腦轉(zhuǎn)移給予36Gy的分次照射后的腫瘤控制率低于20%，盡管應用手術(shù)或立體定向放射外科治療初發(fā)的腦轉(zhuǎn)移可以得到較高的腫瘤控制率，但隨后腦內(nèi)其他部位的轉(zhuǎn)移也很常見。

在非小細胞肺癌患者，有許多危險因素與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生相關(guān)，包括年齡、性別、非小細胞肺癌的分期、距初始治療的時間間隔等。早期研究發(fā)現(xiàn)腺癌和大細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，但隨后應用聯(lián)合放、化療加或不加手術(shù)治療的研究發(fā)現(xiàn)，所有病理類型，包括鱗癌都有較高的腦轉(zhuǎn)移率，16個月內(nèi)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率可能和病理類型有關(guān)，但治療結(jié)束16個月后這種差別不再明顯。

多項研究顯示應用有效的全身治療可以降低全身其他部位轉(zhuǎn)移率，但腦轉(zhuǎn)移率沒有明顯降低。Furuse報告應用同步放、化療后腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率還有增加（同步放、化療組17%，序貫放、化療組9%，P＝0.018），但Robnett的回顧性分析發(fā)現(xiàn)同步放、化療組腦轉(zhuǎn)移的風險降低（同步放、化療組15%，序貫放、化療組27%，P＜0.03）。SWOG 9504研究應用同步放、化療治療局部晚期非小細胞肺癌，同時還加用多西紫杉醇鞏固化療，中位生存期26個月，但在33%的患者中腦轉(zhuǎn)移作為首發(fā)失敗部位出現(xiàn)，且在18%的患者中，腦轉(zhuǎn)移是唯一的失敗部位。Gaspar聯(lián)合分析了4個SWOG的臨床研究，在總共422個患者中，初始治療后，20%的患者單獨發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移而無其他遠處轉(zhuǎn)移出現(xiàn)，46%以腦轉(zhuǎn)移作為初發(fā)失敗部位的患者其腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在治療后16周內(nèi)。RTOG的研究也顯示局部晚期的非小細胞肺癌如能長期存活，其腦轉(zhuǎn)移的風險明顯升高。應用化療、放療和手術(shù)的聯(lián)合治療，局部晚期的非小細胞肺癌療效有所提高，但腦轉(zhuǎn)移仍是一個主要的復發(fā)部位，高達33%的患者腦轉(zhuǎn)移作為首發(fā)轉(zhuǎn)移部位出現(xiàn)。肺癌研究組報告Ⅲ期非小細胞肺癌經(jīng)過術(shù)前放化療聯(lián)合手術(shù)的治療后，21%的患者發(fā)生了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移。Martini也報告經(jīng)過化療聯(lián)合手術(shù)的治療后，28.5%的患者出現(xiàn)單獨的腦轉(zhuǎn)移。所有這些數(shù)據(jù)都說明，腦轉(zhuǎn)移正越來越重要地影響著非小細胞肺癌治療療效的進一步提高，采用預防性治療，設(shè)法降低腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生正成為當前研究的一個方向。

對5個非小細胞肺癌非隨機研究PCI的作用，照射劑量一般采用30Gy/15次到36Gy/18次，研究結(jié)果均顯示PCI降低了顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生。有3個前瞻性隨機對照研究評價了PCI在非小細胞肺癌中的地位，最早的研究來自退伍軍人管理局肺協(xié)作組，發(fā)表于1981年，自1975年到1978年間有281例不能手術(shù)的非小細胞肺癌患者入組，治療包括胸部放療25次50Gy，加或不加PCI（20Gy/10次），6%的PCI患者和13%的非PCI患者出現(xiàn)了腦內(nèi)失?。?span lang="EN-US">P＝0.38），PCI沒有改變生存期。Umsawasdi于1984年報告了MDACC前瞻性隨機對照研究結(jié)果，研究包括100例經(jīng)聯(lián)合治療后臨床無瘤的局部晚期非小細胞肺癌，患者接受2個周期CAP化療后接著行同步放化療，應用同樣化療方案，PCI為全顱放療10次共30Gy，結(jié)果顯示PCI將腦轉(zhuǎn)移率由27%降低到4%（P＝0.002），但由于頻發(fā)顱外轉(zhuǎn)移的影響，PCI沒有明顯提高生存率。RTOG在187例不能切除或不能手術(shù)的腺癌或大細胞肺癌患者中進行了PCI的研究，PCI分為10次共給予30Gy全顱照射，胸部放療劑量在沒有接受手術(shù)治療的患者為30次共60Gy，有胸部手術(shù)史者為25次給予50Gy，結(jié)果PCI組9%出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，沒有接受PCI組為19%（P＝0.10），由于明顯的顱外遠處轉(zhuǎn)移（81%）或胸內(nèi)復發(fā)（61%）的原因，兩組間沒有看到生存率的差別。這3個隨機分組研究均沒有得出生存率優(yōu)勢，除了較高的顱外轉(zhuǎn)移的影響外，病例數(shù)少也是可能的原因之一。最近的RTOG L0214研究計劃入組1　058例患者，PCI為每次2Gy，總劑量30Gy，此項臨床研究有望給出一個滿意的答案。