胰島素耐藥目前認為是2型糖尿病發(fā)病機制中的代謝缺陷所致。多種獲得性和遺傳性缺陷被認為可以引起胰島素耐藥。目前已知胰島素受體的本身缺陷較少，而受體后信號傳遞缺陷是主要的異常狀況。胰島素受體是一種酪氨酸激酶，在與胰島素結(jié)合時通過自磷酸化被激活。在活化狀態(tài)下，受體使幾種特異性的胰島素受體底物磷酸化，從而誘導絲裂原激活的蛋白激酶途徑活化，Akt激酶途徑活化，以及Cbl膜易位，后者在葡萄糖載體表達中十分重要。在胰島素信號傳遞受損的早期，血漿胰島素水平代償性升高維持葡萄糖平衡。然而，胰島素耐藥個體中的一部分最終不能產(chǎn)生足夠的胰島素，導致葡萄糖耐量降低，隨后發(fā)生糖尿病。

胰島素耐藥指數(shù)，有或沒有糖尿病，以及脂肪肝之間的相關(guān)性在較早的研究中就在成人和兒童中建立。高胰島素血癥引起肝脂肪變的原因可以通過已知的胰島素作用機制進行解釋。胰島素使酰基輔酶A穿梭于細胞漿甘油三酯合成下調(diào)肝臟脂肪酸線粒體-氧化。不幸的是，胰島素也可通過增加極低密度脂蛋白（VLDL）成分——載脂蛋白B100細胞內(nèi)降解，以及阻斷含極低密度脂蛋白的囊泡的出胞作用，阻斷甘油三酯從肝細胞分泌。最終結(jié)果是高胰島素血癥引起肝細胞甘油三酯合成增加，同時甘油三酯以極低密度脂蛋白的形式分泌減少。胰島素對下調(diào)游離脂肪酸從脂肪細胞儲備中釋放也起重要作用。作為胰島素耐藥綜合征的一部分，這種自我平衡機制被破壞，外周脂肪儲備繼續(xù)將游離脂肪酸送到肝臟，即使在進餐的狀態(tài)下。外源性脂肪酸流增加擴大了胰島素介導的脂肪酸分配缺陷的不利效應(yīng)，從而促成甘油三酯在肝臟的堆積。高胰島素血癥和非酒精性脂肪肝（NASH）——特別是脂肪變性、炎癥和細胞損傷——之間的關(guān)系的研究于近期開展。一項由16例經(jīng)活檢證實的NASH病人參加的研究顯示血清胰島素水平和計算的胰島素-葡萄糖比率，胰島素耐藥的測定，均高于對照組。幾項其它觀察也支持高胰島素血癥和NASH之間的相關(guān)性。例如，發(fā)現(xiàn)在那些通過腹膜透析液接受胰島素的病人，NASH局限于病人肝臟的外周囊下區(qū)。聚焦NASH域也在有異常胰靜脈的病人的肝門觀察到。異常胰靜脈將富胰島素血液直接導入肝門而不是進入肝前門靜脈循環(huán)（在這里胰島素濃度被稀釋而降低）。

由Willner等人進行的一項研究根據(jù)NASH病人經(jīng)常出現(xiàn)高胰島素血癥的大樣本、特點明確的結(jié)果提供了附加證據(jù)。這些研究人員前瞻性地研究了90例有NASH組織學發(fā)現(xiàn)、缺乏肝臟疾病其它病因的病人。研究的目的是確定在其它研究中所檢查的病人特征——-特別是性別、年齡、體重指數(shù)、疾病階段、存在其它疾病的作用。2個大學在6年實踐期間積累了病例，描述了一些重要觀察。研究中發(fā)現(xiàn)性別分布相等，再次否定了NASH是一種女性發(fā)病多于男性的觀點。這項研究也確定了高甘油三酯血癥有相對高的流行率。對這種結(jié)果的分析是，雖然經(jīng)常提及高酯血癥，對NASH病人更精確地描述是高甘油三酯血癥常見，而高膽固醇血癥無過多代表性。

假設(shè)胰島素耐藥存在于以前有糖尿病或肝硬變的病人未被測定，對45例無糖尿病或肝硬化的病人，用口服葡萄糖耐量試驗直接測定，有33人存在胰島素耐藥。在這33例病人中，23例（70%）有葡萄糖挑戰(zhàn)后的胰島素水平異常升高。由高胰島素血癥的高流行率引發(fā)出了兩個要點。第一，高胰島素血癥可能是NASH的致病因素。然而，直到為NASH進行了改善胰島素耐藥的治療試驗，致病關(guān)系才能確定。實際上有限的動物實驗數(shù)據(jù)提示誘導脂肪肝的因素也可引起高胰島素血癥。初步證據(jù)還不能證明治療胰島素耐藥對NASH有益的可能性。一項用過氧化物酶體增生物激活受體γ配基曲格列銅治療病人的小型試驗報告提示，肝活檢壞死炎癥評分有所改善。治療后病人線粒體異常的觀察，以及少見但卻致命的曲格列銅特質(zhì)性肝毒性表明這種藥物的使用需謹慎，即只有在完好設(shè)計的臨床試驗中才能使用這一類藥物。一種使用過氧化物酶體增生物激活受體配基的選擇性方法是使用二甲雙胍減少肝糖原異生改善高胰島素血癥。一份摘要報告提示這種方法對一小組病人有益，并有一項實驗表明二甲雙胍對瘦素缺乏小鼠也有益。Willner研究小組實驗結(jié)果提出的第二點是，不是所有的NASH病人都有高胰島素血癥。以前的流行病學研究表明，NASH可能是一種異質(zhì)綜合征，不是所有的病人都有高胰島素血癥的觀察結(jié)果進一步支持這個結(jié)論。研究人員在未來的研究中將確定不是一種原因，而是許多環(huán)境的和遺傳的因素引起我們現(xiàn)在稱為NASH或非酒精性脂肪肝的肝臟形態(tài)學改變。由于這種發(fā)現(xiàn)，術(shù)語NASH和非酒精性脂肪肝疾病可以合并。換言之，特殊疾病例如特殊形式的胰島素耐藥和其它代謝性疾病，都會被發(fā)現(xiàn)有各自的肝臟形態(tài)學改變。同時，通過這些病人試驗的發(fā)現(xiàn)表示在確認NASH是一種流行的和重要的疾病方面邁出了重要的一步。